妊娠期和哺乳期婦女用藥

第七章妊娠期和哺乳期婦女用藥1整理ppt【學(xué)習(xí)目的和要求】（一）掌握妊娠期合理用藥的原則（二）熟悉胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能；胎盤(pán)對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式；影響藥物通過(guò)胎盤(pán)的因素（三）熟悉妊娠期母體和胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)；新生兒藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，母乳中藥物對(duì)新生兒的影響（五）了解圍產(chǎn)期藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容和意義2整理ppt妊娠期用藥問(wèn)題受到重視的原因化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。煙、酒、藥癮、放射等因素對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。3整理ppt妊娠期用藥數(shù)量4整理ppt典型事例（Ⅰ）Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑。50年代末在西德、英國(guó)等地開(kāi)始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失。德國(guó)：1959年報(bào)告1例

1960年報(bào)告30例

1961年報(bào)告154例5整理ppt典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚50年代初在早期妊娠時(shí)曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無(wú)效性。60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時(shí)用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。6整理ppt藥物對(duì)妊娠的影響“全”或“無(wú)”的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會(huì)造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應(yīng)不良。藥物7整理ppt第一節(jié)藥物對(duì)妊娠婦女的影響

8整理ppt妊娠期藥物的吸收藥物口服時(shí)，生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動(dòng)減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低。早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。一、妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)9整理ppt妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000ml，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

妊娠期藥物的分布10整理ppt藥物與蛋白結(jié)合妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗(yàn)非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。11整理ppt妊娠期藥物的代謝妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤(pán)分泌的孕酮的影響有關(guān)。12整理ppt妊娠期藥物的排泄孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出的過(guò)程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。13整理ppt妊娠期用藥的基本原則必須明確診斷和具有確切的用藥指征；權(quán)衡利弊；必須用藥時(shí)也應(yīng)該盡量選擇對(duì)孕婦及胎兒無(wú)害或毒性小的藥物，采用適合的劑量、途徑、間隔，最好進(jìn)行治療藥物檢測(cè)；盡量避免使用新藥或擅自使用偏方、秘方；二、妊娠期婦女用藥注意14整理ppt

在妊娠的整個(gè)過(guò)程中，母體-胎盤(pán)-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤(pán)這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。第二節(jié)藥物對(duì)胎兒的影響15整理ppt16整理ppt藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤(pán)有代謝和內(nèi)分泌功能，具有生物膜特性，相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)，與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠晚期VSM厚度僅為妊娠早期的10％左右。一、胎盤(pán)對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝17整理ppt胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。載體轉(zhuǎn)運(yùn)（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。18整理ppt藥物通過(guò)胎盤(pán)的影響因素藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過(guò)胎盤(pán)。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。與蛋白的結(jié)合力藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤(pán)的藥量成反比。胎盤(pán)血流量胎盤(pán)血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響。19整理ppt藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄二、胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)20整理ppt藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)

是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首過(guò)效應(yīng)。羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。21整理ppt胎兒藥物的分布血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。22整理ppt一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥物時(shí)值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。23整理ppt藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合

由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。24整理ppt胎兒藥物代謝許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤(pán)和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝

自妊娠三個(gè)月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開(kāi)始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開(kāi)始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝

與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤(pán)和腎上腺。25整理ppt胎兒藥物的排泄妊娠11～14周開(kāi)始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會(huì)轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因?yàn)槠渌苄源x產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。26整理ppt藥物對(duì)胎兒毒性的判斷藥物經(jīng)胎盤(pán)至胚胎或胎兒的量包括母親用藥量、胎盤(pán)、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響。包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。三、藥物對(duì)胎兒的損害27整理ppt藥物對(duì)胎兒毒性的判斷藥物暴露于胎兒的確切時(shí)間及長(zhǎng)度受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無(wú)”定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o(wú)”無(wú)影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期”。28整理ppt藥物對(duì)胎兒毒性的判斷受精第9周后對(duì)各器官的影響其它器官持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育以及功能逐步完成，

但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。29整理ppt藥物對(duì)胎兒毒性的判斷受藥物暴露的時(shí)間

暴露時(shí)間長(zhǎng)，受累器官多，程度嚴(yán)重母親、胎兒、胎盤(pán)的生理狀態(tài)

如母親發(fā)熱或營(yíng)養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性母親胎兒的個(gè)體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測(cè)。30整理ppt用藥與致畸的關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個(gè)月以后，藥物致畸的敏感性降低，對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來(lái)。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。31整理ppt致畸物質(zhì)的定義當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱為致畸物質(zhì)。32整理ppt藥物致畸性的評(píng)定經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物：乙醇；

抗腫瘤藥物如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌靈等?？股厍嗝拱?、四環(huán)素、氯霉素等。性甾體激素如乙烯雌酚、氯米芬等。33整理ppt藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。34整理pptA類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見(jiàn)對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)35整理ppt藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實(shí)。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。D類：臨床有資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。（例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。）36整理ppt妊娠早期用藥著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過(guò)分憂慮。在受孕后的3~12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形。妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。故此期用藥應(yīng)特別慎重。37整理ppt第五節(jié)妊娠期常用藥物抗感染藥物強(qiáng)心和抗心律失常藥抗高血壓藥抗驚厥藥平喘藥降血糖藥止吐藥腎上腺皮質(zhì)激素性激素類藥38整理ppt39整理ppt抗生素大部分的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

40整理ppt鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。以下抗生素須引起足夠重視41整理ppt應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機(jī)率。抗真菌藥42整理ppt滴蟲(chóng)性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用。抗瘧原蟲(chóng)的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。抗寄生蟲(chóng)病藥43整理ppt強(qiáng)心和抗心律失常藥大多數(shù)對(duì)胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，尚未見(jiàn)有對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，并取得療效。44整理ppt抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速迄今無(wú)致畸的報(bào)道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴、可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用。45整理ppt抗驚厥藥常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊：一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過(guò)程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。46整理ppt平喘藥氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；近年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類藥。當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。47整理ppt降血糖藥胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。48整理ppt止吐藥早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶爾短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。49整理ppt腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。50整理ppt性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女?huà)肽行曰?、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明?xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。51整理ppt

抗感染藥細(xì)菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生蟲(chóng)感染——甲硝唑(?)、氯喹強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全妊娠期常用藥物（小結(jié)）52整理ppt

抗驚厥藥——MgSO4 平喘藥——?2受體激動(dòng)藥、氨茶堿 降血糖藥——胰島素 腎上腺皮質(zhì)激素——潑尼松 性激素類藥——保胎用黃體酮（少量、短時(shí)）53整理ppt鎮(zhèn)痛藥哌替啶

麻醉藥采用局麻或硬膜外麻引產(chǎn)和促分娩藥縮宮素治療早產(chǎn)藥直接抑制子宮收縮MgSO4、沙丁胺醇PG合成酶抑制劑地諾前列酮第六節(jié)分娩期臨床用藥54整理ppt嗎啡可造成新生兒呼吸抑制，不宜應(yīng)用。哌替啶對(duì)呼吸中樞的抑制作用相對(duì)較輕，如計(jì)算好產(chǎn)程，使胎兒娩出母體時(shí)新生兒體內(nèi)的藥物濃度處于較低水平，能使藥物對(duì)呼吸中樞的抑制作用降至最低程度。鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用55整理ppt全身麻醉藥由于同