抗腫瘤藥物臨床研究規(guī)范

#抗腫瘤藥物臨床研究指導(dǎo)原則1總則1．1抗腫瘤藥物臨床研究的目的，是考察該藥物在人體所引起的生物學(xué)效應(yīng)，特別是對腫瘤的療效及對人體的毒副作用，從而評價該藥有無臨床使用價值。1．2本指導(dǎo)原則根據(jù)我國《藥品臨床試驗管理規(guī)范》及抗腫瘤藥物的特殊性，制定出臨床試驗及評價的實施細(xì)則。因大部份抗腫瘤藥物往往具有致畸，致癌和致突變作用，不宜在正常人體進行試驗，因此，包括I期試驗在內(nèi)，受試者應(yīng)為癌癥病人。1．3負(fù)責(zé)抗腫瘤藥物臨床試驗與評價的醫(yī)院，應(yīng)具備以下條件：1．3．1設(shè)有專門從事腫瘤藥物治療及臨床研究的腫瘤內(nèi)科?？鼓[瘤藥物臨床研究與評價，應(yīng)由腫瘤內(nèi)科承擔(dān)。1．3．2腫瘤內(nèi)科有對癌癥藥物治療有經(jīng)驗并具有臨床科研能力的副主任醫(yī)師以上人員，能負(fù)責(zé)臨床試驗方案的設(shè)計、督導(dǎo)及總結(jié)，并具有?？漆t(yī)師、護士及技術(shù)人員，在負(fù)責(zé)人指導(dǎo)下從事具體工作。1．3．3從事抗腫瘤藥物臨床試驗與評價的醫(yī)院，應(yīng)對參與本項工作的醫(yī)護人員分別進行必要的培訓(xùn)以保證試驗的質(zhì)量，并建立能進行血藥濃度監(jiān)測及藥代動力學(xué)研究等實驗室以提高臨床研究水平。3.4具有觀察療效及毒副反應(yīng)的必要設(shè)備，包括影象學(xué)檢查設(shè)備（X線包括體層攝影、超聲掃描、核素掃描、CT掃描設(shè)備、最好具有MRI設(shè)備）、纖維內(nèi)鏡以及監(jiān)測血象及肝、腎、心、肺功能的條件。3.5具有必要時進行搶救的設(shè)備和能力。3.6有足夠病例來源及充分的試驗病床。3.7上述負(fù)責(zé)抗腫瘤藥物臨床試驗與評價醫(yī)院的條件與資格，由國家藥品監(jiān)督管理局組織審核認(rèn)定。1.4受試者4.1經(jīng)病理組織學(xué)證實（或肯定的細(xì)胞學(xué)診斷），或有可靠的腫瘤標(biāo)記，可肯定診斷的癌癥患者。其組織學(xué)及／或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本須保存?zhèn)洳椤?.2受試者應(yīng)為缺乏常規(guī)有效治療方法者或經(jīng)常規(guī)療法失敗或復(fù)發(fā)患者。對已有明確有效的治療方案，應(yīng)用該方案有可能治愈或明顯延長生存期者，不允許為進行新藥臨床試驗而延誤患者的有效治療。1.4.3受試者的體力狀況（Performancestatus）在ZPS0至2級或KPS60分以上（附件一），預(yù)計生存期在2個月以上。4.4II、III期試驗的受試者必須具有可測量的腫瘤病灶，或其它可靠的客觀療效評定指標(biāo)。4.5妊娠期及哺乳期的婦女不作為受試者。4.6除特殊目的（例如兒童特殊腫瘤治療藥物）外，一般不選擇兒童作為受試者。5臨床試驗開始前，應(yīng)由研究者或其指定的代表向受試者說明有關(guān)臨床試驗的詳細(xì)情況，包括試驗?zāi)康?、過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和可能發(fā)生的風(fēng)險與不便，并征求患者意見是否自愿參加該項臨床試驗。對無能力表達同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。獲得同意后，由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期。1．6在試驗及評價抗腫瘤新藥中，應(yīng)充分考慮到此類藥物的特殊性。現(xiàn)階段所使用的抗腫瘤藥物大多為細(xì)胞毒類藥物，在治療劑量下毒副反應(yīng)在所難免，應(yīng)著重考察療效與毒副反應(yīng)之間的關(guān)系，亦即在可耐受劑量及產(chǎn)生可逆性毒性的劑量范圍內(nèi)，是否能取得療效，不應(yīng)因某些方面的毒副反應(yīng)而輕易否定其臨床使用價值。同時，也不應(yīng)因致畸、致癌或致突變作用而否定其對癌癥治療的價值，因惡性腫瘤的自發(fā)消退十分罕見，在考察藥物對惡性腫癌的客觀療效時，一般可不設(shè)對照組，但在考察新藥是否優(yōu)于已知抗腫瘤藥，以及是否適宜作為第一線治療藥物時，應(yīng)與已知抗腫瘤藥物對比。2I期臨床試驗：人體初始研究。主要通過遞增劑量考察毒性。2．1目的2．1．1考察人體對藥物的耐受性，判斷藥物的急性毒性特別是劑量限制性毒性（DLT）、毒性的可逆程度、毒性與劑量及與治療時間的關(guān)系。2．1．2進行人體藥代動力學(xué)研究。2．1．3從上述兩項觀察結(jié)果，推算合理的劑量及用藥方案。2．1．4本期研究雖并不期望對療效作出評價，但也容許對可能出現(xiàn)的療效作初步觀察。2進行I期臨床試驗的條件2．2．1完成臨床前研究，并符合《新藥審批辦法》的規(guī)定。2.2已由申辦者向國家藥品監(jiān)督管理局申報進行臨床試驗并獲得批準(zhǔn)。2.3已選定合格的負(fù)責(zé)臨床研究的醫(yī)院及研究人員。2.4已經(jīng)臨床單位的醫(yī)學(xué)倫理委員會審查同意。2.5研究人員在充分了解該新藥的臨床前藥理、毒理試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，已制定周密的I期臨床研究計劃。2.6已取得受試者的書面知情同意書。2.3受試者3.1應(yīng)選擇癌癥患者，符合本指導(dǎo)原則第1.4項規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，但不一定要求有可測量的腫瘤病灶。3.2受試者應(yīng)無明顯的主要內(nèi)臟器官的功能障礙。3.3受試者如過去曾用過抗腫瘤治療，應(yīng)在以往治療的影響消除后才接受試驗，通常至少須間隔4周以上。2.3.4要求病例數(shù)20至30例。4給藥劑量2.4.1初試劑量確定初試劑量應(yīng)十分慎重，要在確保受試者安全的前提下，在較短的時間內(nèi)完成試驗，應(yīng)參照動物試驗劑量由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員與臨床醫(yī)師研究決定，一般來說，可以大動物的最低毒性劑量MTD（按體表面積計算）的1/5?1/3或按小鼠LD10的1/10（mg/m2）作為初試劑量，同時根據(jù)動物試驗資料擬定試用療程，每例同一劑量至少要用一至二個療程。2.4.2劑量的遞增按初試劑量及療程給藥（每一劑量級3例），至少經(jīng)2至4周觀察，如無毒性反應(yīng)可在以后的試驗中遞增藥量或延長療程，但不得在同一受試者重復(fù)試驗，以免發(fā)生累積毒性。劑量遞增的幅度，可參照藥物活性和安全范圍的大小加以規(guī)定。劑量遞增的限度，應(yīng)到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性為止。要特別注意有些藥物有可能出現(xiàn)遲發(fā)毒性。通?？刹捎酶牧糉ibonacci法，即在初試劑后，依次按100％，67％，50％，33％，33%,33%遞增試驗劑量。每劑量級試用3例。如無DLT出現(xiàn)，升至次一劑量級。如該劑量級有1例出現(xiàn)DLT,同一劑量再作3例，如不出現(xiàn)DLT，可升至次一劑量級，反之，如仍出現(xiàn)DLT，停止升量。如某一級出現(xiàn)2例DLT，停止升量。4.3人體最大耐受劑量（MTD）通常，在某一劑量級出現(xiàn)WHOII級毒性時，可在同一劑量組增加例數(shù)及遞增劑量，直至MTD。一般以50%以上病人出現(xiàn)WHOII級毒性，＜20%病人出現(xiàn)WHOIII度毒性的劑量，視為MTD5觀察項目5.1按本原則附件四的指標(biāo)和毒性分級標(biāo)準(zhǔn)全面觀察藥物對機體各系統(tǒng)的影響及可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，對動物試驗所提示的毒性，應(yīng)作仔細(xì)的專項觀察，但也要注意可能出現(xiàn)臨床前研究未能預(yù)計的毒性。5.2如受試病人具有可測量腫瘤病灶，可同時初步觀察療效。5.3藥代動力學(xué)研究研究藥物進入人體后的吸收、分布、排泄等情況，著重研究單劑給藥時的藥代動力學(xué)，盡可能采用靈敏的檢測技術(shù)，測定給藥后不同時間的血藥濃度，并得出有關(guān)參數(shù)和了解血藥濃度與療效，毒性的關(guān)系以及口服藥物的生物利用度。對半衰期長的藥物，應(yīng)注意觀察藥物的積累作用。詳見藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則。6I期臨床試驗報告，應(yīng)包括以下各項：6.1臨床前研究綜述報告。6.2受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、例數(shù)及其他一般資料。2.6.3藥代動力學(xué)研究資料。2.6.4臨床觀察資料，包括人體耐受性、最大耐受劑量（MTD）、對主要器官的作用、劑量限制性毒性（DLT）以及應(yīng)采取的預(yù)防措施。2.6.5作出是否適宜進行II期臨床試驗及應(yīng)注意事項的意見。推薦II期臨床試驗適用劑量，通常為MTD減低一個劑量級。6.6所有參與試驗的病例均須納入總結(jié)，中途退出或總結(jié)時剔除的病例須說明原因，如有試驗中死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)病例，應(yīng)作詳細(xì)個案報告。對死亡病例應(yīng)查明死因，著重考察與試驗藥物的關(guān)系。3II期臨床試驗l目的1.1考察受試藥物對一系列目標(biāo)腫瘤是否具有客觀抗腫瘤活性，并淘汰無效品種。1.2考察受試藥物在特定病例群體中的有效率，并注意療效與劑量及給藥方案的關(guān)系。1.3進一步考察藥物的不良反應(yīng)。2進行II期臨床試驗的條件3．2．1已完成臨床前研究及I期臨床研究，對藥物的藥代動力學(xué)特征，人體耐受性、對主要器官的作用與毒性特別是劑量限制性毒性已有初步了解。2.2己制定周密的II期臨床試驗計劃。2.3有受試者的書面知情同意書。3II期臨床試驗受試者的選擇：基本上同1.4項3.1選擇一系列目標(biāo)腫瘤，受試者的臨床情況（例如病期、PS）應(yīng)盡可能具有均一性。3.2II期試驗的例數(shù)取決于腫瘤種類的多少和藥物可能達到的療效水平。每一種病例數(shù)應(yīng)不少于14例。如14例均無客觀療效，即可中止該瘤種的臨床試驗。如出現(xiàn)有效病例，可增加至30?50例，并測算有效率。如有效率＞20%，或出現(xiàn)CR病例，尚可進一步擴大試驗例數(shù)。4研究設(shè)計與實施3.4.1用藥劑量及給藥方案應(yīng)根據(jù)I期臨床試驗所獲得的資料，由研究者在方案中事先擬定。并說明出現(xiàn)毒性反應(yīng)時應(yīng)如何修飾劑量。3.4.2事先確定病例選擇指標(biāo)、排除指標(biāo)、剔除指標(biāo)、劑量調(diào)整與停藥指標(biāo)。4.3為考察新藥對目標(biāo)腫瘤的客觀療效，應(yīng)盡可能采用單藥治療觀察。標(biāo)明不可同時使用的藥物。4.4如該腫瘤并無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法及藥物，應(yīng)盡可能選用過去未經(jīng)化療的病例作為受試對象。但如已有有效治療方法或藥物，只能選用標(biāo)準(zhǔn)有效治療失敗的病例作為受試對象。4.5療效判斷應(yīng)包括以下指標(biāo)：客觀療效、主觀癥狀變化、緩解持續(xù)時間、病變進展時間（TTP）、總生存期、治療后無病生存期等。但著重觀察藥物的客觀療效和緩解時間，其他指標(biāo)不作為申報必備材料。療效判斷采用本原則附件二、三規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。在所有的臨床試驗中，負(fù)責(zé)影像學(xué)診斷及報告的醫(yī)師不宜了解試驗的情況，以保證影象學(xué)診斷及測量的客觀性，負(fù)責(zé)臨床測量可見病灶的醫(yī)師也盡可能不了解試驗的設(shè)計。4.6本階段臨床試驗可在一所或幾所醫(yī)院進行，但應(yīng)有指定的負(fù)責(zé)單位及主要研究者。4.6本階段試驗中所見的毒性作用，同樣必須按照本原則附件四的分級標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)真登記，并注意毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系及停藥后毒性的消除情況。應(yīng)注意考察在可耐受或可恢復(fù)毒性的劑量條件下取得療效的可能性。附件四中未包含毒副反應(yīng)，可參照附件五NCI的CommonToxicityCriteria評價及分度。5II期臨床試驗的結(jié)束及總結(jié)5.1試驗計劃完成后，本期臨床研究即可結(jié)束。在下述情況下可以提前結(jié)束：?出現(xiàn)I期試驗中未被發(fā)現(xiàn)的，與試驗藥物有關(guān)的不可接受的毒性反應(yīng)。?出現(xiàn)累積毒性的證據(jù)，不適宜繼續(xù)用藥者。5.2II期臨床試驗的總結(jié)報告，應(yīng)包括全部受試病例的所有資料（包括性別、年齡、病期、腫瘤的組織學(xué)類型、腫瘤的部位及侵犯范圍、患者的活動狀態(tài)、初治或復(fù)治、以往的冶療方法和對治療的反應(yīng)等)，對新藥對所試腫瘤的有效率，療效及毒副反應(yīng)與劑量的關(guān)系，該藥是否有可能成為有應(yīng)用價值的抗腫瘤藥作出初步評價，并對III期臨床試驗的對象及應(yīng)注意事項提出建議。3．5．2在總結(jié)中應(yīng)作出明確結(jié)論：?對目標(biāo)腫瘤明顯有效或無效。?觀察到的急性及亞急性毒性，包括累積毒性。是否可以耐受。?品種是否應(yīng)淘汰，或可能繼續(xù)研究開發(fā)，進行III期臨床試驗。?提出III期臨床試驗最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥、劑量及給藥方案。4III期臨床試驗――療效證實研究本期臨床試驗，系通過對照研究，以及通過更大系列病例觀察，對II期臨床試驗中確定的有抗腫瘤活性的藥物，是否對癌癥患者具有確切療效。4.1III期臨床試驗的評價指標(biāo)(StudyEndPoints)按重要性依序，包括：4．1．1有效率(ResponseRate)4.1.2緩解期(ResponsePeriod)4.1.3進展時間(TimetoProgression)1.4有可能時應(yīng)進一步提供下述指標(biāo)：?無病生存時間(DiseaseFreeSurvival)?總生存時間(OverallSurvival)1.5(亦可包括)癥狀控制及生活質(zhì)量評價2III期臨床試驗應(yīng)同時進一步評價藥物的不良反應(yīng)，包括：2.1急性毒性，特別注意早期臨床研究不易發(fā)現(xiàn)的少見事件(如過敏反應(yīng))2.2亞急性及慢性毒性，以及累積性毒性3III期臨床研究的類型：可包括單藥研究及聯(lián)合用藥研究3.1單藥III期臨床研究，可包括以下對照研究?新藥治療與該腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法(或藥物)的對比?新藥治療與對癥支持治療(BestSupportiveCare)的對比，(如倫理學(xué)考慮適當(dāng))。3.2聯(lián)合治療III期臨床研究，可包括：新藥X與已知有效藥物A聯(lián)合(即X+A)與單用A對比?用新藥X取代某一有效聯(lián)合化療方案中某一已知藥物，與該聯(lián)合化療方案對比(即A+B+C與A+B+X對比)。4.4III期臨床試驗的設(shè)計III期臨床試驗的性質(zhì)系對比研究，應(yīng)采用隨機選擇對照的設(shè)計，所采用的隨機方法應(yīng)在方案中闡明。對入選腫瘤的種類、病期、過去治療、并用治療方法及入選病人的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，均應(yīng)在試驗方案中一一界定清楚。III期臨床試驗所需病例數(shù)，一般要300例以上，具體可根據(jù)兩對照組預(yù)期療效觀察終點的差異所需最低例數(shù)，由統(tǒng)計學(xué)家推定。5III期臨床試驗結(jié)論應(yīng)在試驗結(jié)束時作出明確結(jié)論，包括：4．5．1受試藥物在試驗對象的療效（以規(guī)定的觀察終點為指標(biāo)）4．5．2受試藥物的安全性，包括累積毒性及意外毒性4．5．3與對照組比較，新藥的相對療效/毒性評價。附件一受試者體力狀況（PerformanceStatus）：KPS及ZPS附件二緩解期、生存期計算方法附件三實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)附件四抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分度標(biāo)準(zhǔn)附件五美國NCI制訂的CommonToxicityCriteria附件六知情同意書內(nèi)容與格式附件一病人體力狀況（PerformanceStatus）的計分標(biāo)準(zhǔn)WHO（ZPS）Karnofsky（KPS）正?；顒?100正常、無癥狀和體征有癥狀，但幾乎完全90能進行正?；顒?、有輕微癥狀及體征可自由活動180勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正?；顒踊蚬ぷ饔袝r臥床，但白天臥床60偶爾需要扶助，但大多數(shù)時間可自理時間不超過50％250常需人幫助或醫(yī)療護理需要臥床，臥床時間40生活不能自理，需要特別護理和幫助白天超過50％330生活嚴(yán)重不能自理，須住院，但無死亡危險臥床不起420病重，需住院積極支持治療10病危，臨近死亡死亡50死亡附件二緩解期、生存期計算方法緩解時間：CR（完全緩解）：自開始判定CR起至腫瘤開始出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時間PR（部分緩解）：自開始判定PR起至腫瘤兩徑乘積增大到治療前1/2以上的時間?？偵鏁r間：從開始化療至死亡的時間或末次隨診時間（注明是否仍生存）。無病生存時間：CR患者從開始化療至開始復(fù)發(fā)或死亡的時間（未取得CR者無此項指標(biāo)）。病變進展時間（TTP）：所有入組病人從開始化療至出現(xiàn)PD的時間。附件三實體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)可測量病灶（CT或MR病灶＞1cm直徑，臨床及其他影像學(xué)檢查病灶直徑＞2cm）CR可見病變完全消失，超過一個月。PR腫塊縮小50％以上，時間不少于四周。測量可采用單徑或雙徑測量：雙徑測量：單個病變：腫瘤面積（指腫塊兩個最大垂徑的乘積）縮?。?0%。多個病變：多個腫塊兩最大垂徑乘積之和減少50%以上。單徑測量：線狀腫塊測得數(shù)值減少50%以上。NC腫塊縮小不及50%或增大未超過25%。PD一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新病變。不可測量病變CR所有癥狀、體征完全消失至少四周。NC病情無明顯變化至少四周，腫瘤大小估計增大不到25%，減少不足50%。PD新病灶出現(xiàn)或原有病變估計增大＞25%。骨轉(zhuǎn)移CRX線及掃描等檢查，原有病變完全消失，至少四周。PR溶骨性病灶部分縮小、鈣化或成骨病變密度減低，至少四周。NC病變無明顯變化。由于骨病變往往變化緩慢，判定NC至少應(yīng)在開始治療的第八周后。PD原有病灶擴大及/或新病灶出現(xiàn)。注：CR（completeresponse）完全緩解PR（partialresponse）部分緩解NC（nochange）無變化PD（progressivedisease）進展判為CR、PR時病人應(yīng)無新病變出現(xiàn)，任何病變無進展。骨折、壓縮性骨折及其愈合情況，不作為評價骨轉(zhuǎn)移療效的單一指標(biāo)。惡性胸水并有惡性胸水的癌癥患者，評價療效時，胸水作為不可測量病變。專門治療惡性胸水的藥物，評價療效時，須注意排除抽吸或引流胸水的影響。附件四抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級標(biāo)準(zhǔn)0度I度II度III度IV度1.血液學(xué)（成人）血紅蛋白（G/L）>11095~10980~9465~79<65白細(xì)胞（X109/L）>4.03~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0粒細(xì)胞（X109/L）>2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5血小板（X109/L）>10075~9950~7425~49<25出血無淤點輕度失血明顯失血嚴(yán)重失血2.胃腸道膽紅素<1.25N*1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10NSGOT/SGPT<1.25N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N堿性磷酸酶<1.25N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進食潰瘍、只進流食不能進食惡心、嘔吐無惡心暫時性嘔吐嘔吐、需治療難控制的嘔吐腹瀉無暫時性（＜2天）能耐受（＞2天）不能耐受、需治血性腹瀉療3.腎、膀胱尿素氮、血尿酸<1-25N肌酐<1.25N蛋白尿無無無無7.皮膚無8.脫發(fā)無9.感染（特殊部位）無10.心臟節(jié)律正常心功能正常心包炎無11.神經(jīng)系統(tǒng)神志清醒周圍神經(jīng)正常12.便秘?zé)o13.疼痛無血尿4.肺5.發(fā)熱（藥物所致）6.過敏1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N1.26~2.5N2.6~5N5.1~10N>10N+,<3G/L++~+++++++,>10G/L腎病綜合征3~10G/L鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿、血塊泌尿道梗阻癥狀輕微活動后呼吸困難休息時呼吸困難需完全臥床低于38度38~40度高于40度發(fā)熱伴低血壓水腫支氣管痙攣、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)無需治療需治療紅斑干性脫皮、水皰、濕性皮炎、潰瘍剝脫性皮炎、壞搔癢死、需手術(shù)輕微脫發(fā)中度脫發(fā)、斑禿完全脫發(fā)、可再生重度感染完全脫發(fā)輕度感染中度感染重度感染伴低血壓竇性心動過速單灶PVC,房性心多灶性PVC室性心律不齊休息時心律律失常110次/分無癥狀,但有異有癥狀,心功不有癥狀,心功不有癥狀,心功不常心臟體征足,但無需治療足,治療有效足,治療無效有心包積液,無有癥狀,但不需抽心包填塞,需抽水心包填塞,需手術(shù)癥狀水治療暫時嗜睡嗜睡,時間不到清嗜睡,時間多于清昏迷醒的50%醒的50%感覺異常及/或嚴(yán)重感覺異常及/不能耐受的感覺癱瘓腱反射減退或輕度無力異常及/或顯著運動障礙輕度中度重度,腹脹腹脹,嘔吐輕中重難治1.N指正常值上限2.便秘不包括麻醉劑引起者3.疼痛系指與治療有關(guān)的疼痛，不包括疾病本身引起的疼痛，根據(jù)病人對止痛藥的耐受情況也可以有助于判斷疼痛的等級。附件五NCICCommonToxicityCriteriaTOXICITYGRADE01234WBCX109/L>4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.9<1.0PLTX109/LWNL75.0-normal50.0-74.925.0-49.9<25.0Hgbg/dLWNL10.0-normal8.0-9.96.5-7.9<6.5Granulocytes/Bandsx109/L>2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9<0.5LymphocytesX109/L>2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9<0.5Hemorrhage(clinical)nonemild,notransfusiongross,1-2unitstransfusionperepisodegross,3-4unitsTransfusionperepisodeMassive>4unitstransfusionperepisodeInfectionnonemildmoderateseverelife-threateningNauseanoneabletoeatreasonableintakeintakesignificantlydecreasedbutcaneatnosignificantintake--

Vomitingnone1episodein24hr.2-5episodesin24hr.6-10episodesin14hr.>10episodesin24hr.orrequiringparenteralsupportDiarrheanoneincreaseof2-3stools/dayoverpre-RxIncreaseof4-6stools/day,ornocturnalstools,ormoderatecrampingincreaseof7-9stools/day,orincontinence,orseverecrampingincreaseof>10stools/day,orgrosslybloodydiarrheaorneedparenteralsupport.Stomatitisnonepainlessulcers,erythema,ormildsorenesspainfulerythemaedema,orulcersbutcaneatpainfulerythemaedema,orulcersandcannoteatrequiresparenteralorenteralsupportBilirubinWNL<1.5xN1.5-3.0XN>3.0xNTransaminase(SGOT.SGPT)WNL<2.5xN2.6-5.0XN5.1-20.0XN>20.0xNAlk,Phos,or5'nucleotidaseWNL<2.5xN2.6-5.0XN5.1-20.0XN>20.0xNLiver-clinicalnochangefrombaselineprecomahepaticcomaCreatinineWNL<1.5xN1.5-3.0XN3.1-6.0XN>6.0xNProteinurianochange1+or<0.3g%or<3g/L3+or0.3-1.0g%or10g/L4+or>1.0g%or>10g/LnephroticsyndromeHematurianegmicroonlygross,noclotsgross+clotsrequirestransfusionAlopecianolossmildhairlosspronouncedortotalhairlossPulmonarynoneornochangeasymptomatic,w.abnormalityinPFT'sdyspneaonsignificantexertiondyspneaatnormallevelofactivitydyspneaatrestCardiacdysrhythmiasnoneasymptomatic,transient,requiringnotherapyrecurrentorpersistent,notherapyrequiredrequirestreatmentrequiresmonitoringorhypotension,orventriculartachycardia,orfibrillationCardiacfunctionnoneasymptomaticdeclineofrestingLVEFlessthan20%ofbaselinevalueasymptomaticdeclineofrestingLVEFmorethan20%ofbaselinevaluemildCHF,responsivetotherapysevereorrefractoryCHFCardiacischemianonenon-specificT-waveflatteningasymptomatic,STandTwavechangessuggestingischemiaanginawithoutevidenceforinfarctionacutemyocardialinfarctionCardiac-pericardialnoneasymptomaticeffusion,nointerventionrequiredpericarditis(rub,chestpainECGchanges)symptomaticeffusion;drainagerequiredtamponade;drainageurgentlyrequiredHypertensionnoneornochangeasymptomatic,transientincreaseby>20mmHg(D)orto>150/100ifpreviouslyWNL.Notreatmentrequiredrecurrentorpersistentincreaseby>20mmHg(D)orto>150/100ifpreviouslyWNL.NotreatmentrequiredrequirestherapyhypertensivecrisisHypotensionnoneornochangechangesrequiringnotherapy(incl.transientorhtostatichypotension)requiresfluidreplacementofothertherapybutnothospitalizationrequirestherapyandhospitalizationresolveswithin48hr.ofstoppingtheagentrequirestherapyandhospitalizationfor>48hr.afterstoppingtheagentNeuro-sensorynoneornochangemildparesthesiaslossofdeeptendonreflexesmildofmoderateobjectivesensorylossmoderateparesthesiasSevereobjectiveSensorylossorParesthesiasthatinterferewithfunctionNeuro-motornoneornochangesubjecttiveweekness:noobjectivefindingsmildobjectiveweaknesswithoutsignificantimpairmentofobjectiveweaknesswithoutimpairmentoffunctionparalysis

functionNeuro-corticalnonemildsomnolenceoragitationmoderatesomnolenceoragitationseveresomnolence,agitation,confusion,disorientationorhallucinationscoma,seizures,toxicpsychosisNeuro-cerebellarnoneslight,incoordination,dysdiadokinesisintentiontremor,dysmetria,slurredspeech,nystagmuslocomotorataxiacerebellarnecrosisNeuro-moodnochangemildanxietyordepressionmoderateanxietyordepressionsevereanxietyordepressionsuicidalideationNeuro-headachenonemildmoderateorseverebuttransientunrelentingandsevere--Neuro-constipationnoneornochangemildmoderatesevereileus>96hrNeuro-hearingnoneornochangeasymptomatic,hearinglossonaudiometryonlytinnitushearinglossinterferingwithfunctionbutcorrectablewithhearingaiddeafnessnotcorrectableNeuro-visionnoneornochangeSymptomaticsubtotallossofvisionblindnessSkinnoneornochangescatteredmacularorpapulareruptionorerythemathatisasymptomaticscatteredmacularorpapulareruptionorerythemawithpruritusorotherassociatedsymptomsgeneralizedsymptomaticmacular,papularorvesiculareruptionexfoliativedermatitisorulceratingdermatitisAllergynonetransientrashdrugfever<38°C100.4°Furticaria,drugfever=38C100.4Fmildbronchospasmserumsicknessbronchospasm,req.parenteralmedsanaphylaxisFeverinabsenceofinfectionnone37.1-38.0°C98.7-100F38.1-40.0C100.5-104.0F>40.0C>104.0Fforlessthan24hr.>40.0°C(104.0°F)formorethan24hr.orfeveraccompaniedbyhypotensionLocalnonepainpainwithswellingwithinflammationorphlebitisulcerationPlasticsurgeryindicatedWeightgain/loss<5.0%5.0-9.9%10.0-19.9%>20.0%--Hyperglycemiamg/dL<116116-160161-250251-500>500orketoacidosisHypoglycemiamg/dL>6455-6440-5430-39<30AmylaseWNL<1.5xN1.5-2.0xN2.1-5.0xN>5.1xNHypercalcemiamg/dL<10.610.6-11.511.6-12.512.6-13.5>13.5Hypocalcemiamg/dL>8.48.4-7.87.7-7.06.9-6.1<6.0Hypomagnesemiamg/dL>1.41.4-1.21.1-0.90.8-0.6<0.5FibrinogenWNL0.99-0.75xN0.74-0.50xN0.49-0.25xN<0.24xNProthrombintimeWNL1.01