藥物分析 十一章吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

第十一章

吩噻嗪類抗精神病藥物的分析學(xué)習(xí)要求掌握:結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析測定方法熟悉:鑒別試驗及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法了解:性狀、臨床特征及其體內(nèi)藥物分析2抗精神病

精神分裂癥常見躁狂、抑郁性精神病 焦慮癥禁足，看護藥物治療嚴重的精神障礙，以人格錯亂和與現(xiàn)實失去聯(lián)系為特征，引起患者的正常社會性職能的衰退3抗精神病藥分類吩噻嗪類

氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、硫利噠嗪

硫雜蒽類氯丙硫蒽丁酰苯類代表藥：氟哌啶醇其他類代表藥:五氟利多舒必利等4第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽Cl、CF3活性必需丙嗪哌嗪等哌嗪丙嗪5雜環(huán)化合物命名編號，以雜原子優(yōu)先順序為原則編號雜原子優(yōu)先順序：O,S,N,P因此硫氮雜蒽中S編號為5，而N編號為10.6鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu):母核、S（+2）性質(zhì)：易被氧化應(yīng)用：鑒別三環(huán)共軛紫外吸收鑒別含量測定

N弱堿性鑒別含量測定鹽酸鹽Cl-的反應(yīng)鑒別78二、主要理化性質(zhì)弱堿性

10位取代基的N：堿性較強而10位上的N堿性較弱鑒別和含量測定堿性藥物的方法有哪些？

9紅色自由基無色2.易氧化性鑒別避光母核的硫為二價，易氧化為砜和亞砜，因為哪個基團才易氧化？砜亞砜103.與金屬離子配合呈色

未被氧化的硫，可與鈀離子形成配位化合物，其氧化產(chǎn)物則無此反應(yīng)。專屬性強，可消除氧化產(chǎn)物的干擾。11

4.紫外吸收光譜特征母核為三環(huán)共軛系統(tǒng)，3個吸收峰：205,254,300nm254nm吸收最強，最大吸收峰位置與強度受到取代基影響125.紅外吸收光譜特征取代基R和R’的不同，則可產(chǎn)生不同的紅外光譜13第二節(jié)鑒別試驗一、化學(xué)法1.與生物堿沉淀試劑的反應(yīng)原理：10位的含N取代基具弱堿性例：鹽酸氯丙嗪+三硝基苯酚→衍生物，測mp.

（JP15）制劑分析鑒別試驗需要注意什么？142.與氧化劑顯色反應(yīng)原理：硫氮雜蒽母核具還原性，易被氧化？氧化劑：硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵例：鹽酸氯丙嗪+HNO3→紅色→淡黃色（ChP2010）詳見P296153.與鈀離子配合顯色反應(yīng)原理：分子中未被氧化的硫與金屬鈀離子配合形成有色產(chǎn)物，不受亞砜和砜的干擾。

16紅例：與癸氟奮乃靜形成紅色配合物。174.鹵素取代基的反應(yīng)顯色反應(yīng)例：氟奮乃靜有機破壞（熾灼破壞）F-的鑒別試驗焰色反應(yīng)例：奮乃靜上的氯185.氯化物的鑒別反應(yīng)硝酸銀，二氧化錳注意：不能加入硝酸?

加氨試液使成堿性，水浴加熱，冷卻濾過，取濾液進行試驗。二氧化錳的氧化產(chǎn)物氯氣能夠使碘化鉀淀粉試紙變藍，借以鑒別。19

藥物溶劑濃度(μg/ml)λmax(nm)AE1%1cm鹽酸氯丙嗪鹽酸（9→1000）52540.46915306—

—鹽酸異丙嗪鹽酸（0.01mol/L）6249—883-937奮乃靜無水乙醇72580.65—癸氟奮乃靜乙醇10260—

—鹽酸氟奮乃靜鹽酸（9→1000）10255—553-593鹽酸三氟拉嗪鹽酸（1→20）10256—630鹽酸硫利達嗪乙醇8264與315—

—二、光譜法（UV、IR）202122三、色譜法

TLC、HPLC

防止拖尾？四、其它方法

熔點測定法23HPLCTLC第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查具有分離功能24第四節(jié)含量測定

弱堿性→酸堿滴定法紫外吸收→UV與鈀離子配合顯色→鈀離子比色法

HPLCLC-MS25一、酸堿滴定法（一）非水溶液滴定法原理：10位N具弱堿性例：鹽酸氯丙嗪溶劑：冰醋酸-醋酐滴定終點：電位法26（二）乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法原理：吩噻嗪類鹽酸鹽顯酸性溶于水溶于有機溶劑例：鹽酸異丙嗪的含量測定NaOH原形27等當點1：H++Cl-+NaOH→H2O+NaCl等當點2：BH++Cl-+NaOH→B+H2O+NaClV1V2供試品消耗滴定液體積=V2–V1方法：加入適量鹽酸，電位法指示終點；讀取滴定曲線上兩個等當點間相應(yīng)的滴定液體積，計算28二、分光光度法本章藥物制劑多用此法（一）直接分光光度法適用：純度較高、沒有雜質(zhì)或輔料干擾的藥物例：鹽酸氯丙嗪片/鹽酸氯丙嗪注射液的測定采用吸收系數(shù)法29(二)提取后分光光度法例：鹽酸異丙嗪口服液（US32-NF27）適用：雜質(zhì)或輔料有干擾，可提取除去30（三）提取后雙波長分光光度法

優(yōu)點：可消除樣品中氧化物對測定的干擾

例：鹽酸氯丙嗪注射液（US32-NF27）

原理：氯丙嗪λmax254nm,其氧化物在此波長也有吸收且其氧化物A254=A277.而氯丙嗪在277nm處無吸收?？捎蓛刹ㄩL處測得△A計算氯丙嗪含量31供試液：制備方法與提取后分光光度法基本相同對照液：鹽酸氯丙嗪對照品→8μg/ml測定：分別在254nm和277nm測定A計算：32再應(yīng)用對照品比較法計算即可33(四)二階導(dǎo)數(shù)分光光度法能夠消除吩噻嗪類藥物特征吸收峰附近的干擾吸收。34（五）鈀離子比色法原理：未被氧化的吩噻嗪類藥物，與鈀離子形成紅色配合物，λmax500nm優(yōu)點：氧化物不干擾反應(yīng)例：鹽酸異丙嗪片（US32-NF27）35三、高效液相色譜法經(jīng)典液相色譜法：采用普通規(guī)格的固定相及流動相，常壓輸送的液相色譜法缺點：柱效低、分離周期長，一般不具備在線檢測器，通常作為分離手段應(yīng)用36HPLC的特點和應(yīng)用高柱效：n=104片/米高靈敏度:10-9g（紫外檢測）、10-11g（熒光檢測）高選擇性應(yīng)用范圍廣泛：可分析80%有機化合物分析速度快：通常15～30min，快者5min色譜柱可反復(fù)使用樣品容易回收37

(一)反相高效液相色譜法RP-HPLC：流動相極性大于固定相極性應(yīng)用最廣：派生的反相離子對色譜法與離子抑制色譜法，可以分離有機酸、堿、鹽等離子型化合物?？梢越鉀Q80％的液相色譜課題。38例：鹽酸氯丙嗪片含量測定（JP15)色譜條件：固定相：C18流動相：0.05mol/LNaH2PO4稀釋液（1→2）-乙腈（27:13）流速：調(diào)整使tR為15min左右檢測波長：256nm掃尾劑：流動相中加入含N堿性競爭試劑，抑制堿性藥物與硅醇基作用而產(chǎn)生的拖尾現(xiàn)象39色譜條件色譜柱：C18流動相：甲醇-水，乙腈-水＋3~10mmol/L離子對試劑流動相pH值分離堿：pH3~3.5

分離酸：pH7.540流動相固定相B+H+

BH+RSO3NaRSO3-+Na++[BH+·RSO3-][BH+·RSO3-]中性離子對酸性流動相烷基磺酸鹽有機堿藥物41例：鹽酸異丙嗪注射液的HPLC測定（USP32-NF27）色譜條件：固定相：苯基硅烷鍵合硅膠流動相：0.2％戊烷磺酸鈉-乙腈-冰醋酸（100：100：1）流速1.5ml/min檢測波長：254nm測定：外標法定量42干擾物多工作量大選擇液質(zhì)聯(lián)用的原因樣品需純化濃集LC專屬性強、分離能力強LC樣品前處理簡單MS靈敏度高MS檢測速度快

樣品量少，藥物濃度低檢測方法靈敏度要高四、LC-MS43液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定7種抗抑郁類和5種抗精神病類藥物的血藥濃度賈晶瑩，張夢琪，桂雨舟等.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測,2010,7(5):272-27544目的：建立同時測定血清中7種抗抑郁類藥物和5種抗精神病類藥物濃度的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）方法。樣品前處理方法：血清樣品中加入還陽酚（內(nèi)標，西地那非中間產(chǎn)物），采用乙腈直接沉淀法處理樣品。45HPLC條件分析柱:XbridgeTMPhenyl柱(150mm×2.1mm,5μm)流動相:含0.02%甲酸水溶液-含0.02%甲酸乙腈溶液（35∶65）流速:0.3mL·min-1進樣量:20μL。46MS條件離子源：電噴霧離子源離子源電壓：5000V離子源溫度：550℃霧化氣:50psi；輔助氣:50psi；氣簾氣體:30psi掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)47方法學(xué)考察線性、范圍、特異性、精密度、準確度、提取回收率、穩(wěn)定性4849結(jié)論：本方法操作簡便，特異性強，靈敏度高，可同時進行7種抗抑郁類藥物和5種抗精神病類藥物的血藥濃度監(jiān)測。50[X型題]1.《中國藥典》規(guī)定用紫外分光光度法測定的藥物有苯巴比妥鹽酸氯丙嗪片C.地西泮片D.鹽酸氯丙嗪注射劑E.氯氮卓片練習(xí)與思考512、有氧化產(chǎn)物存在時，吩噻嗪類藥物的含量測定方法是（