藥物化學(xué)-麻醉藥

麻醉藥

Aneasthetics無(wú)麻醉前的手術(shù)“……在手術(shù)前夕，我就像一個(gè)被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數(shù)著鐘點(diǎn)，豎著耳朵，聽(tīng)著醫(yī)生到來(lái)時(shí)四輪馬車的聲音，精神徹底崩潰了……無(wú)力地防抗著強(qiáng)制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術(shù)刀…21846年前的外科手術(shù)

為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘第一次公開(kāi)麻醉手術(shù)1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson3Morton’sEpitaphInventorandRevealerofAnaestheticInhalation.BeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhomPaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhomScienceHasControlofPain.HenryJacobBigelow4全麻藥：吸入麻醉藥：乙醚、氟烷靜脈麻醉藥：氯胺酮、羥丁酸鈉局麻藥：普魯卡因、利多卡因、丁卡因作用部位抑制范圍應(yīng)用舉例全麻藥CNS廣，引起意識(shí)、感覺(jué)和反射消失大手術(shù)乙醚、氟烷、氯胺酮局麻藥周圍神經(jīng)系統(tǒng)一定部位的感覺(jué)消失局部小手術(shù)苯佐卡因、利多卡因、普魯卡因5

LocalAnesthetics局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛6局麻藥發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥的分類

普魯卡因、利多卡因構(gòu)效關(guān)系SAR7

1532年人們就知道秘魯人通過(guò)咀嚼南美洲古柯樹(shù)葉來(lái)止痛。

1860年Niemann從此樹(shù)葉中提取到一種生物堿晶體可卡因(Cocaine)，1884年Cocaine作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床。

發(fā)現(xiàn)8可卡因的缺點(diǎn)具有成癮性及其它一些毒副反應(yīng)致變態(tài)反應(yīng)性組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥93.苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性Cocaine經(jīng)水解得愛(ài)康寧(Ecgonine)、苯甲酸及甲醇，三者都不具局部麻醉作用。用其它羧酸代替苯甲酸與愛(ài)康寧成酯后，麻醉作用降低或完全消失。由莨菪酮還原再酯化生成的托哌可卡因(Trooacocaine)具有局麻活性，表明可卡因的甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)。10簡(jiǎn)化愛(ài)康寧的結(jié)構(gòu)均有麻醉活性莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要

11苯甲酸酯類的研究1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用啟示:Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系在1904年得到Procaine12氨代烷基側(cè)鏈氨代烷基側(cè)鏈的重要性Cocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)----相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用13分類芳酸酯類酰胺類氨基醚類氨基酮類其他類氨基甲酸酯類脒類P101鹽酸達(dá)克羅寧很強(qiáng)的表面麻醉作用14普魯卡因Procaine1.命名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽，又名鹽酸奴佛卡因理化性質(zhì)：在空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光線敏感，宜避光貯存（苯胺）酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解（酯基）。15

pH3~3.5最穩(wěn)定

pH值↑水解加快，溫度↑也促進(jìn)水解163.鑒別：偶合反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。4.代謝：水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出5.藥理作用：良好的局部麻醉作用，毒性低，無(wú)成癮性用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物（與葡萄醛酸結(jié)合）隨尿排出30%隨尿排出17利多卡因Lidocaine發(fā)現(xiàn)

1936年全合成異蘆竹堿發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用1943年合成從53個(gè)類似化合物，篩選出局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍毒性相應(yīng)較大18利多卡因Lidocaine命名：N-(2，6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate。2.性質(zhì)：不易水解（酰胺結(jié)構(gòu)，鄰位兩個(gè)甲基空間位阻），對(duì)酸堿均較穩(wěn)定與金屬離子形成有色的絡(luò)鹽：

eg.與Co2+生成藍(lán)綠色沉淀與Cu2+生成藍(lán)紫色絡(luò)鹽193.藥理作用Lidocaine于1943年首次合成，用作局部麻醉藥。比Procaine強(qiáng)2~9倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也相應(yīng)較大。后發(fā)現(xiàn)Lidocmne還具有抗心律失常作用，尤其對(duì)室性心律失常療效較好，作用時(shí)間短暫，無(wú)蓄積性，不抑制心肌收縮力，治療劑量下血壓不降低。故1960年以后，還靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏。204.代謝Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝代謝21構(gòu)效關(guān)系p103③氨基端:親水部分①芳環(huán)部分：親脂部分②中間部分局麻藥首先以分子形式穿過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜，然后以陰離子形式與Na+通道內(nèi)的受體部分結(jié)合起局麻作用.局麻藥的作用強(qiáng)弱、長(zhǎng)短，決定于局麻藥的電離度、脂水分布系數(shù)及與受體的相互作用.22①芳環(huán)部分：親脂部分可為芳環(huán)或芳雜環(huán)，其中以苯環(huán)最佳。苯環(huán)鄰對(duì)位引入給電子基團(tuán)（如－OR、NH2、OH）有利于兩性離子形成，活性↑；吸電子取代活性↓23②中間部分決定藥物穩(wěn)定性，影響作用時(shí)間如：硫卡因（比Procaine大2倍），普魯卡因胺（Procaine的1%）通常2-3個(gè)碳較好。連接鏈上引入甲基，可以阻礙水解，作用時(shí)間延長(zhǎng)。P99①②之間插入共軛