小柴胡湯防治肝病機制的研究進展

小柴胡湯防治肝病機制的研究進展

0疏肝利膽的臨床治療在《傷寒論》中，小柴胡湯被用于治療“腰痛、面部和身體黃、頸部力量強、排尿困難”。“黃疸、腹痛、嘔吐”的“黃疸、腹痛、嘔吐”的“黃疸”。本方劑具有平肝健膽的作用，現(xiàn)代臨床應(yīng)用于慢性乙肝炎、丙肝炎、肝實質(zhì)改良和肝屏障的治療。與西藥相比，它的抗藥性藥物少，療效慢，可以有效提高患者的生活質(zhì)量和治療效果。國內(nèi)外的科學家正在研究和探索預(yù)防和治療肝疾病的機制，并取得了重要進展。詳情如下。1以小柴胡湯和小柴胡湯為主的小鼠肝模型小柴胡湯能夠改善慢性乙肝患者的臨床癥狀,與疫苗療法結(jié)合可使部分乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)攜帶者病毒減少.以HBV轉(zhuǎn)基因小鼠作乙肝動物模型,每日喂飼小柴胡湯,每月注射乙肝疫苗,持續(xù)12mo,可使小鼠乙肝模型乙肝表面抗原完全轉(zhuǎn)陰,療效達100%,高于單用小柴胡湯或單用乙肝疫苗者.小柴胡湯并用拉米夫定抗麻鴨乙肝病毒(DHBV)的實驗研究表明,該方具有明顯的抗HBV作用,推測其抗HBV機制可能是通過調(diào)節(jié)免疫來實現(xiàn).利用2.2.15細胞HBV體外培養(yǎng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),大孔樹脂提取的小柴胡湯提取物有一定的抗HBV活性.2小柴胡湯對肝纖維化的作用在CCl4所致大鼠肝纖維化模型上,小柴胡湯能顯著升高血漿支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比值、降低血清轉(zhuǎn)氨酶,證實該方有顯著的防治肝纖維化的作用.馬躍榮etal觀察了小柴胡湯對ip二甲基亞硝基胺和豬血清所致的兩種實驗性鼠肝纖維化模型的抗纖維化作用,結(jié)果顯示小柴胡湯可降低肝臟Ⅰ、Ⅲ型膠原和增加肝視黃基棕櫚酸鹽(RP)含量,且這種作用在預(yù)先給予小柴胡湯組更明顯.另有實驗研究結(jié)果表明,肝纖維化發(fā)生時,Ⅰ、Ⅲ型膠原含量顯著增高,小柴胡湯能減輕大鼠肝纖維化及CCl4所致肝細胞變性壞死的程度,下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達.小柴胡湯抗肝纖維化的機制在于抑制肝星形細胞激活、肝內(nèi)膠原的合成及肝內(nèi)型前膠原mRNA的表達,小柴胡湯可降低血小板源生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforminggrowthfactorβ1,TGF-β1)的活性,而這兩種因子是參與肝纖維化形成的重要細胞因子.怡悅認為小柴胡湯抑制肝纖維化作用與肝細胞損害抑制作用及伊東細胞生成膠原抑制作用的參與有關(guān).小柴胡湯能減緩由DMN、PS誘導的肝纖維化模型大鼠纖維化的進展,使肝內(nèi)維甲類化合物含量趨于正常肝臟水平,并能抑制肝內(nèi)膠原量的增生和肝內(nèi)α-SMA的表達.3小柴胡湯和柴油-現(xiàn)實的抗肝損傷作用小柴胡湯可以迅速降低谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT),谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT),血清總膽紅素(TBL)和血清堿性磷酸酶(ALP)的水平,使膽汁淤滯所致的肝損傷立即改善.給D-半乳糖胺引起肝損害的大鼠po和ip(非腸道給藥)小柴胡湯提取劑,發(fā)現(xiàn)兩種給藥途徑對肝損害具有等同保護和預(yù)防作用,其機制可能是改善肝臟蛋白的合成,減少對肝血漿和微粒體膜的損害.長期給予小柴胡湯,能增加小鼠肝臟基因cDNA片段,該片段是小鼠細胞色素P450.16AcDNA類似的重要系列,提示該方對肝損害有預(yù)防作用.小柴胡湯加入健脾、養(yǎng)陰、活血中藥后,對D-氨基半乳糖誘導的小鼠急性肝損傷模型,具有明顯的保護作用,能顯著增強超過氧化物歧化酶(SOD)活力,降低血清丙二醛(MDA)的水平,肝組織病理變化減輕,其機制可能與對抗自由基脂質(zhì)過氧化密切相關(guān).加味小柴胡湯[21,22,23,24,25,26]可明顯對抗順鉑抑制正常肝細胞作用,且隨劑量的加大而作用增強,且有明顯的抗氧化能力,能對抗順鉑誘導的細胞過氧化損傷,且有一定的量效關(guān)系.在刀豆蛋白A(ConA)誘導肝損傷模中,加味小柴胡湯能降低小鼠ALT、AST及TNF-α、IFN-y水平,改善肝組織病變.其抗肝損傷機制可能通過凋亡機制及免疫調(diào)節(jié)起到保護肝臟的作用.小柴胡湯可使內(nèi)毒素所致的65kDa、140kDa附近蛋白質(zhì)損害得以修復,從而顯示保護肝細胞膜的作用.還可防止內(nèi)毒素所致的LDH-3,5同工酶逸出,所以使細胞膜穩(wěn)定,對組織損害有防御作用.CCl4體外引起的肝細胞損傷同時存在著明顯的凋亡和壞死.小柴胡湯和柴胡-黃芩含藥血清對體外CCl4誘導的肝細胞損傷有保護作用,可能具有抗CCl4誘導的肝細胞凋亡的作用.4腫瘤作用4.1小柴胡湯抑制肺癌中afp的增殖作用小柴胡湯可溶性成分對11種不同分化程度的人肝膽系癌細胞株增殖作用的觀察結(jié)果表明,小柴胡湯抑制癌細胞株的細胞周期G0/G1期,對具有產(chǎn)生甲胎蛋白(AFP)功能的肝癌細胞株KIM-1的損傷呈濃度依賴性,能減少AFP的分泌.4.2細胞凋亡hiv小柴胡湯可誘導肝癌細胞凋亡,誘導人類免疫缺陷病毒(humanimmun-deficiencyvirus,HIV)感染的細胞產(chǎn)生凋亡;抑制肝硬化向癌變轉(zhuǎn)化;清除活性氧并呈劑量依賴作用,說明該方對癌變的初始階段有抑制作用.4.3化學致病性成分該方有直接抑制細胞增生的作用,可作為肝致癌劑的預(yù)防劑使用,以降低癌變的發(fā)生率,計惠民etal給大鼠投予化學致癌劑后發(fā)現(xiàn),小柴胡湯治療組大鼠肝細胞未發(fā)現(xiàn)癌變,癌前病變增生性結(jié)節(jié)的形成也受到抑制.4.4小柴胡湯的抗菌效應(yīng)臨床試驗表明小柴胡湯具有化學預(yù)防作用,特別是防止丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)抗體陽性的肝硬化患者向肝細胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)惡化的作用.小柴胡湯這種防御可能是通過降低宿主的基因變異,抑制肝細胞癌變的發(fā)生,阻止肝纖維化向肝硬化進展,延緩病情.5免疫抑節(jié)作用5.1小柴胡湯對慢性東北部炎性細胞因子量的作用小柴胡湯能誘導慢性乙型肝炎患者外周血單核細胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)產(chǎn)生IL-10.治療后IL-10水平明顯升高,而TNF-α水平明顯降低.表明小柴胡湯能誘導慢性乙型肝炎患者合成抗炎因子IL-10,從而抑制促炎因子TNF-α的合成,減輕TNF-α對肝細胞的損傷作用.故認為小柴胡湯治療慢性乙型肝炎可能通過調(diào)節(jié)機體內(nèi)炎性細胞因子量的平衡而起作用.5.2小鼠紅細胞ctb模型肝損傷小鼠的免疫功能,可使實驗性肝損傷小鼠血清IFN-γ含量升高,IL-4含量下降,從而使Th1/Th2免疫平衡失調(diào)得到糾正,免疫平衡向正常方向恢復.黃秀深etal通過測定小柴胡湯不同劑量組與荷瘤模型組間紅細胞C3b花環(huán)結(jié)合率及紅細胞免疫復合物IC花環(huán)率,證實小柴胡湯有一定抑瘤作用,且與紅細胞免疫有關(guān)[45,46,47,48,49,50].李建蓉eta/51]通過實驗證明小柴胡湯的抗HCV不是通過抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄,可能是通過調(diào)節(jié)機體免疫功能發(fā)揮作用.小柴胡湯提取物可增強小鼠特異性體液免疫功能及非特異免疫功能.6小柴胡湯防治肝纖維化的作用機制目前,循證醫(yī)學已經(jīng)認識到病毒性肝炎,肝纖維化,肝癌是肝病的三部曲,改變了既往把他們認為是三個獨立疾病的誤區(qū).小柴胡湯由于其作用緩慢而持久,從抑制肝炎病毒的復制和抗肝炎病毒活性、保護肝細胞膜和防治肝損傷、多途徑抑制肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多個方面阻斷由肝炎至肝纖維化再至肝癌的發(fā)展過程,對肝病防治具有重要意義.綜合本方的現(xiàn)今研究進展,我們認為揭示小柴胡湯防治肝病的物質(zhì)基礎(chǔ),探索多途徑、多靶點的作用機制,仍是今后需要努力的方向.■背景資料小柴胡湯具有兩千年的應(yīng)用歷史,在慢性肝病的防治中發(fā)揮了重要作用,相關(guān)機制研究也取得了重要進展.■相關(guān)報道怡悅認為小柴胡湯抑制肝纖維化