帕夫林的基礎研究和臨床應用

帕夫林的基礎研究和臨床應用朗生醫(yī)藥醫(yī)學部朗生醫(yī)藥控股有限公司（“LANSEN”）是一家由英國上市公司香港國泰公司（CathayInternationalHoldingsLimited）控股的集生產(chǎn)、研發(fā)和銷售為一體的專業(yè)化醫(yī)藥公司。目前LANSEN旗下?lián)碛兴募易庸荆豪噬t(yī)藥(深圳)有限公司寧波朗生醫(yī)藥技術有限公司寧波立華制藥有限公司寧波立華植物提取技術有限公司朗生醫(yī)藥(深圳)有限公司目前已建立了以深圳為中心、輻射全國的浩大的?？漆t(yī)藥營銷網(wǎng)絡來拓展全國市場。建立了遍布全國的銷售網(wǎng)點，形成了健全、完善、高效的營銷體系。深圳朗生將堅持以風濕領域、骨科領域通過劑型和工藝改進、擴大適應癥、引進新品種、銷售思路的創(chuàng)新等手段逐漸成為風濕?？祁I域、骨科領域領先品牌。RASSASLP其他……SLE帕夫林帕夫林與免疫病

——免疫病的基礎用藥桂枝湯——《傷寒論》芍藥甘草湯——《傷寒論》烏頭湯——《金匱要略》桂枝芍藥知母湯——《金匱要略》獨活寄生湯——《備急千金要方》三痹湯——《婦人良方》……白芍－－得到閱歷醫(yī)學認可β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-

帕夫林現(xiàn)代討論芍藥苷結(jié)構(gòu)式國家西藥II類新藥天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酸芍藥苷等5種單體組成。“GProtein-CoupledSignalTransductioninSynoviocytesofImmuneArthritis”（免疫性關節(jié)炎的滑膜細胞的G-蛋白耦連信號轉(zhuǎn)導）

2006年4月，第15屆世界藥理大會，魏偉教授主持“Inflammationsensitization”專題報告會帕夫林-抗炎作用小鼠膠原性關節(jié)炎表現(xiàn)

TGP

足腫脹抑制脾指數(shù)、胸腺指數(shù)抑制T、B細胞增殖抑制

PM

IL-1抑制胸腺細胞IL-2抑制

血清抗CII抗體抑制足爪PGE2

抑制

滑膜增生（病理）抑制軟組織腫脹（X線）抑制1對M

功能的影響

在體外對M

細胞因子IL-1、PGE2，LTB4、TNF的作用均為鐘罩型的量效曲線，顯示其具有與濃度相關的免疫調(diào)節(jié)作用對淋巴細胞功能影響

對T、B淋巴細胞的作用曲線與對M

細胞的影響是類似的帕夫林-濃度依靠性的免疫調(diào)節(jié)作用2帕夫林的保肝作用帕夫林對抗藥物性肝炎小鼠模型的肝損害具有保護作用：TGP能對抗藥物性肝損引起的血谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升。形態(tài)學觀察到TGP能使變性的肝細胞得到明顯的改善。超微結(jié)構(gòu)上肝細胞內(nèi)線粒體的腫脹、內(nèi)漿網(wǎng)的空泡變性、溶酶體的脫落也得到明顯恢復。中國藥理學通報１９９３；９（６）：４４９－４５３3帕夫林在分子生物學領域的討論

白芍總苷對細胞信號轉(zhuǎn)導通路影響

報告

越來越多的證據(jù)顯示滑膜細胞在RA的病變

的進展中起到很重要的作用滑膜細胞巨噬細胞樣滑膜細胞(MLS),屬于巨噬細胞家族，具有潛在的吞噬功能，具有分泌大量的前炎性因子的能力纖維細胞樣滑膜細胞特殊分化的纖維母細胞，能產(chǎn)生透明質(zhì)酸和膠原。激活的FLS能增加細胞粘附分子的表達、增生和侵襲能力，增加蛋白水解

酶的釋放。細胞因子介導細胞內(nèi)持續(xù)的信號轉(zhuǎn)導過程，與炎癥反應呈正相關的關系背景細胞信號轉(zhuǎn)導主要途徑模式圖G蛋白酪氨酸激酶受體MAPKJAKPKCPKAcAMPG蛋白途徑為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導最重要的通路之一背景TGP對G蛋白耦連信號通路的影響TGP能夠拮抗滑膜細胞的G蛋白mRNA水平的表達失衡與IL-1受體拮抗劑具有相同的效果，但是作用位點不同，TGP是通過削減GαimRNA

的表達，增加GαsmRNA

的表達而最終達到臨床效果的TGP

可以恢復PKC/PKA的比值在體外試驗中能提升滑膜細胞中的cAMP水平.TGPIL-1raGαsFLSstimulatedbyrIL-1αGαiPKAPKCPKC/PKA

unchanged

IL-1ra的作用是完全抑制IL-1的信號，與他不同的是,TGP通過修飾Gαi來調(diào)節(jié)G蛋白相關的信號傳導途徑TGP與IL-1ra的作用結(jié)果相像，途徑不同研究結(jié)果RA的慢性滑膜炎的一個典型特征之一，在纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）里，存在絲裂原激活的蛋白激酶（SAPK/MAPKs）信號轉(zhuǎn)導途徑。

(SchettG,etal.ArthritisRheum,2000;43(11):2501-2512.)

Ras-MAPKs信號轉(zhuǎn)導途徑參加FLS的激活，基質(zhì)金屬蛋白酶的（MMPs）產(chǎn)生，以及前炎性因子（比如TNF和IL-1）誘導的RA的骨質(zhì)破壞。

(YamamotoA,etal.ArthritisRheum,2003;48(9):2682-2692.)

RA的滑膜組織已經(jīng)檢測到MAPKs的激活。.)(SchettG,etal.ArthritisRheum,2000;43(11):2501-2512Ras-MAPKs信號轉(zhuǎn)導通路在RA中的意義背景

TGP對細胞的Ras-MAPKs信號通路的影響

討論顯示：AA大鼠的滑膜的JNK,ERKandp38磷酸化顯著增加，Ras-MAPKs信號轉(zhuǎn)導途徑被明顯激活；TGP能抑制AA大鼠的MAPKs磷酸化；ZhengYQ,WeiW,etal.IntImmunopharmacol,2005;5(5):1560-1573ＡＡ大鼠滑膜細胞TGPPGE2IL-1TNFαcAMP滑膜增殖TGP對細胞因子的影響帕夫林的作用機理概況巨噬細胞吞噬信號轉(zhuǎn)導提呈T細胞激活B細胞激活致敏T細胞漿細胞抗體抗原淋巴母細胞激活靶組織MTX、LEF..MTX、LEF..TsTh細胞免疫體液免疫TGPΘ白芍總苷在自身免疫相關性疾病中的討論應用帕夫林治療濕疹的基礎討論對病理組織的影響

TGP和強的松能減輕炎癥細胞的浸潤,改善血管的擴張

A:Normal;B:Model;C:TGP30mg·kg-1;D:TGP60mg·kg-1;E:TGP120mg·kg-1;F:Predisone5mg·kg-1.ACDEFB帕夫林調(diào)節(jié)濕疹小鼠T細胞的功能TGP能上升濕疹小鼠降低的IL-2水平,降低小鼠上升的IL-4水平.對小鼠慢性濕疹有治療作用，機制是通過調(diào)節(jié)Th1和Th2之間的平衡,訂正體內(nèi)的免疫平衡紊亂有關。***###########Predisone5

n=10;*p<0.05，**p<0.01vsNormalgroup;＃p<0.05，＃＃p<0.01vsModelgroup帕夫林治療慢性自身免疫性蕁麻疹臨床療效觀察單位：中國醫(yī)科高校附屬一院皮膚科樣本：37例P<0.01P<0.01單獨應用帕夫林對部分自身免疫性蕁麻疹患者有效，療效隨用藥時間延長而增強無嚴重不良反應

瑞金醫(yī)院皮膚科中山醫(yī)院皮膚科市一皮膚科帕夫林（白芍總苷）聯(lián)合西替利嗪治療慢性蕁麻疹療效觀察觀察目的評價帕夫林（白芍總苷）治療慢性蕁麻疹的臨床療效和平安性治療方法采納開放實驗，總療程：12周

第1周至2周：

TGP600mg2～3次/d+鹽酸西替利嗪片10mg1次/d

第3周至4周:TGP600mg2～3次/d+鹽酸西替利嗪片10mg隔日1次第5周至12周:TGP600mg2～3次/d，停服西替利嗪于治療前、治療后2周、4周、8周、12周分別隨訪一次，記錄患者的臨床癥狀、體征及不良反應等。時間總積分P值治療前7.27±2.17治療2周后4.85±2.400.000a*治療4周后3.00±2.020.000b*治療8周后2.67±2.370.148c治療12周后2.33±2.160.032d**a：治療2周后與治療前比較；b：治療4周后與治療2周后比較；c：治療8周后與治療4周后比較；d：治療12周后與治療8周后比較；*P<0.01，**P<0.05患者治療前、后癥狀體征總積分結(jié)果P=0.011經(jīng)x2檢驗，治療2w后、4w后、8w后和12w后的療效比較有統(tǒng)計學差異（P<0.05）不良反應

33例中有8例消滅輕度嗜睡，停用西替利嗪后癥狀消滅；

12例消滅輕度的腹瀉或腹痛，未行任何處理，停藥后消滅?？商岣呗允n麻疹的治愈率削減其復發(fā)且平安性高，不良反應小

結(jié)論帕夫林臨床應用特點為免疫性皮膚病的治療供應新選擇安全性突出遠期療效可靠服用簡便醫(yī)保、經(jīng)濟帕夫林特點不良反應：大便次數(shù)增加，腹瀉(腸蠕動增加）總體發(fā)生率13.4%腹瀉避開和處理方法:加大復合維生素B劑量甘草或者陳皮:口服甘草片或者甘草、陳皮泡水服（效果格外明顯）嚴重腹瀉考慮減量，小劑量300mg2次/日開頭，腹瀉緩解后恢復常規(guī)用量。不良反應及處理【商品名】帕夫林【藥物組成】白芍總苷【有效成分】芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等【藥物含量】每粒膠囊含白芍總苷300mg【適應癥】類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病。【用法用量】口服每次2粒，每日2-3次。兒童推舉用量：每日每公斤體重30mg，分2次早晚服?！静涣挤磻坎涣挤磻晕?，主要是胃腸道反應。一般不需特殊處理。【規(guī)格】300mg/粒（36#/盒180#/盒)【有效期】二年帕夫林處方資料1.用于早期及未分化結(jié)締組織病患者－可單獨應用2.活動期:聯(lián)合用藥,協(xié)同起效

(1)TGP+NSAIDs+MTX/SASP削減聯(lián)合藥物用量，降低藥物不良反應

(2)TGP+糖皮質(zhì)激素降低ADR，降低撤減激素后病情反彈3.緩解期:長期維持用藥,可以延緩病程,削減復發(fā)頻率4.用于