腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南(2020-版)

腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南（2020版）天津中研附院Dr.HAN惡液質(zhì)是一種與慢性病相關(guān)的營養(yǎng)不良性疾病，往往伴隨非特異性炎癥，是營養(yǎng)不良的特殊形式。目前較為公認(rèn)的惡液質(zhì)定義是：以持續(xù)性骨骼肌消耗為特征，伴或不伴有脂肪組織丟失，常規(guī)營養(yǎng)治療不能完全緩解，最終可導(dǎo)致進(jìn)展性功能損傷的多因素綜合征。惡液質(zhì)常伴發(fā)于多種慢性疾病，包括惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。瘤惡液質(zhì)發(fā)病率高，是各種晚期惡性腫瘤（后文簡稱腫瘤）一種常見的并發(fā)癥，其以骨骼、內(nèi)臟的肌肉消耗為特征，伴有食欲減退、厭食、飽脹感、體質(zhì)量下降、肌肉萎縮、乏力、貧血、水腫、低蛋白血癥等多種臨床表現(xiàn)。有報道顯示，60%～80%的腫瘤患者可能出現(xiàn)惡液質(zhì)，約20%的腫瘤患者死于腫瘤惡液質(zhì)。概述與單純的營養(yǎng)不良不同，惡液質(zhì)也與代謝異常有關(guān)。腫瘤相關(guān)基因的過度表達(dá)導(dǎo)致引起分解代謝的介質(zhì)增加，同時癌癥引發(fā)的炎癥可以產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。腫瘤惡液質(zhì)患者代謝異常的主要特點(diǎn)：能量消耗增加、蛋白質(zhì)和（或）脂肪分解增加和蛋白質(zhì)合成減少等，其主要機(jī)制可能涉及包括神經(jīng)-內(nèi)分泌激素失調(diào)、炎癥及炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（ILs）]、特殊代謝因子（脂肪動員因子）和蛋白水解誘導(dǎo)因子等。惡液質(zhì)的發(fā)病機(jī)制基于這些預(yù)測信息，患者可以分為五個不同的惡液質(zhì)發(fā)展風(fēng)險水平風(fēng)險級別1：體質(zhì)量下降<3%，低危腫瘤類型，并且無/少食欲下降；風(fēng)險級別2：<3%體質(zhì)量下降，低危腫瘤類型和相當(dāng)/嚴(yán)重食欲下降，或中危腫瘤類型和無/少食欲下降；風(fēng)險級別3：<3%體質(zhì)量下降，中風(fēng)險腫瘤類型，以及相當(dāng)/嚴(yán)重食欲下降；風(fēng)險級別4：高危腫瘤類型；風(fēng)險級別5：體質(zhì)量下降3%～5%。如果處于風(fēng)險級別1，則不太可能發(fā)生惡液質(zhì)，而對于風(fēng)險級別為3或以上的患者，發(fā)生惡液質(zhì)的風(fēng)險很高。惡液質(zhì)篩查惡液質(zhì)篩查腫瘤惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）無節(jié)食條件下，6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕>5%；2）身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）<20kg/m2（歐美人）、BMI<18.5kg/m2（中國人）和6個月內(nèi)任何程度的體質(zhì)量減輕>2%；3）四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥標(biāo)準(zhǔn)（男性<7.26kg/m2，女性<5.45kg/m2）和任何程度的體質(zhì)量減輕>2%（采用歐洲姑息治療研究協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)）；4）均需攝食減少/系統(tǒng)性炎癥。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)病因，腫瘤惡液質(zhì)可以分為兩類：1）原發(fā)性惡液質(zhì)：直接由惡性腫瘤本身引起；2）繼發(fā)性惡液質(zhì)：由營養(yǎng)不良或基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致。按照病程，將腫瘤惡液質(zhì)分為3期：惡液質(zhì)前期、惡液質(zhì)期、惡液質(zhì)難治期。分類和分期標(biāo)準(zhǔn)目前比較公認(rèn)的分期標(biāo)準(zhǔn)為：1）惡液質(zhì)前期：表現(xiàn)為厭食和代謝改變，6個月內(nèi)無意識體質(zhì)量減輕≤5%；2）惡液質(zhì)期：6個月內(nèi)無意識體質(zhì)量減輕>5%（排除單純饑餓）；或BMI<20kg/m2（中國人為BMI<18.5kg/m2），6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕>2%；或四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（男性<7.26kg/m2；女性<5.45kg/m2），同時體質(zhì)量減輕>2%；常有攝食減少或系統(tǒng)性炎癥；3）難治期/頑固性惡液質(zhì)期：腫瘤持續(xù)進(jìn)展，對治療無反應(yīng)；分解代謝活躍，體質(zhì)量持續(xù)減輕無法糾正。分類和分期標(biāo)準(zhǔn)惡液質(zhì)分期評分表在診斷惡液質(zhì)后，進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)前，還需進(jìn)一步評估以下3個方面：體質(zhì)量減輕（包括肌肉質(zhì)量及肌力）、攝入量（包括厭食情況）及炎癥狀態(tài)，而后才可針對性地進(jìn)行治療?；颊咧饔^整體評估（PG-SGA）作為惡液質(zhì)患者的營養(yǎng)評估工具量表，推薦厭食惡液質(zhì)問卷（FAACT）作為厭食癥/惡液質(zhì)治療的功能性評估。人體成分分析已成為確定患者是否有惡液質(zhì)風(fēng)險的重要指標(biāo)。評估過程中需動態(tài)監(jiān)測，以評估腫瘤對機(jī)體的影響，以及腫瘤治療對身體成分的影響。作為惡液質(zhì)的特征之一，腫瘤患者的肌肉減少應(yīng)動態(tài)監(jiān)測。在評估肌肉減少時，橫斷面成像技術(shù)，雙能X線吸收法掃描和其他手段可考慮用于腫瘤惡液質(zhì)患者。CT成像是一種較為理想的惡液質(zhì)評估工具，較多應(yīng)用于臨床研究，但考慮其費(fèi)用及實(shí)施程度，目前作為臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)手段的應(yīng)用尚為局限。腫瘤惡液質(zhì)評估腫瘤惡液質(zhì)治療從臨床結(jié)局來看，營養(yǎng)干預(yù)可提高惡液質(zhì)患者生存質(zhì)量，甚至延長患者生存期。在難治性惡液質(zhì)期，營養(yǎng)干預(yù)可能無法完全逆轉(zhuǎn)其體質(zhì)量減輕及代謝異常，還要考慮營養(yǎng)干預(yù)帶來的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)可能超過其潛在益處，但適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)攝入仍可能改善患者生存質(zhì)量，并給患者及家屬帶來心理安慰。對難治性惡液質(zhì)的識別有助于患者得到臨終關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的幫助。惡液質(zhì)營養(yǎng)干預(yù)的最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)患者體質(zhì)量減輕和肌肉丟失，而對難治性惡液質(zhì)患者則主要是減輕惡液質(zhì)相關(guān)癥狀、提高整體生存質(zhì)量。營養(yǎng)干預(yù)由專業(yè)營養(yǎng)師（配合臨床醫(yī)師）進(jìn)行的密切隨訪（包括關(guān)注營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)）可能提高患者生存質(zhì)量，甚至延長患者生存期。經(jīng)過營養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)從而增加能量和蛋白質(zhì)的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況。由專業(yè)營養(yǎng)師為晚期腫瘤、食欲減退和（或）體質(zhì)量下降的晚期腫瘤患者進(jìn)行評估和咨詢，目的是為患者及家屬提供實(shí)用和安全的營養(yǎng)建議；提供關(guān)于攝入高蛋白、高熱量、高營養(yǎng)型食物的指導(dǎo)；以及修正任何未經(jīng)證實(shí)的或極端的飲食建議。營養(yǎng)咨詢和飲食指導(dǎo)腸內(nèi)營養(yǎng)是經(jīng)胃腸道提供代謝需要的營養(yǎng)物質(zhì)及其他各種營養(yǎng)素的營養(yǎng)支持方式，途徑包括口服及管飼，后者主要有鼻胃管、鼻腸管、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺置管和經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃空腸造瘺置管等。以下3種情況建議給予腸內(nèi)營養(yǎng)從而提高或維持營養(yǎng)狀況：攝入不足導(dǎo)致的體質(zhì)量減輕；預(yù)計(jì)7天不能進(jìn)食；超過10天進(jìn)食量不足每日推薦量60%。對于無法治愈的患者，在患者同意的前提下，建議給予腸內(nèi)營養(yǎng)以減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，甚至可以延長患者生存期。總體推薦：腸內(nèi)營養(yǎng)對部分患者是有效的。對于難治性惡液質(zhì)階段的患者，在不增加進(jìn)食相關(guān)不適的情況下，可給予腸內(nèi)營養(yǎng)。腸內(nèi)營養(yǎng)有營養(yǎng)不良的腫瘤患者，在進(jìn)行抗腫瘤治療的同時，若無法實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)，建議給予全腸外營養(yǎng)或補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)。短期腸外營養(yǎng)可針對性地提供給部分患者，如患有可逆性腸梗阻、短腸綜合征或其他導(dǎo)致吸收不良的疾病。在避免再喂養(yǎng)綜合征的情況下，補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)可能使患者獲益?？傮w推薦：針對進(jìn)展期惡性腫瘤患者，營養(yǎng)治療應(yīng)以腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)先，腸外營養(yǎng)為輔，內(nèi)外結(jié)合，內(nèi)外轉(zhuǎn)換。大部分情況下不推薦單獨(dú)使用腸外營養(yǎng)，特別是對于難治性惡液質(zhì)，需考量腸外營養(yǎng)帶來的不良反應(yīng)。腸外營養(yǎng)ω-3脂肪酸：炎癥反應(yīng)促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展，尤其在體質(zhì)量減輕的惡性腫瘤患者中，炎癥進(jìn)程非常強(qiáng)烈，炎癥狀態(tài)所介導(dǎo)的高分解代謝大量消耗了患者攝入的營養(yǎng)物質(zhì)。具有抗炎效應(yīng)的ω-3多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，在惡液質(zhì)中的作用受到關(guān)注。支鏈氨基酸：補(bǔ)充支鏈氨基酸（BCAA）改善腫瘤惡液質(zhì)患者的營養(yǎng)狀況尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)。BCAA可抑制蛋白分解，同時促進(jìn)蛋白合成，具有改善食欲減低的效果。維生素、礦物質(zhì)和其他膳食補(bǔ)充劑：維生素和礦物質(zhì)的供應(yīng)量應(yīng)大致等于膳食營養(yǎng)參考攝入量中的推薦攝入量，在無特殊需要的情況下不鼓勵使用高劑量的微量營養(yǎng)素。營養(yǎng)素的應(yīng)用孕激素類似物：孕激素類藥物能增加患者食欲及進(jìn)食量、增加體質(zhì)量，改善營養(yǎng)指標(biāo)。醋酸甲地孕酮（MA）是一種人工合成的、具有口服活性的孕激素衍生物。與服用安慰劑相比，腫瘤患者服用MA更可能改善食欲和生存質(zhì)量。與使用MA相關(guān)的體質(zhì)量增加主要是脂肪組織而不是骨骼肌的增加，并且MA會增加血栓栓塞、水腫和腎上腺功能抑制的風(fēng)險。有研究顯示MA與其他藥物（沙利度胺、L-左旋肉堿以及二十碳五烯酸）聯(lián)合治療腫瘤惡液質(zhì)可能有更好的作用，或許是一種更有效的治療方法。藥物干預(yù)奧氮平和醋酸甲地孕酮的聯(lián)合用藥：有研究發(fā)現(xiàn)，與單藥MA相比，接受奧氮平和MA的晚期胃腸道腫瘤或肺癌患者的體質(zhì)量增加，食欲和生存質(zhì)量均有所改善。然而，在推薦奧氮平或米氮平作為腫瘤惡液質(zhì)的常規(guī)治療藥物之前，仍需更多臨床證據(jù)。阿莫瑞林：生長激素釋放肽是含有28個氨基酸的肽激素，主要由胃底的泌酸腺分泌。Ghrelin可與其受體GHS-R1a結(jié)合，促進(jìn)垂體釋放生長激素，從而增加健康人的食欲和卡路里的攝入量。阿莫瑞林是一種選擇性GHS-R1a激動劑，已成為腫瘤惡液質(zhì)靶向治療的研究熱點(diǎn)，也是迄今為止評估最嚴(yán)格的惡液質(zhì)治療藥物。藥物干預(yù)糖皮質(zhì)激素：作為食欲刺激劑應(yīng)用時，糖皮質(zhì)激素通常僅限于預(yù)期壽命為幾周至幾個月的患者。雄激素或選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑：目前尚無一致的臨床證據(jù)推薦使用雄激素及選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑來增加肌肉質(zhì)量。非甾體抗炎藥：目前的研究證據(jù)不足以推薦非甾體抗炎藥用于治療臨床試驗(yàn)外的腫瘤惡液質(zhì)。沙利度胺：沙利度胺可以抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。但目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對使用沙利度胺治療腫瘤惡液質(zhì)。L-左旋肉堿：L-左旋肉堿不僅能增加肌肉質(zhì)量，還可改善體能。但是，仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來確定補(bǔ)充左旋肉堿可作為惡液質(zhì)的治療策略。中醫(yī)藥輔助治療：基于現(xiàn)有研究結(jié)果與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，不可否認(rèn)，中醫(yī)藥輔助治療對腫瘤惡液質(zhì)具有一定的積極作用。藥物干預(yù)體力鍛煉：運(yùn)動聯(lián)合營養(yǎng)干預(yù)或其他干預(yù)的模式可能成為治療惡液質(zhì)的有效手段，有望成為多學(xué)科治療的重要組成部分。心理社會干預(yù)：心理社會支持作為多學(xué)科治療的一部分，有可能緩解患者痛苦和家庭沖突，為患者提供心理支持，減少社會孤立并鼓勵患者堅(jiān)持治療。其他干預(yù)針對惡液質(zhì)前期或惡液質(zhì)期的高危人群，早期識別、積極預(yù)防和及時干預(yù)是逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)潛在的嚴(yán)重