人工肝支持系統(tǒng)課件

人工肝支持系統(tǒng)內(nèi)二科晨學(xué)YY人工肝支持系統(tǒng)內(nèi)二科晨學(xué)1概述重癥肝炎急性肝衰竭因肝功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致毒性物質(zhì)堆積，生理功能紊亂,預(yù)后兇險(xiǎn)。人工肝支持系統(tǒng)的研究基于肝細(xì)胞強(qiáng)大的再生能力，通過體外機(jī)械、理化裝置清除體內(nèi)各種有害物質(zhì)，代償肝臟代謝功能，使肝細(xì)胞得以再生直至自體肝臟恢復(fù)或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。由于人工肝以體外支持和功能替代為主只能取代肝臟的部分功能，因此又被稱為人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）簡稱人工肝。概述重癥肝炎急性肝衰竭因肝功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致毒性物質(zhì)堆積，生2人工肝研究歷史沿革人工肝有50年以上的研究歷史1958年Lee&Tink用新鮮血液交換輸注成功治療一例肝昏迷患者；70年代后期，Opolon用聚丙烯睛膜的血透儀治療24例急性肝功能衰竭患者。目前美國、日本人工肝治療已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。我國李蘭娟、邱德凱、薛毅瓏、袁愛力等學(xué)者進(jìn)行了一些研究。人工肝研究歷史沿革人工肝有50年以上的研究歷史3人工肝技術(shù)發(fā)展早期：血液透析、體外肝臟的灌注、人或異種生物體之間交叉循環(huán)、活性炭、酶或樹脂的灌流、換血、血漿置換近期：細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)（肝細(xì)胞分離與培養(yǎng)）。人工肝技術(shù)發(fā)展早期：血液透析、體外肝臟的灌注、人或異種生物4目前人工肝主要類型1.非生物型人工肝。2.生物型人工肝。3.雜合型人工肝。目前人工肝主要類型1.非生物型人工肝。5非生物型人工肝指采用非生物材料清除各種毒素為主的裝置，包括血液凈化領(lǐng)域所有方法，如全血置換，血漿置換，雙重血漿置換，活性炭或其它吸附劑血漿灌流，透析及濾過技術(shù)，以及這些技術(shù)的組合等，用這些血液凈化技術(shù)清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的技術(shù)方法。但目前臨床治療效果還不太理想。非生物型人工肝指采用非生物材料清除各種毒素為主的裝置，包括6血液凈化方法血液透析(HemodialysisHD)：普通透析利用透析器半透膜使中、小分子有毒物質(zhì)如氨、尿素、肌酐及無機(jī)磷酸鹽借助濃度梯度彌散從血中清除，但對中、大分子物質(zhì)清除率較低，對重癥肝功能衰竭患者效果不明顯，目前已很少單獨(dú)作為人工肝支持治療手段。血液凈化方法血液透析(HemodialysisHD)：7血液凈化方法血液灌流(HP)及血漿灌流(PP)：HP最常采用的吸附劑是活性炭，可有效地吸附膽汁酸、芳香族氨基酸、假性神經(jīng)遞質(zhì)、氨基丁酸、酚類、短鏈脂肪酸等致肝昏迷物質(zhì)及各種外源性毒性物質(zhì)，對中分子物質(zhì)、與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì)清除率較高。血液凈化方法血液灌流(HP)及血漿灌流(PP)：8血液凈化方法血漿置換（PE）：

1.依靠血漿置換輸血技術(shù)去除毒性物質(zhì)，通過血漿分離器，濾出血漿中含有毒性病理成分的物質(zhì)。

2.補(bǔ)充等量的生物活性物質(zhì)如凝血因子等生物活性成分的新鮮冰凍血漿，PE能有效清除大分子蛋白結(jié)合毒素，同時(shí)補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，比較符合重型肝炎、肝功能衰竭的病理生理學(xué)特點(diǎn)。因此，成為目前最常用的人工肝治療方法。血液凈化方法血漿置換（PE）：9血液凈化方法CRRT包括連續(xù)血液濾過和連續(xù)血液濾過透析：1.CRRT治療與傳統(tǒng)間歇性透析相比，能清除細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，具有維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和改善血流動(dòng)力學(xué)等優(yōu)點(diǎn)。2.適用于危重癥患者多器官功能支持治療，尤其適合多臟器功能衰竭患兒及年齡小、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患兒。血液凈化方法CRRT包括連續(xù)血液濾過和連續(xù)血液濾過透析：10生物型人工肝生物型人工肝是利用人或動(dòng)物的肝組織勻漿、分離的肝細(xì)胞、肝臟切片或全肝等與生物合成材料相結(jié)合的體外裝置主要由肝細(xì)胞來源、細(xì)胞培養(yǎng)方式和生物反應(yīng)器三要素構(gòu)成生物型人工肝生物型人工肝是利用人或動(dòng)物的肝組織勻漿、分離的11肝細(xì)胞來源人或動(dòng)物原代肝細(xì)胞：由于原代肝細(xì)胞功能性好，細(xì)胞生物學(xué)功能相同，特別是能夠提供同源的生物活性物質(zhì)如白蛋白、肝細(xì)胞再生因子、凝血因子等，是生物人工肝支持系統(tǒng)最理想的細(xì)胞材料。這些都是其他細(xì)胞材料不具備的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)：人或動(dòng)物原代肝細(xì)胞體外培養(yǎng)生長條件苛刻、存活時(shí)間有限、增殖傳代困難并受到捐獻(xiàn)器官短缺的限制。肝細(xì)胞來源人或動(dòng)物原代肝細(xì)胞：由于原代肝細(xì)胞功能性好，細(xì)胞12肝細(xì)胞來源永生化的肝細(xì)胞株：具有容易培養(yǎng),無限生長，細(xì)胞間無接觸抑制、培養(yǎng)后能迅速達(dá)到數(shù)量要求、取之不盡等特點(diǎn),所以采用肝細(xì)胞株作為生物人工肝的細(xì)胞材料。異種肝細(xì)胞替代：豬肝細(xì)胞。Poyck等比較了成年豬肝細(xì)胞(MPHS>和成人肝細(xì)胞(MHHS>的功能和代謝能力認(rèn)為MHHS高除氨能力和代謝穩(wěn)定性使其成為BAL裝置最佳的細(xì)胞來源。肝細(xì)胞來源永生化的肝細(xì)胞株：具有容易培養(yǎng),無限生長，細(xì)胞間無13細(xì)胞培養(yǎng)方式目前常用的肝細(xì)胞培養(yǎng)方法主要是共培養(yǎng)、微囊化培養(yǎng)、球形體聚集培養(yǎng)和生物反應(yīng)器培養(yǎng)等。事實(shí)上共培養(yǎng)、微囊化培養(yǎng)、球形體聚集培養(yǎng)和生物反應(yīng)器培養(yǎng)可以聯(lián)合應(yīng)用。有研究表明,肝細(xì)胞與其他細(xì)胞共同微囊化培養(yǎng)比單獨(dú)微囊化細(xì)胞存活時(shí)間更長。細(xì)胞培養(yǎng)方式目前常用的肝細(xì)胞培養(yǎng)方法主要是共培養(yǎng)、微囊化培14生物反應(yīng)器生物反應(yīng)器：是生物人工肝的核心部分,肝功能的發(fā)揮是在生物反應(yīng)器中進(jìn)行的?，F(xiàn)已研發(fā)出的反應(yīng)器有很多種：如模塊式體外人工肝系統(tǒng)(MELS）、全血灌注生物型人工肝（Innsbruck）、多層PDMS(聚二甲基硅氧烷）生物反應(yīng)器（MLO）、平板生物反應(yīng)器、微槽生物反應(yīng)器等。生物反應(yīng)器生物反應(yīng)器：是生物人工肝的核心部分,肝功能的發(fā)揮15生物反應(yīng)器在人工肝反應(yīng)器設(shè)計(jì)上，細(xì)胞體積分布分?jǐn)?shù)、細(xì)胞剪應(yīng)力、氧分壓值是最終所關(guān)注的重要參數(shù)。經(jīng)過大量的研究得出,肝細(xì)胞剪應(yīng)力的閾值為0.5Pa,而細(xì)胞內(nèi)氧分壓的閾值10mmHg即剪應(yīng)力應(yīng)低于0.5Pa,氧分壓要超過10mmHg,才能保證細(xì)胞存活.生物反應(yīng)器在人工肝反應(yīng)器設(shè)計(jì)上，細(xì)胞體積分布分?jǐn)?shù)、細(xì)胞剪應(yīng)16生物反應(yīng)器在貼壁培養(yǎng)時(shí)還要考慮細(xì)胞支架對流場的影響,在供氧不足時(shí)可采用加多供氧毛細(xì)管數(shù)目的方法達(dá)到提高供氧能力.生物反應(yīng)器在貼壁培養(yǎng)時(shí)還要考慮細(xì)胞支架對流場的影響,在供氧不17雜合型人工肝雜合型人工肝：結(jié)合了生物及非生物型人工肝優(yōu)點(diǎn)，從理論上講可以代償肝臟的全部功能。因此，雜合型人工肝已經(jīng)成為人工肝領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。雜合型人工肝雜合型人工肝：結(jié)合了生物及非生物型人工肝優(yōu)點(diǎn)，18雜合型人工肝HepatAssist2000肝臟支持系統(tǒng)：是由Bayiar設(shè)計(jì),Vitai治療公司(SanDiego,CA,USA）研制開發(fā)的。HepatAssist生物人工肝系統(tǒng)是目前唯一完成一期前瞻性的多中心、隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)的生物人工肝系統(tǒng)，目前在美國、日本已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段。雜合型人工肝HepatAssist2000肝臟支持系統(tǒng)：是19雜合型人工肝ALSS混合型人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院李蘭娟等研制的一種混合型生物人工肝。雜合型人工肝ALSS混合型人工肝支持系統(tǒng)20人工肝新技術(shù)及進(jìn)展MARS：MARS為20世紀(jì)90年代由德國羅斯托克大學(xué)肝臟病研究中心發(fā)展起來的一種人工肝系統(tǒng)，是基于白蛋白透析建立起來的專用于肝功能衰竭治療的血液凈化技術(shù)。MARS通過特殊的纖維膜濾過，有選擇性的有效清除血液中各種與白蛋白以配體方式結(jié)合的毒性物質(zhì)及水溶性毒素，同時(shí)體內(nèi)的白蛋白及與其他蛋白結(jié)合的各種有益物質(zhì)如激素、生長因子等則被保留而丟失較少。人工肝新技術(shù)及進(jìn)展MARS：MARS為20世紀(jì)90年代由德21人工肝新技術(shù)及進(jìn)展MARS治療后可以改善多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)，如降低血清膽紅素水平、改善腎功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低顱內(nèi)壓，減輕肝性腦病癥狀，與一般內(nèi)科綜合治療相比，MARS能顯著降低患者病死率。人工肝新技術(shù)及進(jìn)展MARS治療后可以改善多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)，22人工肝新技術(shù)及進(jìn)展組合式人工肝：基于各種非生物型人工肝的不同血液凈化原理和優(yōu)缺點(diǎn)，目前臨床多主張將血漿置換（PE）聯(lián)合血液／血漿灌流，血漿置換（PE）聯(lián)合血液透析／CRRT等多種非生物人工肝治療模式進(jìn)行組合，交替進(jìn)行，以達(dá)到取長補(bǔ)短，充分清除大、中、小分子毒性物質(zhì)及水溶性、脂溶性物質(zhì)的治療目的。目前組合式人工肝已在臨床得到較廣泛應(yīng)用，在臨床治療各種病因肝功能衰竭中均可取得較好的效果。人工肝新技術(shù)及進(jìn)展組合式人工肝：基于各種非生物型人工肝的不同23人工肝在其他領(lǐng)域的應(yīng)用拓展多種治療模式的人工肝支持系統(tǒng)不僅在重癥肝炎、肝功能衰竭、肝移植術(shù)前、術(shù)后并發(fā)癥治療中發(fā)揮積極作用，同時(shí)也應(yīng)用于其他領(lǐng)域。目前在風(fēng)濕免疫性疾病、重癥胰腺炎、神經(jīng)免疫性疾病等廣泛應(yīng)用并取得較好的療效。人工肝在其他領(lǐng)域的應(yīng)用拓展多種治療模式的人工肝支持系統(tǒng)不僅在24人工肝治療中常見并發(fā)癥及防治低血容量過敏反應(yīng)繼發(fā)感染腦病加重出血人工肝治療中常見并發(fā)癥及防治低血容量25小結(jié)ALSS是一個(gè)綜合性、復(fù)雜的前沿研