表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌的療效及安全性

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌的療效及安全性

肺癌是中國和世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一，嚴(yán)重危害人類健康。1數(shù)據(jù)和方法1.1聯(lián)合用藥組患者性別、年齡分布回顧性分析2015年6月至2018年10月山東省腫瘤醫(yī)院收治的61例晚期肺腺癌患者的病例資料，隨訪至2019年10月，依據(jù)治療方案將患者分為聯(lián)合用藥組（21例）和TKIs單藥組（40例）。在聯(lián)合用藥組中，有男性患者12例，女性患者9例，中位年齡60歲；依據(jù)TNM分期分類，其中IIIB和IV期患者各為1例和20例（IIIB期患者PS=2，不接受胸部放療）；吸煙者5例；腦轉(zhuǎn)移患者10例；exon-19、exon-21和exon-18突變患者分別各11例、9例和1例。在TKIs單藥組中，有男性患者19例，女性患者21例，中位年齡59歲；依據(jù)TNM分期分類，其中IIIC和IV期患者各為1例和39例（其中IIIC期患者年齡大，合并心臟病，不接受胸部放療）；吸煙者8例；腦轉(zhuǎn)移患者18例；exon-19和exon-21突變患者分別各20例和20例?；颊哔Y料詳見表1。1.2治療及提示基因突變納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為肺腺癌；（2)TNM分期為IIIB–IV期；（3）首次進(jìn)行治療；（4)EFGR提示基因突變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）屬化療禁忌患者；（2）對于化療藥物或EGFR-TKI任一成分過敏；（3）繼發(fā)性肺癌患者；（4）小細(xì)胞肺癌患者；（5）不參與治療和隨訪的患者。1.3培美曲塞m松聯(lián)合egfr-tkis聯(lián)合用藥組：用藥前1周開始補(bǔ)充VitB12和葉酸。用藥前1d、用藥當(dāng)天和用藥后1d給予口服地塞米松，采用培美曲塞500mg/mTKIs單藥組：每天僅服用EGFR-TKIs（吉非替尼250mg,qd；厄洛替尼150mg,qd；或?？颂婺?25mg,tid）。兩組均采用21d為1個治療周期，每間隔治療2個周期后評價(jià)療效。1.4保證4周級pr和疾病穩(wěn)定ssifpose治療前和每2個治療周期后進(jìn)行療效及毒副反應(yīng)評價(jià)，兩組方案均治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，隨訪1年。近期療效按世界衛(wèi)生組織WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）判定為完全緩解（completeresponse,CR）：全部病灶消失，至少持續(xù)4周；部分緩解（partialresponse,PR）：縮小至少30%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressivedisease,PD）：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stabledisease,SD）：介于PR和PD之間?？陀^緩解率（objectiveresponserate,ORR）為CR+PR患者例數(shù)占患者總例數(shù)的百分比；疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）為CR+PR+SD患者例數(shù)占患者總例數(shù)的百分比。12個月疾病無進(jìn)展率為用藥12個月后腫瘤無進(jìn)展患者占患者總例數(shù)的百分比。毒副反應(yīng)是依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物出現(xiàn)急性或者亞急性毒性表現(xiàn)與分度評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將其分為0–IV度評定。1.5統(tǒng)計(jì)分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS21.0軟件處理所有數(shù)據(jù)，認(rèn)為P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1聯(lián)合用藥組與tkis單藥組比較聯(lián)合用藥組和TKIs單藥組均無達(dá)到CR的患者。在聯(lián)合用藥組中，PR患者17例，SD患者4例，PD患者0例。在TKIs單藥組中，PR患者20例，SD患者18例，PD患者2例。聯(lián)合用藥組的ORR為81%，高于TKIs單藥組（50%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。聯(lián)合用藥組的DCR為100%，略高于TKIs單藥組的95%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.297）。詳見表2。2.2兩組患者的的比較依據(jù)不良反應(yīng)情況對兩組患者進(jìn)行比較，TKIs單藥組患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損傷、惡心嘔吐、皮疹、疲倦、腹瀉、脫發(fā)、口腔黏膜炎明顯少于聯(lián)合用藥組患者，其中血小板減少、惡心嘔吐和疲倦在兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。2.3兩組患者的生存率分析聯(lián)合用藥組患者的12個月疾病無進(jìn)展率為61.9%，顯著高于TKIs單藥組患者的30%(P=0.016）（表4）。3egfr-tkis肺癌是目前全球最常見的死亡原因之一，居同期惡性腫瘤死亡原因首位。其早期缺乏特異性癥狀，患者就診時(shí)多為晚期，對其施行根除性手術(shù)意義不大，故臨床上主要采用含鉑雙藥化療治療晚期NSCLC患者，從而提高患者的緩解率以及5年生存率。近年來，分子靶向治療概念的提出，為晚期NSCLC患者治療提供一個新的方向。其中，EGFR-TKIs是一類能夠作用于細(xì)胞內(nèi)受體酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過促進(jìn)凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等途徑發(fā)揮作用。目前，臨床上最常用的EGFR-TKIs為吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，但大多數(shù)初始敏感的NSCLC患者隨著治療時(shí)間的延長（10–12個月）最終會出現(xiàn)耐藥，獲得性耐藥發(fā)生后立即中斷治療將會導(dǎo)致腫瘤快速進(jìn)展。將以鉑類為基礎(chǔ)的化療與EGFR-TKIs同時(shí)作為NSCLC的一線治療藥物，EGFR-TKIs可以有效地抑制ATPs對EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的束縛，阻斷其信號通路，從而達(dá)到抗腫瘤的效果本研究回顧性分析了山東省腫瘤醫(yī)院收治的61例晚期NSCLC患者的病例資料，EGFR敏感性突變在女性、不吸煙患者中更為常見。EGFR敏感性突變大多數(shù)為19外顯子和21外顯子L858R點(diǎn)突變，這一發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道由于本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，可能在療效判斷上出現(xiàn)偏倚，后續(xù)研究需增加樣本量及觀察時(shí)間，并進(jìn)一步探討耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)后的治療方案。作者的貢獻(xiàn)郭其森進(jìn)行了