帕夫林的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用

帕夫林的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用朗生醫(yī)藥醫(yī)學(xué)部朗生醫(yī)藥控股有限公司（“LANSEN”）是一家由英國(guó)上市公司香港國(guó)泰公司（CathayInternationalHoldingsLimited）控股的集生產(chǎn)、研發(fā)和銷售為一體的專業(yè)化醫(yī)藥公司。目前LANSEN旗下?lián)碛兴募易庸荆豪噬t(yī)藥(深圳)有限公司寧波朗生醫(yī)藥技術(shù)有限公司寧波立華制藥有限公司寧波立華植物提取技術(shù)有限公司朗生醫(yī)藥(深圳)有限公司目前已建立了以深圳為中心、輻射全國(guó)的浩大的專科醫(yī)藥營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)來拓展全國(guó)市場(chǎng)。建立了遍布全國(guó)的銷售網(wǎng)點(diǎn)，形成了健全、完善、高效的營(yíng)銷體系。深圳朗生將堅(jiān)持以風(fēng)濕領(lǐng)域、骨科領(lǐng)域通過劑型和工藝改進(jìn)、擴(kuò)大適應(yīng)癥、引進(jìn)新品種、銷售思路的創(chuàng)新等手段逐漸成為風(fēng)濕?？祁I(lǐng)域、骨科領(lǐng)域領(lǐng)先品牌。RASSASLP其他……SLE帕夫林帕夫林與免疫病

——免疫病的基礎(chǔ)用藥桂枝湯——《傷寒論》芍藥甘草湯——《傷寒論》烏頭湯——《金匱要略》桂枝芍藥知母湯——《金匱要略》獨(dú)活寄生湯——《備急千金要方》三痹湯——《婦人良方》……白芍－－得到閱歷醫(yī)學(xué)認(rèn)可β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-

帕夫林現(xiàn)代討論芍藥苷結(jié)構(gòu)式國(guó)家西藥II類新藥天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酸芍藥苷等5種單體組成。“GProtein-CoupledSignalTransductioninSynoviocytesofImmuneArthritis”（免疫性關(guān)節(jié)炎的滑膜細(xì)胞的G-蛋白耦連信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）

2006年4月，第15屆世界藥理大會(huì)，魏偉教授主持“Inflammationsensitization”專題報(bào)告會(huì)帕夫林-抗炎作用小鼠膠原性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)

TGP

足腫脹抑制脾指數(shù)、胸腺指數(shù)抑制T、B細(xì)胞增殖抑制

PM

IL-1抑制胸腺細(xì)胞IL-2抑制

血清抗CII抗體抑制足爪PGE2

抑制

滑膜增生（病理）抑制軟組織腫脹（X線）抑制1對(duì)M

功能的影響

在體外對(duì)M

細(xì)胞因子IL-1、PGE2，LTB4、TNF的作用均為鐘罩型的量效曲線，顯示其具有與濃度相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)淋巴細(xì)胞功能影響

對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的作用曲線與對(duì)M

細(xì)胞的影響是類似的帕夫林-濃度依靠性的免疫調(diào)節(jié)作用2帕夫林的保肝作用帕夫林對(duì)抗藥物性肝炎小鼠模型的肝損害具有保護(hù)作用：TGP能對(duì)抗藥物性肝損引起的血谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升。形態(tài)學(xué)觀察到TGP能使變性的肝細(xì)胞得到明顯的改善。超微結(jié)構(gòu)上肝細(xì)胞內(nèi)線粒體的腫脹、內(nèi)漿網(wǎng)的空泡變性、溶酶體的脫落也得到明顯恢復(fù)。中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)１９９３；９（６）：４４９－４５３3帕夫林在分子生物學(xué)領(lǐng)域的討論

白芍總苷對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響

報(bào)告

越來越多的證據(jù)顯示滑膜細(xì)胞在RA的病變

的進(jìn)展中起到很重要的作用滑膜細(xì)胞巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(MLS),屬于巨噬細(xì)胞家族，具有潛在的吞噬功能，具有分泌大量的前炎性因子的能力纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞特殊分化的纖維母細(xì)胞，能產(chǎn)生透明質(zhì)酸和膠原。激活的FLS能增加細(xì)胞粘附分子的表達(dá)、增生和侵襲能力，增加蛋白水解

酶的釋放。細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)持續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)的關(guān)系背景細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要途徑模式圖G蛋白酪氨酸激酶受體MAPKJAKPKCPKAcAMPG蛋白途徑為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最重要的通路之一背景TGP對(duì)G蛋白耦連信號(hào)通路的影響TGP能夠拮抗滑膜細(xì)胞的G蛋白mRNA水平的表達(dá)失衡與IL-1受體拮抗劑具有相同的效果，但是作用位點(diǎn)不同，TGP是通過削減GαimRNA

的表達(dá)，增加GαsmRNA

的表達(dá)而最終達(dá)到臨床效果的TGP

可以恢復(fù)PKC/PKA的比值在體外試驗(yàn)中能提升滑膜細(xì)胞中的cAMP水平.TGPIL-1raGαsFLSstimulatedbyrIL-1αGαiPKAPKCPKC/PKA

unchanged

IL-1ra的作用是完全抑制IL-1的信號(hào)，與他不同的是,TGP通過修飾Gαi來調(diào)節(jié)G蛋白相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑TGP與IL-1ra的作用結(jié)果相像，途徑不同研究結(jié)果RA的慢性滑膜炎的一個(gè)典型特征之一，在纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）里，存在絲裂原激活的蛋白激酶（SAPK/MAPKs）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

(SchettG,etal.ArthritisRheum,2000;43(11):2501-2512.)

Ras-MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參加FLS的激活，基質(zhì)金屬蛋白酶的（MMPs）產(chǎn)生，以及前炎性因子（比如TNF和IL-1）誘導(dǎo)的RA的骨質(zhì)破壞。

(YamamotoA,etal.ArthritisRheum,2003;48(9):2682-2692.)

RA的滑膜組織已經(jīng)檢測(cè)到MAPKs的激活。.)(SchettG,etal.ArthritisRheum,2000;43(11):2501-2512Ras-MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在RA中的意義背景

TGP對(duì)細(xì)胞的Ras-MAPKs信號(hào)通路的影響

討論顯示：AA大鼠的滑膜的JNK,ERKandp38磷酸化顯著增加，Ras-MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被明顯激活；TGP能抑制AA大鼠的MAPKs磷酸化；ZhengYQ,WeiW,etal.IntImmunopharmacol,2005;5(5):1560-1573ＡＡ大鼠滑膜細(xì)胞TGPPGE2IL-1TNFαcAMP滑膜增殖TGP對(duì)細(xì)胞因子的影響帕夫林的作用機(jī)理概況巨噬細(xì)胞吞噬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)提呈T細(xì)胞激活B細(xì)胞激活致敏T細(xì)胞漿細(xì)胞抗體抗原淋巴母細(xì)胞激活靶組織MTX、LEF..MTX、LEF..TsTh細(xì)胞免疫體液免疫TGPΘ白芍總苷在自身免疫相關(guān)性疾病中的討論應(yīng)用帕夫林治療濕疹的基礎(chǔ)討論對(duì)病理組織的影響

TGP和強(qiáng)的松能減輕炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),改善血管的擴(kuò)張

A:Normal;B:Model;C:TGP30mg·kg-1;D:TGP60mg·kg-1;E:TGP120mg·kg-1;F:Predisone5mg·kg-1.ACDEFB帕夫林調(diào)節(jié)濕疹小鼠T細(xì)胞的功能TGP能上升濕疹小鼠降低的IL-2水平,降低小鼠上升的IL-4水平.對(duì)小鼠慢性濕疹有治療作用，機(jī)制是通過調(diào)節(jié)Th1和Th2之間的平衡,訂正體內(nèi)的免疫平衡紊亂有關(guān)。***###########Predisone5

n=10;*p<0.05，**p<0.01vsNormalgroup;＃p<0.05，＃＃p<0.01vsModelgroup帕夫林治療慢性自身免疫性蕁麻疹臨床療效觀察單位：中國(guó)醫(yī)科高校附屬一院皮膚科樣本：37例P<0.01P<0.01單獨(dú)應(yīng)用帕夫林對(duì)部分自身免疫性蕁麻疹患者有效，療效隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)無嚴(yán)重不良反應(yīng)

瑞金醫(yī)院皮膚科中山醫(yī)院皮膚科市一皮膚科帕夫林（白芍總苷）聯(lián)合西替利嗪治療慢性蕁麻疹療效觀察觀察目的評(píng)價(jià)帕夫林（白芍總苷）治療慢性蕁麻疹的臨床療效和平安性治療方法采納開放實(shí)驗(yàn)，總療程：12周

第1周至2周：

TGP600mg2～3次/d+鹽酸西替利嗪片10mg1次/d

第3周至4周:TGP600mg2～3次/d+鹽酸西替利嗪片10mg隔日1次第5周至12周:TGP600mg2～3次/d，停服西替利嗪于治療前、治療后2周、4周、8周、12周分別隨訪一次，記錄患者的臨床癥狀、體征及不良反應(yīng)等。時(shí)間總積分P值治療前7.27±2.17治療2周后4.85±2.400.000a*治療4周后3.00±2.020.000b*治療8周后2.67±2.370.148c治療12周后2.33±2.160.032d**a：治療2周后與治療前比較；b：治療4周后與治療2周后比較；c：治療8周后與治療4周后比較；d：治療12周后與治療8周后比較；*P<0.01，**P<0.05患者治療前、后癥狀體征總積分結(jié)果P=0.011經(jīng)x2檢驗(yàn)，治療2w后、4w后、8w后和12w后的療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）不良反應(yīng)

33例中有8例消滅輕度嗜睡，停用西替利嗪后癥狀消滅；

12例消滅輕度的腹瀉或腹痛，未行任何處理，停藥后消滅。可提高慢性蕁麻疹的治愈率削減其復(fù)發(fā)且平安性高，不良反應(yīng)小

結(jié)論帕夫林臨床應(yīng)用特點(diǎn)為免疫性皮膚病的治療供應(yīng)新選擇安全性突出遠(yuǎn)期療效可靠服用簡(jiǎn)便醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)帕夫林特點(diǎn)不良反應(yīng)：大便次數(shù)增加，腹瀉(腸蠕動(dòng)增加）總體發(fā)生率13.4%腹瀉避開和處理方法:加大復(fù)合維生素B劑量甘草或者陳皮:口服甘草片或者甘草、陳皮泡水服（效果格外明顯）嚴(yán)重腹瀉考慮減量，小劑量300mg2次/日開頭，腹瀉緩解后恢復(fù)常規(guī)用量。不良反應(yīng)及處理【商品名】帕夫林【藥物組成】白芍總苷【有效成分】芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等【藥物含量】每粒膠囊含白芍總苷300mg【適應(yīng)癥】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。【用法用量】口服每次2粒，每日2-3次。兒童推舉用量：每日每公斤體重30mg，分2次早晚服?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)略微，主要是胃腸道反應(yīng)。一般不需特殊處理?！疽?guī)格】300mg/粒（36#/盒180#/盒)【有效期】二年帕夫林處方資料1.用于早期及未分化結(jié)締組織病患者－可單獨(dú)應(yīng)用2.活動(dòng)期:聯(lián)合用藥,協(xié)同起效

(1)TGP+NSAIDs+MTX/SASP削減聯(lián)合藥物用量，降低藥物不良反應(yīng)

(2)TGP+糖皮質(zhì)激素降低ADR，降低撤減激素后病情反彈3.緩解期:長(zhǎng)期維持用藥,可以延緩病程,削減復(fù)發(fā)頻率4.用于