慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)

解讀

慢性腎臟病

礦物質(zhì)與骨異常

診治指導(dǎo)CKD-MBD指南發(fā)展史20032006200820062009KDOQI/美國CSN/加拿大CARI/澳大利亞JSDT/日本KDIGO/全球作為CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最廣泛使用;然而，各國制定臨床指導(dǎo)意見時，仍應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)靥厥獾那闆r1。1.MannsBJ,HodsmanA,ZimmermanDL,etal.AmJKidneyDis.2010May;55(5):800-12.1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷3：CKD-MBD的治療內(nèi)容概要中華腎臟病學(xué)會——2013年CKD-MBD診治指導(dǎo)KDIGOKDOQI09年后研究中國研究及情況慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)449篇參考文獻(xiàn)國內(nèi)近40名專家意見CKD-MBD的定義慢性腎臟病病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）的定義：由慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：1.鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常；2.骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長或骨強(qiáng)度的異常；3.血管或其他軟組織鈣化。我國目前CKD-MBD管理存在諸多問題疾病知曉率低CKD-MBD相關(guān)指標(biāo)缺乏早期和動態(tài)監(jiān)測檢測手段不夠健全，方法不統(tǒng)一治療方法、藥物劑量、療程不規(guī)范治療達(dá)標(biāo)率低平均值=4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2（mg/dL）我國透析患者血磷控制情況亟待改善DOPPSINCHINA/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYuX,BieberB,GuidingerM,etal.NEPHROLOGYDIALYSISTRANSPLANTATION,2012,272:500-501.針對我國現(xiàn)狀，提供專家指導(dǎo)意見1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷3：CKD-MBD的治療檢測頻率對于CKD3期-5D患者血清鈣、磷和PTH的監(jiān)測頻率的決定，可以根據(jù)以下決定檢測的異常、嚴(yán)重性；CKD進(jìn)展的速度|

9CKD分期KDIGOKDOQI血清鈣、磷的檢測頻率比較3每

6–12個月每12個月4每

3–6個月每3個月5-5D每

1–3個月每1個月血清iPTH的檢測頻率比較3每

6–12個月每12個月4每

3–6個月每3個月5-5D每

3-6個月每3個月NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130對生化指標(biāo)積極定期進(jìn)行監(jiān)測Ca和P的檢測iPTH的檢測ALP的檢測骨化二醇的檢測CKD3期6-12個月根據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展情況決定6-12個月根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定CKD4期3-6個月6-12個月6-12個月（如iPTH升高可增加頻率）CKD5(D)期1-3個月3-6個月6-12個月（如iPTH升高可增加頻率）需要注意的問題和原則

對于CKD3-5D期患者，建議分別對血清鈣和磷的水平進(jìn)行評估，

指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘積的結(jié)果指導(dǎo)臨床隨著CKD進(jìn)展礦物質(zhì)代謝紊亂患病率上升來自SEEKLevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.1008060402008079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)鈣<8.4mg/dL磷>4.6mg/dL全段PTH>65pg/mL病人比例

(%)153個中心，1903例非透析CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險增加50%EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec5(12)2251-7.一項(xiàng)前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評估血磷水平與死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)我國透析患者首要死因是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡的首要原因張冬。全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析[D]。北京：軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院解放軍總醫(yī)院，2012?；诨ヂ?lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。無論鈣與PTH水平，血磷升高均會增加死亡風(fēng)險TentoriF,BlayneyMJ,AlbertJM,etal.AmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.骨病的診斷——骨活檢的指征KDOQI、KDIGO均認(rèn)為骨活檢是金標(biāo)準(zhǔn)KDOQI：大部分情況下患者無需骨活檢，僅當(dāng)CKD5期患者出現(xiàn)以下情況可考慮骨活檢：病理性骨折iPTH在100-500pg/ml，出現(xiàn)無法解釋的高鈣血癥、嚴(yán)重骨痛、無法解釋的堿性磷酸酶活性升高懷疑鋁中毒KDIGO放寬了骨活檢的指征：CKD3-5D患者，存在如下但不限于以下各種情況下，可合理進(jìn)行骨活檢：不能解釋的骨折持續(xù)骨痛、高鈣血癥、低磷血癥、可能的鋁中毒CKD-MBD患者接受二膦酸鹽治療前NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130CKD-MBD診斷：骨骨活檢骨活檢指征包括：不明原因的骨折持續(xù)性骨痛不明原因的高鈣血癥不明原因的低磷血癥可能的鋁中毒使用雙磷酸鹽治療CKD-MBD骨密度檢測不建議常規(guī)行BMD檢查骨轉(zhuǎn)換預(yù)測檢測血清iPTH和堿性磷酸酶，其指標(biāo)的顯著升高或降低可以預(yù)測可能的骨轉(zhuǎn)化類型對于CKD3-5期患者，有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，來評估骨病的嚴(yán)重程度骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床操作困難，對于出現(xiàn)CKD-MBD證據(jù)的CKD3-5期患者，不要求進(jìn)行常規(guī)骨活檢。對于出現(xiàn)骨活檢指征的患者，有條件的情況下建議行骨活檢，以明確診斷對于有CKD-MBD證據(jù)的CKD3-5期患者，骨密度不能預(yù)測CKD3-5期患者發(fā)生骨折的風(fēng)險，也不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型對于CKD3-5期患者，建議使用血清iPTH和堿性磷酸酶來評價骨病嚴(yán)重程度，上述指標(biāo)的顯著上高或降低可以預(yù)測骨轉(zhuǎn)化類型；有條件的情況下可檢測骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)記物，來評估骨病的嚴(yán)重程度鈣化檢測指征方法頻率顯著高磷血癥需要個體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者等待腎移植者CKD5D期患者醫(yī)生評估后認(rèn)為需要檢測者側(cè)位腹部X光片檢測是否存在血管鈣化超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化有條件可采用CT及多層螺旋CT評估心血管鈣化6-12個月當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時，建議將其心血管疾病風(fēng)險列為最高級別，并可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD患者的管理CKD-MBD診斷：血管鈣化首次明確對鈣化檢測頻率進(jìn)行規(guī)范冠脈鈣化可增加冠脈疾病風(fēng)險高達(dá)20倍橫斷面研究納入205例透析患者進(jìn)行電子束CT掃描僅17%的患者未被發(fā)現(xiàn)CAC中位CAC評分595CAC>1000的患者發(fā)生CAD和ASVD的風(fēng)險分別是無CAC患者的20倍和6倍*CAD，冠狀動脈疾病**ASVD：動脈粥樣硬化血管疾病，包括冠脈疾病、腦血管疾病和外周動脈疾病RaggiP,BoulayA,Chasan-TaberS,etal.JAmCollCardiol.2002;39(4):695-701.嚴(yán)重鈣化患者長期死亡率是無鈣化患者的4倍BlockGA,RaggiP,BellasiA,etal.KidneyInt.2007;71(5):438-441.3.3/100/年7/100/年14.7/100/年死亡率127例新透析患者，中位隨訪44個月，基線CAC≥400的患者死亡率是無冠脈鈣化的患者的4倍≥80%維持透析患者存在心血管鈣化RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27(2):152-158.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68(4):1815-1824.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP,TreattoGoalWorkingG.KidneyInt.2002;62(1):245-252.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.CT仍然是鈣化檢測金標(biāo)準(zhǔn)MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠狀動脈LAD=左前降支左側(cè)=單層右側(cè)=多層腰椎側(cè)位X光平片鈣化積分具有較高參考價值BellasiA,FerramoscaE,MuntnerP,etal.KidneyInt.2006Nov;70(9):1623-8.X光平片通過Kauppila法獲得(Atherosclerosis1997;132:235-240)超聲評價瓣膜鈣化的地位得到提升主動脈瓣或者二尖瓣鈣化可以簡單的通過超聲心動圖檢測，無需行量化。PRaggi,ABellasi,EFerramosca,etal.KidneyInt.2007;71(8):802-807“積極預(yù)防和治療CKD-MBD”1：CKD-MBD與中國情況2：CKD-MBD的診斷3：CKD-MBD的治療鈣磷異常糾正是CKD-MBD治療的中心環(huán)節(jié)ShanahanCM,CrouthamelMH,KapustinA,etal.CircRes.2011Sep2;109(6):697-711.鈣磷代謝異常貫穿整個CKD-MBD病程CKD-MBD治療--降低高血磷和調(diào)節(jié)鈣代謝

CKD分期血清磷血清鈣KDOQI3-42.7-4.6mg/dl(0.87-1.48mmol/L)實(shí)驗(yàn)室正常范圍53.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)5D3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)KDIGO3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍455D盡量接近正常范圍NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130指南推薦的不同CKD階段的血鈣、磷控制目標(biāo)CKD分期血磷*血鈣**CKD3-4期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍CKD5(D)期3.5-5.5mg/dL實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍*，血磷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍：2.5-4.5mg/dL；血磷濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL×0.32**，血鈣實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍：8.5-10mg/dL；血鈣濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL×0.25診治指導(dǎo)確立患者血清鈣磷水平靶目標(biāo)KDIGOguildelines

CKD–MBD的治療--治療PTH異常指南推薦的不同CKD階段的iPTH控制目標(biāo)1.

CKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。需要對這些患者iPTH水平進(jìn)行早期監(jiān)測和動態(tài)評估CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調(diào)節(jié)因素的基礎(chǔ)上，如果iPTH進(jìn)行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療建議CKD5期患者的iPTH水平控制于正常值高限的大約二到九倍

CKD3-5D期合并藥物治療無效的伴嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)對PTH的糾正指導(dǎo)亦與KDIGO/JSDT指南一致1,2降磷優(yōu)先于降PTHKidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.FukagawaM,YokoyamaK,KoiwaF,etal.TherapeuticApheresisandDialysis.2013;17(3):247-288.將血磷水平控制在目標(biāo)范圍對患者預(yù)后至關(guān)重要FloegeJ,KimJ,IrelandE,etal.NephrolDialTransplant.2011Jun;26(6):1948-55.歐洲隊(duì)列研究：7970例MHD患者，隨訪21個月血磷與死亡風(fēng)險均呈“U”型關(guān)系過度限磷會導(dǎo)致營養(yǎng)不良ShinabergerCS,KilpatrickRD,RegidorDL,etal.AmJKidneyDis.2006Jul;48(1):37-49.隊(duì)列研究納入53933例MHD患者隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風(fēng)險隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達(dá)到1.4g/kg/d時，生存率最好體重正常化尿素氮表現(xiàn)率(nPNA)和標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）均可以用于評估飲食蛋白質(zhì)攝取量診治指導(dǎo)建議的磷攝入量1.CKD3-5期非透析患者，血磷超過正常范圍，建議首先限制飲食磷攝入（800～1000mg/d）。2.CKD5D期患者，血磷超過目標(biāo)值，建議限制飲食磷攝入（800～1000mg/d）。3.建議選擇磷吸收率低、磷/蛋白質(zhì)比值低的食物，限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑的食物。蛋白質(zhì)和磷的關(guān)系可以用以下的方程式進(jìn)行估算：飲食中的磷(mg)=128(mg)+飲食中的蛋白質(zhì)攝入量(g)×14(mg/g)K/DOQI推薦維持性血液透析患者的蛋白攝入量為1.2g/kg.d。90天內(nèi)磷結(jié)合劑干預(yù)可降低死亡風(fēng)險達(dá)25%10044例新透析患者，傾向性校正分組后進(jìn)行多因素校正，90天內(nèi)使用磷結(jié)合劑的患者死亡風(fēng)險顯著降低25%HR=0.75;95%CI0.66-0.87;P<0.0001IsakovaT,GutiérrezOM,ChangY,tal.JAmSocNephrol.2009Feb;20(2):388-96.磷結(jié)合劑治療使用指征1.CKD3-5期非透析患者，如果通過限制飲食磷攝入后，血磷水平仍高于目標(biāo)值，而血鈣水平在正常范圍或降低，建議使用含鈣磷結(jié)合劑。2.CKD5D期患者，如果通過限制飲食中磷的攝入和充分透析仍不能控制血磷水平，而血鈣水平在正常范圍或降低，建議使用含鈣磷結(jié)合劑。3.CKD3-5D期患者合并高磷血癥，若高鈣血癥持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生，不推薦使用含鈣磷結(jié)合劑；若合并動脈鈣化和/或無動力性骨病和/或血清iPTH水平持續(xù)過低，建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用。4.建議每日元素鈣總量不超過2000mg。對于沒有接受活性維生素D及其類似物治療、或低鈣血癥、或正在接受擬鈣劑治療的患者，其鈣的攝入量可稍高。5.對于每日元素鈣攝入量已超過2000mg、血鈣超過正常范圍的患者，降磷治療建議聯(lián)合使用非含鈣磷結(jié)合劑。常用含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳酸鈣有效；隨時可用潛在的高鈣血癥相關(guān)風(fēng)險，包括，骨外鈣化和PTH抑制；消化道不良反應(yīng)醋酸鈣有效；相比碳酸鈣較強(qiáng)磷酸鹽結(jié)合潛力，減少對鈣的吸收潛在的高鈣血癥相關(guān)風(fēng)險，包括，骨外鈣化和PTH抑制；消化道不良反應(yīng)；較碳酸鈣貴中華腎臟病學(xué)會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)。KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.研究數(shù)據(jù)提示含鈣磷結(jié)合劑并不適合多數(shù)透析患者持續(xù)/反復(fù)高鈣血癥動脈鈣化持續(xù)低PTH無動力性骨病31.6%183%219-50%432.5%31.TentoriF.SeminDial.2010;23(1):10-14.2.SharonM.Moe,NealX.Chen.CirculationResearch.2004;95:560-5673.YuX,BieberB,GuidingerM,etal.NEPHROLOGYDIALYSISTRANSPLANTATION,2012,272:500-501.4.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.真實(shí)世界中，這些情況在透析患者中普遍存在2010年DOPPS研究：血鈣>9.5mg/dL的血透患者比例 Sharon等人對以往研究的回顧發(fā)現(xiàn)透析患者鈣化比例為54-100%，平均83% DOPPSinChina中iPTH<150pg/ml的比例 KDIGO指出無動力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%非含鈣磷結(jié)合劑的使用指征建議當(dāng)禁忌使用含鈣磷結(jié)合劑，或需要限制含鈣磷結(jié)合劑劑量時，非含鈣磷結(jié)合劑應(yīng)作為降磷治療的藥物選擇：(1)CKD5D期患者伴高磷血癥，血清校正鈣＞2.5mmol/L時，建議選擇非含鈣磷結(jié)合劑降磷治療。(2)CKD5D期患者伴高磷血癥，血清校正鈣＜2.5mmol/L時，給予足量含鈣磷結(jié)合劑后（鈣元素量1500mg），血磷仍高于目標(biāo)值，建議根據(jù)血鈣水平加用或換用非含鈣磷結(jié)合劑。(3)CK