南通大學(xué)神經(jīng)生物神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

1神經(jīng)生物學(xué)第5章

（三）25.5神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophicfactors，NTFs）：

一組超出普通維持生存所必需的基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以外的，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起特殊營(yíng)養(yǎng)作用的多肽分子，是諸多細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子中的一類。

參與調(diào)節(jié)發(fā)育過(guò)程中的神經(jīng)元存活促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存時(shí)間促進(jìn)胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、創(chuàng)傷愈合參與免疫調(diào)節(jié)及至腫瘤發(fā)生等35.5.1分類根據(jù)結(jié)構(gòu)同源性以及產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)共同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分類。表5-6神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族及其代表成員

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體家族及其代表成員

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族Trk(R-PTKs)

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族與Ret偶聯(lián)

睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族與Janus激酶（JAK）偶聯(lián)

表皮生長(zhǎng)因子家族ErbB（R-PTKs）

其他生長(zhǎng)因子受體-蛋白酪氨酸激酶白介素及相關(guān)細(xì)胞因子涉及多種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）家族受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶其他細(xì)胞因子涉及多種趨化因子G蛋白偶聯(lián)受體45.5.2代謝和作用方式

源于靶細(xì)胞而逆向營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元某些貯存于大致密囊泡內(nèi)通過(guò)蛋白質(zhì)降解而終止其信號(hào)作用很復(fù)雜，主要通過(guò)信息的逆向傳遞、旁分泌傳遞、自分泌傳遞、信息順向傳遞和非分泌作用等方式發(fā)揮效應(yīng)55.5.3神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族（neurotrophins,NT）

堿性的小分子蛋白質(zhì)氨基酸組成約50%同源均通過(guò)Trk受體胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制相同特征神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3（NT-3）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-4（NT-4）NT-6、NT-7（源自魚類）成員6神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NerveGrowthFactor,NGF）

1951年，Levi-Montalcini和VicktorHamburger發(fā)現(xiàn)NGF，1983年基因被克隆，1986年獲諾貝爾獎(jiǎng)。Levi-Montalcini定義：一種在機(jī)體自然存在的，能刺激交感和某些感覺(jué)神經(jīng)生長(zhǎng)和分化的五聚體蛋白質(zhì)。Aclumpofsympatheticneuronsinculture7（1）NGF的結(jié)構(gòu)與分布

五聚體蛋白，分子量為140KD，2個(gè)α、1個(gè)β和2個(gè)γ亞單位

β亞單位含有118個(gè)氨基酸殘基，是NGF與受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域主要分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)X-raycrystallographicstructuresofNGFaloneandboundtop75NTR8NGF介導(dǎo)的神經(jīng)元存活和分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制9（2）NGF的主要生物學(xué)效應(yīng)在發(fā)育期1)誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)2)控制神經(jīng)元存活的數(shù)量3)刺激某些神經(jīng)元胞體和樹(shù)突的發(fā)育4)影響神經(jīng)纖維支配靶區(qū)的密度，如NGF水平高的器官，交感神經(jīng)纖維分布的密度大5)促進(jìn)神經(jīng)元的分化，使神經(jīng)元胞體增大、樹(shù)突發(fā)育、軸突生長(zhǎng)6）引起神經(jīng)元胞體內(nèi)蛋白質(zhì)合成、糖、脂肪代謝7）促進(jìn)微絲和微管蛋白的合成和微管的磷酸化等10在成年期

神經(jīng)元對(duì)NGF的依賴下降部分交感及成熟的感覺(jué)神經(jīng)元、前腦膽堿能神經(jīng)元需依賴NGF存活

NGF與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)神經(jīng)受損傷后，效應(yīng)神經(jīng)元及靶區(qū)NGF水平增高，有利于軸突的再生

NGF對(duì)非神經(jīng)系統(tǒng)也有作用112.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)分布腦（以海馬、皮層最多）脊髓肌肉、心、肺1982年Barde等在豬腦提取液中分離獲得

1989年其基因被克隆、測(cè)序分子量13KD，由120個(gè)氨基酸組成，與NGF有50%～60%同源BDNF12生物學(xué)效應(yīng)1）防止脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在胚胎期發(fā)生的凋亡2）維持成年運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活促進(jìn)病變神經(jīng)元的存活和軸突再生對(duì)其他神經(jīng)元的作用星形膠質(zhì)細(xì)胞（紅）表達(dá)BDNF（黃），作用于神經(jīng)元（藍(lán)）133.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（neurotrophin-3，NT-3）中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)廣泛，主要分布于海馬、腦、脊神經(jīng)節(jié)、腦干、脊髓分布1990年由Ernfors采用基因克隆的方法發(fā)現(xiàn)的

NT-3為一堿性蛋白，分子量為13.6KD，由119個(gè)氨基酸組成與小鼠NGF和豬BDNA氨基酸序列57%同源14生物學(xué)效應(yīng)1）維持神經(jīng)元存活，促進(jìn)其分化和增殖，可作用于交感、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、膽堿能神經(jīng)元2）誘導(dǎo)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)，促進(jìn)背神根經(jīng)節(jié)、睫狀神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)3）促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)，如促進(jìn)脊髓運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)154.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5（neurotrophin-4/5，NT-4，NT-5）1991年從非洲爪蟾和哺乳類動(dòng)物組織中分別克隆到NT-4和NT-5NT-4和NT-5是來(lái)源于不同種族的同一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子人的成熟NT-4/5在體內(nèi)以二聚體形式存在X-raycrystallographicstructuresofNT-4–TrkBD5(c),andinteractionsbetweentheN-terminusoftheneurotrophinwiththeD5domainofthereceptors(d)16生物學(xué)效應(yīng)1）維持神經(jīng)元存活，促進(jìn)神經(jīng)元的分化2）促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)

3）對(duì)味覺(jué)和視覺(jué)發(fā)育具有一定的作用NT-4/5在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中分布很廣，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、基底前腦膽堿神經(jīng)元與海馬、下丘、延髓等處均有存在分布175.5.4膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族1993年從大鼠膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的B49細(xì)胞株對(duì)多巴胺能神經(jīng)元有高特異性營(yíng)養(yǎng)作用對(duì)發(fā)育或成熟的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、交感和感覺(jué)神經(jīng)元迄今為止發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中作用最強(qiáng)的

GDNF家族有Neurturin、Persephin、Artemin、Enovin等成員181.GDNF的結(jié)構(gòu)和分布

分泌型堿性蛋白質(zhì)134個(gè)氨基酸的成熟多肽，分子量為20KD分布

中腦黑質(zhì)神經(jīng)元的靶細(xì)胞，如紋狀體、伏核、丘腦核、海馬、小腦等GDNF192.GDNF的生物學(xué)效應(yīng)支持中腦DA能神經(jīng)元存活對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元具有強(qiáng)大的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用保護(hù)缺血損傷的皮質(zhì)神經(jīng)元等IncreasedsecretionofGDNFhasbeenreportedtoinduceanessentialneuronaltrophiceffect.205.5.5睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）因促進(jìn)體外培養(yǎng)的雞胚睫狀神經(jīng)元存活而得名家族成員：CNTF、白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor，LIF）、白介素-6、泌乳素、生長(zhǎng)激素、瘦素、干擾素（interferon，IFN）等

CNTF、LIF等可視為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子211.CNTF結(jié)構(gòu)和分布在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛在中樞主要存在于視神經(jīng)、嗅球、脊髓，腦干、小腦、海馬、紋狀體等部位分布200個(gè)氨基酸殘基，24KD，N端不含有分泌蛋白所含有的信號(hào)肽2.CNTF的生物學(xué)效應(yīng)可調(diào)節(jié)多種神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和分化對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用最顯著225.5.6中樞免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子

大腦本身亦可合成免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子主要為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腦部感染、損傷、缺氧和中毒等可刺激上述細(xì)胞活化，產(chǎn)生許多免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNFα、和TGFβ等活化的膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有利于腦功能恢復(fù)免疫反應(yīng)性細(xì)胞因子水平過(guò)高會(huì)引起神經(jīng)元損傷235.5.7趨化因子

趨化因子能募集白細(xì)胞至炎癥部位參與炎癥反應(yīng)腦部趨化因子主要源于小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中亦有少量表達(dá)腦部趨化因子可能參與介導(dǎo)腦部部分炎癥反應(yīng)，也可能與MS、腦腫瘤和腦卒中等疾病有關(guān)245.5.8神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療前景（NTFs）神經(jīng)元死亡兩種機(jī)制：①神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏和相應(yīng)信號(hào)途徑的失活②觸發(fā)細(xì)胞死亡的不同途徑的激活干預(yù)神經(jīng)元死亡途徑25TheTargetFieldTheory2627

在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用及神經(jīng)突觸生長(zhǎng)的導(dǎo)向作用，對(duì)成熟神經(jīng)元的維持對(duì)神經(jīng)元損傷后再生的影響，可能是治療神經(jīng)精神變性疾病的重要靶點(diǎn)可通過(guò)抑制死亡效應(yīng)基因的表達(dá)，或增加促生存基因的表達(dá)而防止細(xì)胞死亡NTFs治療前景285.6神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用

5.6.1神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用特點(diǎn)1.外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理特點(diǎn)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)傳入神經(jīng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)29傳出神經(jīng)膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)NE能神經(jīng)(+):心臟興奮、皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴(kuò)大等Ach能神經(jīng)(+)：節(jié)后纖維興奮：與NE相反，有利于機(jī)體進(jìn)行休整和積蓄能量

節(jié)前纖維興奮：神經(jīng)節(jié)興奮和腎上腺髓質(zhì)分泌的增加

30藥物直接與受體結(jié)合，產(chǎn)生與遞質(zhì)相似的作用，稱激動(dòng)劑（agonist）藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，妨礙遞質(zhì)與受體的結(jié)合，阻斷了沖動(dòng)的傳遞，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用，稱阻斷劑（blocker）或拮抗劑（antagonist）

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可通過(guò)直接作用于受體或影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放和滅活發(fā)揮藥理效應(yīng)。3132按藥物作用部位分直接影響遞質(zhì)生物合成－－工具藥影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化－－如新斯的明抑制膽堿酯酶影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存－－如麻黃素促NE釋放影響遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的貯存－－如利舍平抑制囊泡對(duì)NE的攝取332.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點(diǎn)兩類中樞興奮藥（＋）中樞抑制藥（－）CNS（－）：抑制表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、抑郁、睡眠和昏迷等CNS（＋）：興奮性表現(xiàn)由弱到強(qiáng)分別為欣快、失眠、不安、幻覺(jué)、妄想、躁狂和驚厥等34

大多數(shù)作用于CNS的藥物作用方式是影響突觸化學(xué)傳遞的某一環(huán)節(jié)，導(dǎo)致相應(yīng)功能的改變（包括干擾遞質(zhì)的合成、貯存、釋放和滅活過(guò)程，激活和阻斷受體等）

少數(shù)藥物影響神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝和膜穩(wěn)定性，呈非特異性作用－－無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和特效解毒藥355.6.2傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體和藥物靶點(diǎn)PNS乙酰膽堿受體腎上腺素受體

36PNS受體分布371.乙酰膽堿受體M膽堿受體:對(duì)毒蕈堿（muscarine）比較敏感

N膽堿受體:對(duì)煙堿（nicotine）比較敏感含毒蕈堿的蘑菇含煙堿植物的花38M受體分布在副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜副交感神經(jīng)系統(tǒng)39M膽堿受體M1:主要分布于中樞（大腦皮層、海馬、紋狀體和低位腦干）、神經(jīng)節(jié)和胃粘膜等；M2受體，主要分布于心肌、小腦和低位腦干等部位；M3受體，主要分布于平滑肌和腺體。（M1～M5）G蛋白偶聯(lián)受體40M1、M3和M5受體通過(guò)Gq蛋白偶聯(lián)M2和M4亞型受體則通過(guò)Gi蛋白IP3DGcAMPGqAC41M受體激動(dòng)劑毒蕈堿（muscarine

）毛果蕓香堿（Pilocarpine，即匹羅卡品）：眼和腺體檳榔堿（arecoline

）:中樞興奮卡巴膽堿（Carbamylcholine,carbachol）42M受體拮抗劑阿托品（atropine）東莨菪堿（scopolamine）苯扎托品（benztropine）苯海索（thihexyphenidyl）atropinescopolaminebenztropinethihexyphenidyl43nicotineAcetylcholineN型Ach受體模型（配體門控離子通道）

44N受體在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上的稱為N1受體在骨骼肌細(xì)胞上的稱為N2受體箭毒毒素(curare):阻斷肌肉nAChRs引起癱瘓琥珀酰膽堿

(succinylcholine):麻醉的輔助用藥

六甲胺(hexamethonium)美加明(mecamylamine)

箭毒curare45重癥肌無(wú)力(myastheniagravis,MG)顯著癥狀：肌無(wú)力和易疲勞發(fā)病原因：機(jī)體存在對(duì)抗肌肉N受體的自身抗體常規(guī)治療：用AchE抑制劑延長(zhǎng)Ach在突觸間隙停留時(shí)間46腎上腺素受體α受體β受體α1:NE能神經(jīng)支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜

α2:突觸前膜、脂肪細(xì)胞和內(nèi)臟及血管平滑肌細(xì)胞膜

β1:心肌細(xì)胞膜

β2:平滑肌細(xì)胞膜

β3:脂肪細(xì)胞

多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放NE，效應(yīng)取決于受體2.腎上腺素受體——(NE,E)47腎上腺素受體屬G蛋白偶聯(lián)受體間接調(diào)節(jié)離子通道α1受體與Gq偶聯(lián)，觸發(fā)PIP2級(jí)聯(lián)反應(yīng)，興奮神經(jīng)元α2受體與Gi偶聯(lián)，產(chǎn)生抑制

48效應(yīng)α受體激動(dòng)劑α1、α2：去甲腎上腺素（Norepinephrine）派唑嗪腎上腺素(epinephrine)

酚妥拉明(phentolamie)α1：麻黃堿(ephedrine)

去氧腎上腺素(Phenylephrine)吲哚拉明α2：羥甲唑林(oxymetazoline)

可樂(lè)定(clonidine)育亨賓α受體拮抗劑

與α受體結(jié)合：平滑肌效應(yīng)主要為興奮性與β受體結(jié)合：平滑肌效應(yīng)是抑制性的心肌效應(yīng)是興奮性49β受體亞型激動(dòng)劑拮抗劑β1異丙腎上腺素阿普洛爾β2:特布他林舒喘林β1和β2普萘洛爾（心得安）外周β受體結(jié)合505.6.3中樞神經(jīng)受體與藥物靶點(diǎn)中樞神經(jīng)遞質(zhì)：指CNS神經(jīng)元間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)作用于CNS的藥物主要通過(guò)影響突觸傳遞藥理效應(yīng)CNS乙酰膽堿受體谷氨酸受體

γ-氨基丁酸受體甘氨酸受體腎上腺素受體

多巴胺受體

5-羥色胺受體

組胺受體

神經(jīng)肽受體

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體嘌呤受體

511.乙酰膽堿受體

膽堿能中間神經(jīng)元：參與局部回路

分布于紋狀體、隔核、伏隔核、嗅神經(jīng)節(jié)等神經(jīng)核團(tuán)膽堿能投射神經(jīng)元：神經(jīng)元分布集中

組成膽堿能基底前腦復(fù)合體和膽堿能腦橋-中腦-被蓋復(fù)合體

Review52中樞M受體分布與功能M1、M3和M4：大腦皮質(zhì)，海馬

介導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶M1和M4：紋狀體介導(dǎo)錐體外系運(yùn)動(dòng)M2：基底前腦自身受體控制前腦AchM5：較少

中樞M受體與G蛋白偶聯(lián)腦內(nèi)N受體是配體門控離子通道53KA2.谷氨酸受體NMDA受體AMPA受體KA受體離子型谷氨酸受體（iGluR））親代謝型谷氨酸受體（mGluR）54iGluR為配體門控離子通道型受體，激活后打開(kāi)離子通道，直接影響突觸后膜電位55（1）NMDA受體

由NR1和NR2兩個(gè)亞單位組成廣泛分布于CNS，大腦皮層和海馬分布最多獨(dú)特的雙重門控通道：被激活后，主要對(duì)Ca2+有通透性，介導(dǎo)持續(xù)、緩慢的去極化過(guò)程突觸傳遞過(guò)程中，NMDA受體的激活需要非NMDA受體尤其是AMPA受體的參與受多種因子的調(diào)控：內(nèi)源性強(qiáng)啡肽、滲透壓、氧化劑、硫酸類固醇及Zn2+等對(duì)NMDA受體產(chǎn)生抑制作用；花生四烯酸、組胺等則產(chǎn)生興奮作用5657

涉及學(xué)習(xí)和記憶形成等過(guò)程

功能喪失會(huì)導(dǎo)致很多疾病，包括PD、精神分裂癥和中風(fēng)

NMDA受體過(guò)度激動(dòng)可使大腦產(chǎn)生包括神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)損害

NMDA受體是研制治療多種神經(jīng)精神疾病藥物的重要靶點(diǎn)

功能58

兩個(gè)亞單位NR1和NR2可被PKA或PKC在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)磷酸化。PKC的激活可使NMDA受體的磷酸化增強(qiáng)、功能增強(qiáng)，主要是增加受體通道的開(kāi)放和降低細(xì)胞外Mg2+與受體的親和力PKA和CaMPKⅡ也能使NR1和NR2亞單位相應(yīng)的絲/蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化。磷酯酶1、2A或2B可抑制NMDA受體活性，其中磷酯酶1、2A可減少NMDA受體開(kāi)放的數(shù)目，磷酯酶2B則可縮短受體開(kāi)放的時(shí)間。

受體激活與磷酸化的關(guān)系59NMDA受體拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)性：作用于EAAs識(shí)別位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性阻滯EAAs與NMDA受體結(jié)合

。AP5,AP7非競(jìng)爭(zhēng)性：結(jié)合于Mg2+結(jié)合位點(diǎn)或附近，阻斷NMDA受體通道

。

MK-801等60（2）非NMDA受體AMPA受體KA受體

化學(xué)門控離子通道受體開(kāi)啟僅允許單價(jià)陽(yáng)離子如Na+、K+進(jìn)出

Na+內(nèi)流引起突觸后膜去極化，誘發(fā)快速的EPSP，參與興奮性突觸的傳遞非NMDA受體與NMDA受體在突觸傳遞及Glu的興奮性神經(jīng)毒性作用中有協(xié)同作用

61AMPA受體：GluR1、GluR2、GluR3、GluR4KA受體：GluR5、GluR6、GluR7和KA1、KA2PKA、PKC和PKG可調(diào)節(jié)非NMDA受體的活性：

PKA可增強(qiáng)通道的開(kāi)放頻率，對(duì)開(kāi)放時(shí)間沒(méi)有影響。對(duì)維持非NMDA受體功能是必需的PKC對(duì)AMPA受體磷酸化的影響可能導(dǎo)致功能性受體數(shù)目增加，并不影響受體對(duì)配體的親和力。62（3）代謝型谷氨酸受體(mGluR)mGluR通過(guò)G蛋白與不同的第二信使偶聯(lián)，觸發(fā)較緩慢的生物學(xué)效應(yīng)。目前已克隆出8種不同亞型的mGluRs（mGluRl～R8），分成3組63第1組：mGluR1和mGluR5，激活PLC，關(guān)閉鉀通道，膜去極化，產(chǎn)生興奮效應(yīng)，與同一神經(jīng)元上的NMDA受體和非NMDA受體有協(xié)同作用第2組：mGluR2和mGluR3，激活Gi蛋白抑制AC，使胞內(nèi)cAMP下降而介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)第3組：mGluR4和mGluR6,7,8，通過(guò)Gi蛋白抑制AC自身受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)非選擇性激動(dòng)劑：Glu、使君子酸（quisqualicAcid，QA）和鵝膏蕈酸（Ibotenicacid，Ibo）選擇性激動(dòng)劑：

t-ACPD是第一個(gè)選擇性激動(dòng)劑，L-CCG-I643.γ-氨基丁酸受體GABAAR：配體門控的氯通道GABABR：G蛋白偶聯(lián)受體家族，在腦內(nèi)分布較少

GABACR：配體門控的氯通道，僅在視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)65GABAAR：被荷包牡丹堿（bicucine）阻斷由α、β、γ、δ和ρ5種亞基組成，圍繞氯通道

激動(dòng)劑:

地西泮、氯硝西泮等與α位點(diǎn)結(jié)合后，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合,氯通道開(kāi)放頻率增加，更多Cl―內(nèi)流，引起膜超極化，產(chǎn)生快速IPSP，最終產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠和抗驚厥等作用。

反相激動(dòng)劑：β-咔啉拮抗劑：氟馬西尼GABA羅雷利唑苯二氮66GABABR：被法克羅芬（ohaclofen）阻斷主要分布于突觸前膜，關(guān)閉鈣通道負(fù)反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放分布于突觸后膜，通過(guò)G蛋白及第二信使誘導(dǎo)鉀通道開(kāi)放抑制性效應(yīng)激動(dòng)劑：氯苯氨丁酸拮抗劑：法克羅芬CGP54626CGP6421367GABACR：被印防己毒素（picrotoxin）阻斷

本身即氯通道，激活后引起Cl―內(nèi)流，產(chǎn)生IPSP。激動(dòng)劑：

GABA、蠅蕈醇、順式-4-氨基丁烯酸（CACA）、反式-4-氨基丁烯酸（TACA）等684.甘氨酸受體激動(dòng)劑：甘氨酸、β-苯丙酸、?；撬岷徒z氨酸拮抗劑：士的寧、印防己毒素和印防己毒內(nèi)酯配體門控離子通道型受體695.腎上腺素受體

指與NE和E結(jié)合的受體的總稱，腎上腺素受體在中樞內(nèi)分布較集中，主要在下丘腦等處，與警覺(jué)、睡眠、情緒等調(diào)節(jié)有關(guān)，屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族70中樞腎上腺素能受體受體中樞分布激動(dòng)劑拮抗劑G蛋白效應(yīng)酶第二信使α1皮質(zhì)、海馬、腦干去氧腎上腺素派唑嗪、吲哚拉明Gq/11PLCDG，IP3α2（視亞型）可樂(lè)定育亨賓、派唑嗪Gi/o

ACcAMPβ1嗅神經(jīng)核等異丙腎上腺素阿普洛爾、倍他洛爾、普萘洛爾GsACcAMPβ2嗅球、海馬等丙卡特普萘洛爾GsACcAMP71726.多巴胺受體屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族D1樣：D1和D5D2樣：D2、D3、D4

黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)存在D1樣受體（D1和D5亞型）和D2樣受體（D2和D3亞型）

中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)主要存在D2樣受體

D4亞型受體特異地存在于上述兩個(gè)DA通路，與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，氯氮平對(duì)其具有高親和力。73蛇跟堿苯丙胺鹵哌地特哌醋甲酯利地林747.5-羥色胺受體

分為7型（5-HT1-7），各自包括很多亞型除5-HT3受體外，其余5-HT受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族5-HT1受體：與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC5-HT2受體：與Gq蛋白偶聯(lián)，激活PLC5-HT3受體：配體門控，非選擇性陽(yáng)離子通道

與5-HT5受體：尚未確定偶聯(lián)的蛋白質(zhì)5-HT4、5-HT6和5-HT7受體：與Gs蛋白偶聯(lián)，激活A(yù)C755-HT1A受體部分激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮（buspirone）和吉吡隆（gepirone）用于治療廣泛性焦慮癥

5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑舒馬曲普坦(SumatriptanSuccinate)用于治療偏頭痛非選擇性的5-HT2A受體部分激動(dòng)劑D?麥角酸二乙酰胺（Dlysergicaciddiethylamide,LSD）是目前最強(qiáng)的致幻劑之一

昂丹司瓊(ondansetron)和格拉司瓊（granisetron）等5-HT3受體拮抗劑都是止吐劑，臨床常用于緩解化療所致惡心和嘔吐。768.組胺受體

有3種亞型（H1～H3），腦內(nèi)均有表達(dá)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員H1受體：與Gq蛋白偶聯(lián)，激活PLC，拮抗劑：苯海拉明和氯苯甲嗪（第一代），氯雷他定和特非那定（第二代），非索非那定（第三代）H2受體：與Gs蛋白偶聯(lián)，激活A(yù)C，拮抗劑：西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）等H3受體：與Gi蛋白偶聯(lián)，激活A(yù)C，激動(dòng)劑：R–α–甲基組胺779.神經(jīng)肽受體

多數(shù)神經(jīng)肽受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。僅神經(jīng)降壓肽受體，其本身是膜上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，直接通過(guò)cGMP產(chǎn)生效應(yīng)特點(diǎn)1）一種神經(jīng)肽可與一種或多種亞型受體2）某些神經(jīng)肽受體可與多種神經(jīng)肽結(jié)合3）神經(jīng)肽與受體間結(jié)合非常復(fù)雜4）某些受體亞型在中樞和神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)形式不同78（1）阿片受體

腦內(nèi)阿片受體有5種，分別為μ、δ、α、ε和ρ受體前三類受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。（2）速激肽受體（3）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體

速激肽受體為G蛋白偶聯(lián)受體超家族，分為NK1、NK2和NK3型

有CRH1R和CRH2R

兩種亞型均為G蛋白偶聯(lián)受體

CRH1R廣泛分布于腦部，主要介導(dǎo)ACTH的釋放，參與應(yīng)激反應(yīng)

CRH2R主要集中分布于前腦外側(cè)核，參與形成情緒、恐懼和認(rèn)知感79（4）神經(jīng)降壓肽受體

受體有3型（NTS1～NTS3），

NTS1和NTS2屬G蛋白偶聯(lián)受體

NTS3，僅一個(gè)跨膜區(qū)，是膜上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，直接通過(guò)cGMP產(chǎn)生效應(yīng)

（5）降鈣素受體

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體有兩類，分別為CGRP1和CGRP2

屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族8010.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（1）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體分兩類缺乏Trk受體的激動(dòng)劑和拮抗劑，因此研究依賴于缺乏特定神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素或Trk受體的基因工程小鼠1、與酪氨酸激酶（Trk）偶聯(lián)的受體家族，特異性地與不同的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素結(jié)合2、與p75有關(guān)的低親和性受體，可與所有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族成員結(jié)合8182（2）膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體

間接激活酪氨酸蛋白激酶產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)BindingofGDNFtoRet.GDNFdimerbindstotwomoleculesofGFRa-1andthiscomplexbindstoRetthatdimerizes.ThedimerizationofRetcausesthatautophosphorylationofthetyrosiner