抗心律失常藥物的分類課件

第十九講抗心律失常藥主講人：副教授

第十九講抗心律失常藥1抗心律失常藥心律失常（arrhythmias）即心動節(jié)律和頻率異常。心律正常時，心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮舒張，順利地完成泵血功能；心律失常時，由于心肌電活動異常使心臟泵血功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)嚴重癥狀。一般按心動頻率將心律失常分為兩種類型:緩慢型竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯。快速型心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速、心室顫動。抗心律失常藥心律失常（arrhythmias2抗心律失常藥一、正常心肌電生理（一）正常心肌細胞膜電位動作電位的5個時相：0相Na+

迅速內(nèi)流，膜電位由-90mV升至+30mV。決定傳導(dǎo)速度。1相K+外流，膜電位降至0mV左右。2相Ca2+內(nèi)流，同時少量Na+

內(nèi)流、K+外流，膜電位維持在0mV左右，又稱平臺期。3相K+外流，膜電位下降至靜息電位。4相非自律細胞膜電位維持在靜息水平，稱靜息期。自律細胞可發(fā)生自動除極。Na+

及Ca2+內(nèi)流。抗心律失常藥一、正常心肌電生理3抗心律失常藥心室肌動作電位

+2001234-20-40-60-80-100mV+200-20-40-60-80-100mV0抗心律失常藥心室肌動作電位+2001234-204抗心律失常藥竇房結(jié)動作用電位0-20-40-60-80403抗心律失常藥竇房結(jié)動作用電位0-20-40-60-804035抗心律失常藥浦肯野纖維動作電位mV+500-50-100123044抗心律失常藥浦肯野纖維動作電位mV+500-50-100126抗心律失常藥心肌細胞正常電生理特性興奮性（excitability）興奮性指心肌細胞受刺激后產(chǎn)生動作電位的能力，包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個環(huán)節(jié)。靜息膜電位絕對值減小或閾電位水平下降均能提高心肌興奮性?？剐穆墒СＫ幮募〖毎ｋ娚硖匦?抗心律失常藥

自律性（automaticity）部分心肌細胞能在沒有外來刺激的條件下,自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性,稱為自律性。動作電位4相自動除極速率（斜率）決定自律性。心肌細胞分為:快反應(yīng)自律細胞(包括心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦肯野纖維)，4相自動除極速率主要由起搏電流（If）決定。慢反應(yīng)自律細胞（包括竇房結(jié)及房室結(jié)），4相自動除極的離子基礎(chǔ)目前還不完全清楚，但多數(shù)認為由Ca2+內(nèi)流所決定?？剐穆墒СＫ幾月尚裕╝utomaticity）8抗心律失常藥

傳導(dǎo)性（conductivity）心肌細胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個細胞膜擴布，而且可通過細胞間通道傳導(dǎo)到另一個心肌細胞，從而引起整個心臟的興奮和收縮。動作電位0相除極化速率決定傳導(dǎo)性。快反應(yīng)自律細胞0相除極化是由鈉內(nèi)流決定。慢反應(yīng)自律細胞0相除極化是由鈣內(nèi)流決定。因而抑制鈉內(nèi)流或鈣內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。抗心律失常藥傳導(dǎo)性（conductivity）9抗心律失常藥有效不應(yīng)期與動作電位時程膜內(nèi)電位(mV)+40+200-20-40-60-80-100絕對不應(yīng)期有效不應(yīng)期動作電位時程1234abcd局部除極化全面除極化0抗心律失常藥有效不應(yīng)期與動作電位時程膜內(nèi)電位(mV)+40+10抗心律失常藥有效不應(yīng)期

復(fù)極過程中，當膜電位恢復(fù)到-50~-60mV時，細胞才對刺激產(chǎn)生可擴布的動作電位。從0相除極開始到此之前的一段時間即為有效不應(yīng)期（ERP），它反映了快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時間。動作電位時程從0相除極開始，到3相復(fù)極完畢的時間為動作電位時程（APD）。相對不應(yīng)期指從有效不應(yīng)期結(jié)束，到3相復(fù)極完畢的時間?？剐穆墒СＫ幱行Р粦?yīng)期11抗心律失常藥二、心律失常發(fā)生的電生理機制（一）沖動形成異常1.自律性升高(1)．正常自律機制改變正常自律機制改變是指參與正常舒張期自動除極化的起搏電流動力學和電流大小的改變而引起的自律性變化。常受自主神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧、心肌牽張等因素的影響。(2)．異常自律機制形成非自律性心肌細胞在某些條件下出現(xiàn)異常自律性稱為異常自律機制形成。如工作肌細胞在缺血、缺氧條件下也會出現(xiàn)自律性。這種異常自律性向周圍組織擴布就會產(chǎn)生心律失常。抗心律失常藥二、心律失常發(fā)生的電生理機制12抗心律失常藥2.后除極及觸發(fā)活動

觸發(fā)活動指沖動的形成是繼前一個動作電位后的第二次閾值除極化即后除極。早后除極是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀等。最常見的是Q-T間期延長產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。遲后除極是細胞內(nèi)鈣超載情況下，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極。誘發(fā)遲后除極因素有強心苷中毒、細胞外高鈣及低鉀等?？剐穆墒СＫ?.后除極及觸發(fā)活動13抗心律失常藥早后除極與觸發(fā)活動A早后除極的膜電位變化；

B早后除極引起第二個動作電位

C早后除極引起一連串觸發(fā)動作電位抗心律失常藥14抗心律失常藥（二）沖動傳導(dǎo)障礙

1.單純性傳導(dǎo)障礙包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯。表現(xiàn)為緩慢型心律失常。

2.折返激動

是指一次沖動下傳后，又延環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引起快速型心律失常的重要機制之一。產(chǎn)生折返激動必備條件：a.解剖學及生理學上具有環(huán)形通路，通路的長度應(yīng)大于沖動的“波長”；b.單向傳導(dǎo)阻滯；c.折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外。對鈉通道抑制作用較強的藥物易誘發(fā)折返激動?？剐穆墒СＫ帲ǘ_動傳導(dǎo)障礙15抗心律失常藥正常沖動傳導(dǎo)

單向阻滯和折返

早后除極、遲后除極及折返激動的形成機制

抗心律失常藥正常沖動傳導(dǎo)單向阻滯和折返早后除極、遲后除極16抗心律失常藥三、抗心律失常藥的基本電生理作用(一)降低自律性可通過增加最大舒張電位，或減慢4相自動除極速率或上移閾電位等降低自律性。此外，延長APD，將延緩心動周期，減慢自動起搏。（二）減少后除極及觸發(fā)活動1.減少早后除極，預(yù)防觸發(fā)活動通過促進或加速復(fù)極以減少早后除極的發(fā)生，或抑制早后除上升支的內(nèi)向離子流或升高其閾電位水平，或增加外向復(fù)極電流以增加最大舒張電位等三種方式。2.減少遲后除極，防止觸發(fā)活動主要是減少細胞內(nèi)鈣的蓄積，鈣通道阻滯藥能有效地發(fā)揮這一作用；此外，能抑制一過性鈉內(nèi)流藥物，也能減少遲后除極（如鈉通道阻滯藥利多卡因）?？剐穆墒СＫ幦?、抗心律失常藥的基本電生理作用17抗心律失常藥（三）改變膜反應(yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激動1.增強膜反應(yīng)加快傳導(dǎo)，以取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。2.降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動?？剐穆墒СＫ帲ㄈ└淖兡し磻?yīng)性，影響傳導(dǎo)性，終止或取消折返激18抗心律失常藥（四）改變不應(yīng)期1.延長APD、ERP，且以延長ERP更為顯著，為絕對延長ERP。2.縮短APD、ERP，且以縮短APD更為顯著，相對延長ERP。3.使相鄰的細胞不均一的ERP趨向均一致，有利于終止折返激動。因為復(fù)極不均一是誘發(fā)心律失常的基礎(chǔ)之一。以上三種情況均可消除折返?？剐穆墒СＫ帲ㄋ模└淖儾粦?yīng)期19抗心律失常藥四、抗心律失常藥物的分類Ⅰ類鈉通道阻滯藥，此類又分為三個亞類：Ⅰa類藥物以奎尼丁為代表藥物。Ⅰb類以利多卡因為代表藥物。Ⅰc類以普羅帕酮、氟卡尼為代表。Ⅱ類

受體阻斷藥，代表藥物為普萘洛爾。Ⅲ類延長動作電位時程藥，代表藥物為溴芐胺，索他洛爾和胺碘酮。Ⅳ類鈣通道阻滯藥，代表藥物為維拉帕米和地爾硫卓?？剐穆墒СＫ幩?、抗心律失常藥物的分類20抗心律失常藥奎尼丁【體內(nèi)過程】口服后幾乎全部被胃腸道吸收，經(jīng)1～2小時血藥濃度達高峰，生物利用度為70%～80%。血漿蛋白結(jié)合率約80%，組織中藥物濃度較血藥濃度高10～20倍，心肌中濃度尤高。消除t1/2為5～7小時，有效血藥濃度為2～5μg/ml，超過6μg/ml已引起毒性反應(yīng)。主要經(jīng)過肝臟P-450氧化代謝，其羥化代謝物仍有藥理活性。其代謝物及原型均經(jīng)腎排泄?？剐穆墒СＫ幙岫?1抗心律失常藥[藥理作用]

奎尼丁與心肌細胞膜鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯鈉內(nèi)流。該藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用。1.降低自律性奎尼丁阻滯鈉通道，降低浦肯野纖維的自律性及心肌工作細胞的異常自律性，對正常竇房結(jié)影響較小。2.減慢傳導(dǎo)奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的0相上升最大速率，因而減慢傳導(dǎo)速度?？剐穆墒СＫ嶽藥理作用]22抗心律失常藥

3.延長不應(yīng)期

奎尼丁阻滯鉀通道，輕度阻K+外流，延長心房、心室、浦肯野纖維的APD和ERP。心電圖顯示Q-T間期延長。心肌局部缺血時，由于浦肯野纖維的不應(yīng)期縮短或不一致，造成鄰近細胞復(fù)極不均一而形成折返，奎尼丁延長有效不應(yīng)期并使其均一化，從而消除折返激動引起的心律失常。此外，該藥還可減少Ca2+內(nèi)流，具有負性肌力作用?？剐穆墒СＫ?.延長不應(yīng)期23抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】

奎尼丁是一廣譜抗心律失常藥，用于治療多種快速型心律失常。適用于房顫、房撲、室上性和室性心動過速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性早博的治療，是最重要的心律失常轉(zhuǎn)復(fù)藥物。對房顫、房撲目前雖多采用電轉(zhuǎn)律法，但奎尼丁仍有應(yīng)用價值，用于轉(zhuǎn)律后防止復(fù)發(fā)。抗心律失常藥【臨床應(yīng)用】24抗心律失常藥【不良反應(yīng)】

用藥初期，常見胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。長時間用藥，可出現(xiàn)“金雞納反應(yīng)”，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀?？岫⌒呐K毒性較為嚴重，中毒濃度可致房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，由此浦肯野纖維出現(xiàn)異常自律性造成室性心動過速或室顫。

奎尼丁暈厥或猝死是偶見的嚴重不良反應(yīng)，發(fā)作時患者意識突然喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速，甚至室顫而死?？岫∽钄唳潦荏w，擴張血管，減弱心肌收縮力，可引起低血壓。抗心律失常藥【不良反應(yīng)】25抗心律失常藥奎尼丁暈厥的處理立即進行人工呼吸，靜脈滴注異丙腎上腺素或注射阿托品，使心率加快（>110次/分）；靜脈補鉀及補鎂，使復(fù)極趨于一致。用藥無效而持續(xù)發(fā)作者，可作心房或心室起搏（頻率>110次/分），或電復(fù)率治療。每次服用本藥前應(yīng)檢查心率、血壓和心電圖的變化，若出現(xiàn)明顯心率減慢（<60次/分）、收縮壓下降（

90mmHg）、Q-T間期延長（>30%），均應(yīng)停藥。抗心律失常藥奎尼丁暈厥的處理26抗心律失常藥【藥物相互作用】與雙香豆素、華法林合用，競爭與血漿蛋白結(jié)合，使后者抗凝血作用增強；肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝，應(yīng)加量以維持有效血藥濃度?？岫p慢三環(huán)類抗抑郁藥、可待因在肝臟的代謝，西咪替丁、鈣通道阻滯藥減慢奎尼丁在肝臟的代謝。抗心律失常藥【藥物相互作用】27抗心律失常藥普魯卡因胺（procainamide）【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，1小時血藥濃度達高峰，肌內(nèi)注射后0.5～1小時、靜脈注射后僅4分鐘血藥濃度即達峰值。生物利用度約80%。有效血藥濃度為4～10μg/ml，約20%與血漿蛋白結(jié)合，消除t1