腦梗死的中醫(yī)藥治療

腦梗死的中醫(yī)藥治療

缺血性腦病的早期溶廖是恢復(fù)缺血區(qū)域出血的主要方法。雖然可從非死區(qū)切除未死亡的肝細(xì)胞，但嚴(yán)格遵守時(shí)間窗口和適應(yīng)性測(cè)試的限制，也可導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如腦出血。因此,神經(jīng)保護(hù)研究越來越受到重視。通心絡(luò)膠囊是吳以嶺教授首創(chuàng)運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病理論研制而成的中藥復(fù)方制劑,其由人參、水蛭、全蝎、土蟞蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍和冰片等12味通絡(luò)藥組成,具有益氣活血、祛風(fēng)解痙、止痛、擴(kuò)張血管、激活纖溶、降低血液黏度、降血脂、清除氧自由基及增加NO的產(chǎn)生改善內(nèi)皮功能等作用。腦微小循環(huán)是指腦小動(dòng)脈或穿通動(dòng)脈以下的血液循環(huán),改善腦微小循環(huán)障礙對(duì)急性缺血性卒中具有重大的治療意義。導(dǎo)致腦微小循環(huán)障礙的原因大致可歸納為血管內(nèi)、血管壁和血管外三大類。血管內(nèi)因素主要包括血小板活化、白細(xì)胞激活、紅細(xì)胞聚集、凝血酶生成及活化、纖維蛋白血栓形成、血液流變學(xué)異常等。血管壁因素則是指血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌和血管周圍神經(jīng)對(duì)微小循環(huán)障礙的影響。急性腦缺血損傷時(shí),血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生許多炎癥前介質(zhì)參與微小血管的阻塞和白細(xì)胞浸潤(rùn),導(dǎo)致血小板和中性粒細(xì)胞活化和黏附,造成局部腦血液流變學(xué)改變及血腦屏障通透性升高。缺血的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放生物活性炎癥因子,上調(diào)腦內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子選擇素和Ig家族,并能促進(jìn)白細(xì)胞黏附和轉(zhuǎn)移入腦。腦缺血和再灌注時(shí)產(chǎn)生的自由基與凝血酶等,同樣使血管內(nèi)皮細(xì)胞向凝固性方向轉(zhuǎn)變,血小板直接黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上,促進(jìn)微小循環(huán)損害。血管外因素包括興奮性氨基酸增加,細(xì)胞去極化擴(kuò)散,游離的鉀離子引起星形細(xì)胞腫脹及腦水腫。腦水腫可壓迫毛細(xì)血管而加重腦微小循環(huán)障礙,造成再灌注后“無復(fù)流”現(xiàn)象。急性缺血性腦卒中時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的腦微小循環(huán)障礙,所產(chǎn)生的低灌流或無復(fù)流等現(xiàn)象是導(dǎo)致缺血半暗區(qū)神經(jīng)元損傷的重要環(huán)節(jié)。通心絡(luò)具有保護(hù)缺血后受損微血管的作用,其不但能顯著改善腦缺血后神經(jīng)元細(xì)胞間質(zhì)水腫,線粒體腫脹,膜結(jié)構(gòu)破壞、變性消失的病理變化,同時(shí)又能保護(hù)血管基膜,維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接,從而保護(hù)血腦屏障,減輕血管源性水腫。一、炎癥和氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascularendothelialcells,VECs)既是血管壁的重要組成部分,又作為龐大的內(nèi)分泌系統(tǒng)參與許多生理活動(dòng),它可以分泌包括內(nèi)皮素(endothelin,ET)、一氧化氮(nitricoxide,NO)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)在內(nèi)的幾十種生物活性物質(zhì),調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài),防止血小板黏附和血栓形成,調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,防止炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和有害物質(zhì)滲入。內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)形成的始動(dòng)因素,也是AS病變的重要環(huán)節(jié),因此逆轉(zhuǎn)失調(diào)的內(nèi)皮功能是心腦血管疾病治療的新趨勢(shì)。細(xì)胞骨架是維持細(xì)胞正常形態(tài)與功能的重要結(jié)構(gòu),其基本結(jié)構(gòu)單位是纖維狀肌動(dòng)蛋白(fibrosactin,F-actin),F-actin是細(xì)胞骨架中的主要收縮蛋白,它的含量減少或重聚,可以導(dǎo)致細(xì)胞緊密連接結(jié)構(gòu)不能維持,從而使內(nèi)皮細(xì)胞單層的通透性增加,導(dǎo)致血管屏障功能的損害,使血液中的脂質(zhì)等生物大分子物質(zhì)更易通過內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)超微粉改善內(nèi)皮功能,防治冠心病等AS性疾病的作用機(jī)制,可能與其改善F-actin形態(tài)與分布,保持內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性,發(fā)揮其屏障功能有關(guān)。炎癥和氧化應(yīng)激在內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制中備受關(guān)注。在各種致病因子的作用下,炎癥和氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。COX-2和iNOS分別為炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵酶,環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)是前列腺素合成的關(guān)鍵酶。在病理情況下,同工酶COX-2可被誘導(dǎo)而催化前列腺素的大量生成,參與炎癥反應(yīng),導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)可被多種刺激因素誘導(dǎo)而大量表達(dá),并催化產(chǎn)生過量的NO參與氧化應(yīng)激,引起血管內(nèi)皮損傷。有研究表明,COX-2和iNOS之間存在相互作用,從而使炎癥和氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán),加重病理?yè)p傷過程。通心絡(luò)治療后,COX-2和iNOS的蛋白含量減少,相互作用減弱,從而減輕了血管的病理?yè)p傷。血管內(nèi)皮為全身最大的內(nèi)分泌器官,通過合成和釋放一系列血管活性物質(zhì),影響血液的運(yùn)行和血管的舒縮。內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生血管活性物質(zhì)如NO、血管緊張素Ⅱ(anglotenslnⅡ,AngⅡ)等調(diào)節(jié)血管張力及結(jié)構(gòu)。大腦中動(dòng)脈閉塞(middlecerebralarteryocclusion,MCAO)模型組大鼠血AngⅡ升高,NO降低,炎癥因子IL-6、TNF-a升高,血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)、血管細(xì)胞黏附分子(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)表達(dá)上調(diào),通心絡(luò)可調(diào)整失衡的內(nèi)皮內(nèi)分泌功能,降低ET、AngⅡ、腫瘤壞死因子-α(tumernecrosisfactor-alpha,TNF-a),升高NO水平。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種酶催化的生物活性物質(zhì),具有強(qiáng)有力的擴(kuò)張血管作用,并抑制血小板黏附和聚集,抗血管平滑肌細(xì)胞增生,是機(jī)體內(nèi)重要的信息分子和效應(yīng)分子。NO可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。NO活性主要依賴于NOS的生物活性。目前研究表明在正常生理狀態(tài)下由eNOS合成正常濃度的NO具有舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集等作用,其對(duì)維持正常的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整起著非常重要的作用。高脂血癥是臨床常見病理現(xiàn)象,也是引起動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要原因,而高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致人體及動(dòng)物功能上的損害主要為內(nèi)皮功能失調(diào),其特征表現(xiàn)是對(duì)于內(nèi)皮依賴性舒張劑反應(yīng)減弱。內(nèi)皮依賴性舒張功能受損的主要原因是內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的能力下降。國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn),左旋精氨酸(NO的供體)可以改善動(dòng)脈粥樣硬化兔的內(nèi)皮功能失調(diào)。通心絡(luò)可預(yù)防高膽固醇飼料喂養(yǎng)家兔的血管內(nèi)皮舒張功能紊亂,且改善內(nèi)皮功能的作用不依賴于血脂水平的降低。此外通心絡(luò)可改善變異型心絞痛患者的內(nèi)皮功能,促進(jìn)NO的合成,這可能是其改善內(nèi)皮舒張功能的機(jī)制所在。ET由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌,具有強(qiáng)烈的縮血管作用,可誘發(fā)動(dòng)脈痙攣和血栓形成,是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子,對(duì)維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。ET有4種異構(gòu)體:ET-1、ET-2、ET-3及血管活性腸收縮肽(vasoactiveintestinalcontractor,VIC)。其中ET-1mRNA主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的縮血管物質(zhì),其引起的血管收縮、心肌缺血、代謝紊亂和細(xì)胞增殖是血管疾病的關(guān)鍵致病因素。正常情況下,ET、NO兩者保持動(dòng)態(tài)平衡,共同維持血管張力,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能,而在病理狀態(tài)下兩者動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)。大量研究表明,急性腦缺血時(shí),循環(huán)及腦組織內(nèi)ET的合成與釋放增加,進(jìn)而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流,使缺血區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,加重腦細(xì)胞的損害。通心絡(luò)膠囊對(duì)大腦中動(dòng)脈梗塞大鼠模型神經(jīng)功能缺損有改善作用,可能與降低ET含量、抑制ET基因表達(dá)有關(guān)。AngⅡ處于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的核心地位,循環(huán)及局部的AngⅡ作為血管活性物質(zhì),介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,使內(nèi)皮功能紊亂,加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。AngⅡ是煙酞胺腺嘌呤二磷酸核昔酸(NAD、NADPH)氧化酶重要的刺激因子。AngⅡ通過受體AT1上調(diào)NADPH氧化酶,使氧化應(yīng)激升高,上調(diào)激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclearfactorofkappaB,NF-κB),誘導(dǎo)靶黏附分子的合成。NF-κB是最早被發(fā)現(xiàn)的氧化應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子之一,NF-κB的激活被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的始動(dòng)機(jī)制之一。NF-κB是由兩個(gè)亞單位組成的二聚體,當(dāng)細(xì)胞受到刺激后,二聚體從細(xì)胞質(zhì)中易位到細(xì)胞核中,借助p65亞基作用于靶基因如ICAM-1、VCAM-l等黏附分子和細(xì)胞因子,使它們表達(dá)增加,在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。通心絡(luò)超微粉抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位進(jìn)而降低黏附分子表達(dá)的作用與其抗氧化作用密切相關(guān),提示抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位通路是通心絡(luò)超微粉抗氧化保護(hù)血管內(nèi)皮的可能作用機(jī)制之一。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)在內(nèi)皮損傷和修復(fù)的過程中發(fā)揮著重要作用,EPCs介導(dǎo)的損傷和修復(fù)反應(yīng)假說已成為目前AS研究的熱點(diǎn)。研究表明通心絡(luò)影響EPCs數(shù)量和功能,可能與下列因素有關(guān):(1)減少EPCs的凋亡。由于EPCs與內(nèi)皮細(xì)胞同屬內(nèi)皮細(xì)胞譜系,凡影響EPCs也許存在與影響內(nèi)皮細(xì)胞相似的機(jī)制。(2)增加NO、NOS水平,降低ET濃度,從而對(duì)血管舒縮的調(diào)節(jié)、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)起到關(guān)鍵作用。通心絡(luò)可使NO、NOS的生成或生物利用度增加,ox-LDL產(chǎn)生減少。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是目前所發(fā)現(xiàn)的唯一特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的生長(zhǎng)因子,在血管新生中具有重要意義。正常血管未見明確VEGF表達(dá),粥樣斑塊內(nèi)則呈現(xiàn)強(qiáng)VEGF表達(dá),抑制VEGF在動(dòng)脈粥樣斑塊中的表達(dá)可一定程度地控制斑塊生長(zhǎng)進(jìn)程。通心絡(luò)降低VEGF在家兔主動(dòng)脈粥樣斑塊中的表達(dá),由于VEGF具有特異性促進(jìn)血管新生之作用,而血管新生可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化之進(jìn)程,故通心絡(luò)對(duì)于穩(wěn)定粥樣斑塊,延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程可能具有一定的作用。二、免疫調(diào)節(jié)作用當(dāng)腦缺血發(fā)生時(shí),腦組織通過次黃嘌呤氧化等過程產(chǎn)生大量自由基,大量蓄積的自由基所引發(fā)的過氧化反應(yīng),對(duì)膜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)具有直接破壞效應(yīng)。在脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物中,丙二醛(malondialdehyde,MDA)對(duì)膜蛋白有很強(qiáng)破壞作用。MDA為氧自由基氧化細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸形成的脂質(zhì)過氧化物的穩(wěn)定存在形式,它與含有游離氨基的蛋白質(zhì)、多肽進(jìn)行多次交聯(lián),形成Schiff堿,阻礙了細(xì)胞的正常代謝,損害膜受體,造成神經(jīng)細(xì)胞可逆或不可逆性損傷。生物體主要通過自由基清除酶來防止自由基損傷。目前已知生物體內(nèi)的抗氧化酶主要包括超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD),過氧化氫酶(catalase,CAT)和谷胱苷肽過氧化酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)等,它們可分別作用于自由基連鎖反應(yīng)的不同環(huán)節(jié),在體內(nèi)擔(dān)負(fù)著清除自由基的重要任務(wù)。其中SOD是一種重要的抗氧化酶,其活性高低間接反映了機(jī)體清除氧自由基的能力。通心絡(luò)能夠通過提高受損腦組織中SOD的活力而起清除自由基,降低MDA的作用。CAT能催化H2O2分解,從而阻止自由基連鎖反應(yīng)的繼續(xù)進(jìn)行。研究結(jié)果表明腦缺血后大鼠大腦血清和皮質(zhì)中CAT活力顯著下降,通心絡(luò)能增強(qiáng)腦缺血組織CAT活力?？寡趸锩窯SH-Px也是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種重要的催化H2O2分解的酶,GSH-Px能夠保護(hù)動(dòng)物免受腦缺血損傷。腦缺血后大鼠皮質(zhì)中GSH-Px活力下降,通心絡(luò)能夠顯著增強(qiáng)大鼠血清及大腦皮質(zhì)中GSH-Px活力。綜合研究結(jié)果,通心絡(luò)具有較強(qiáng)的抗氧化作用,其作用機(jī)制是多方面的,能夠提高抗自由基形成中多個(gè)環(huán)節(jié)上抗氧化酶的活力,抑制自由基代謝產(chǎn)物MDA的生成,從而減弱腦缺血后自由基對(duì)腦組織的損傷,且隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng),大劑量通心絡(luò)抗氧化的作用更為突出。三、亡誘導(dǎo)基因檢測(cè)細(xì)胞凋亡是細(xì)胞為維持其內(nèi)穩(wěn)態(tài),對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激或死亡信號(hào)觸發(fā)做出由基因控制的細(xì)胞自主性程序性死亡,抑制腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡對(duì)保護(hù)神經(jīng)元具重要意義。Bcl-2是一類凋亡抑制基因,Bcl-2蛋白能夠控制細(xì)胞內(nèi)Ca2+和自由基的堆積以及興奮性氨基酸的毒性作用所致的神經(jīng)細(xì)胞死亡。Shimizu等的在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),Bcl-2蛋白在耐受組織中表達(dá)增加的時(shí)間過程和耐受持續(xù)的時(shí)間一致。腦缺血耐受可能是通過增加Bcl-2蛋白的表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡,挽救神經(jīng)細(xì)胞,避免發(fā)生選擇性遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡。Bcl-2家族成員之一的Bax作為凋亡誘導(dǎo)基因能夠阻止Bcl-2抑制凋亡的作用。Bax能夠不依賴外來的刺激就引起細(xì)胞死亡,被認(rèn)為是最重要的凋亡誘導(dǎo)基因。Bcl-2與Bax兩者之間蛋白表達(dá)水平的高低與凋亡的調(diào)控及凋亡的嚴(yán)重性直接相關(guān):Bcl-2蛋白表達(dá)增高,抑制細(xì)胞凋亡;Bax蛋白表達(dá)增高,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,是神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的主要原因。通心絡(luò)膠囊能夠減少M(fèi)CAO大鼠24h后的神經(jīng)行為評(píng)分和腦梗死體積,增加腦缺血半影區(qū)的Bcl-2蛋白表達(dá),減少Bax蛋白表達(dá),從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。caspase-3是細(xì)胞凋亡的核心,各種可引起凋亡的因素如Fas死亡因子、腫瘤壞死因子等均需通過激活caspase-3才能發(fā)揮作用,并最終導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生不可逆的凋亡。通心絡(luò)能抑制caspase-3轉(zhuǎn)錄及表達(dá),這可能是其通過抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而發(fā)揮缺血腦保護(hù)作用的可能機(jī)制之一。野生型的P53基因(wt-P53)對(duì)細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用,被認(rèn)為是誘導(dǎo)腦缺血細(xì)胞凋亡機(jī)制的主要因素。研究表明,腦缺血后P53mRNA及其蛋白在缺血區(qū)TUNEL陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)增加,抑制P53表達(dá)可對(duì)腦缺血有保護(hù)作用。通心絡(luò)的腦保護(hù)機(jī)制之一可能是通過抑制P53的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)減少了細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)。在腦缺血情況下,熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)可作為應(yīng)激反應(yīng)的一個(gè)標(biāo)志。HSP70蛋白的表達(dá)可提高神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性,并可能抑制細(xì)胞凋亡,維持細(xì)胞的自身穩(wěn)定,現(xiàn)已被公認(rèn)為是對(duì)缺血性損傷具保護(hù)作用的應(yīng)激蛋白,在保護(hù)外界或缺血損傷、促進(jìn)腦細(xì)胞修復(fù)中起重要作用。通心絡(luò)具有促進(jìn)缺血后HSP70轉(zhuǎn)錄及表達(dá)作用,可能是其發(fā)揮缺血腦保護(hù)的作用機(jī)制之一。綜上所述,通心絡(luò)可明顯減少M(fèi)CAO模型大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡百分率,其機(jī)制可能與抑制凋亡相關(guān)因子caspase-3、P53表達(dá)及促進(jìn)應(yīng)激保護(hù)性HSP70表達(dá)有關(guān)。四、腦缺血預(yù)處理對(duì)血后腦內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞增殖的作用成人腦內(nèi)的側(cè)腦室下區(qū)和海馬結(jié)構(gòu)的顆粒下區(qū)有神經(jīng)母細(xì)胞存在。在正常情況下它們處在靜息狀態(tài),一旦受到缺血、缺氧的損傷,這些神經(jīng)母細(xì)胞就會(huì)被激活,并分化、增殖,遷移到受損傷的腦區(qū),發(fā)揮損傷修復(fù)作用。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖修復(fù)作用不是腦缺血的直接作用結(jié)果,而與腦缺血后腦內(nèi)繼發(fā)的微環(huán)境改變有關(guān)。腦缺血性損傷可通過多種途徑激活內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞,使其增殖分裂,產(chǎn)生細(xì)胞因子,特別是神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrouthfactor,NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞及其相關(guān)的神經(jīng)因子的表達(dá)增加有助于神經(jīng)干細(xì)胞的分化和增殖。Arvidsson等研究發(fā)現(xiàn),缺血區(qū)內(nèi)直接增殖的神經(jīng)干細(xì)胞只有極小部分(0.2%)分化為神經(jīng)元。采用缺血預(yù)處理,給予某種藥物或者非藥物手段,進(jìn)一步激活內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞分化、增殖,發(fā)揮損傷修復(fù)作用才是至關(guān)重要的。研究發(fā)現(xiàn),腦缺血預(yù)處理可促進(jìn)腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞增殖、分化、遷移到病灶區(qū)以替代丟失和損傷的神經(jīng)元,對(duì)減輕腦缺血損傷、促進(jìn)功能恢復(fù)具有重要的作用。與缺血預(yù)處理相比,通心絡(luò)的應(yīng)用又可進(jìn)一步增進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞的進(jìn)一步分化、增殖、遷移的修復(fù)作用。五、通心絡(luò)治療的聯(lián)合治療,有利于內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族是一組由神經(jīng)元支配的靶細(xì)胞分泌的小分子多肽,它們與神經(jīng)元的存活和神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)密切相關(guān),對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元的存活和生長(zhǎng)具有支持和促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明,在腦缺血時(shí)BDNF的表達(dá)上調(diào),在腦缺血中具有保護(hù)半影區(qū)神經(jīng)元、促進(jìn)損傷神經(jīng)元修復(fù)、抑制遲發(fā)性神經(jīng)元壞死、減小梗死體積的作用。BDNF還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂與分化,刺激神經(jīng)血管的生成,促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。通心絡(luò)能夠誘導(dǎo)BDNF表達(dá),產(chǎn)生腦保護(hù)作用。在短暫腦缺血后給予通心絡(luò)治療能夠進(jìn)一步增加BDNF的表達(dá),增強(qiáng)腦的缺血耐受,更加減輕再次腦卒中所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn),由于外源性BDNF難以通過血腦屏障,無論通過側(cè)腦室或靜脈給藥都不能很好發(fā)揮其保護(hù)作用,因此給予通心絡(luò)增加內(nèi)源性BDNF在缺血性損傷腦組織中的表達(dá),是增進(jìn)由缺血預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受效應(yīng)的重要途徑。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)是另外一種腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,其在神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長(zhǎng)發(fā)育過程中起著重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用,包括維持神經(jīng)元生長(zhǎng)、抑制凋亡、促進(jìn)分化,調(diào)節(jié)腦屏障通透性、維持神經(jīng)元興奮性等作用,并參與腦血管病的發(fā)生。研究證實(shí),胰島素和IGF-1通過其受體激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,