GMP認證制藥用水標準要求

GMP在世界很多興盛國家如美國，注射用水(WaterforInjection,WFI)必需由蒸餾工藝制備這一局限早已被突破，技術(shù)更先進、更節(jié)能、品質(zhì)更穩(wěn)定牢靠的高純水(HighlyPurifiedWater,HPW)及其制備工藝早在1975年已經(jīng)得到正式確認(美國藥典第19版:USP19)；現(xiàn)在，美國7(RO)為根底的HPW工藝可以作為制取注射用水的法定工藝，并且歷經(jīng)數(shù)十年的醫(yī)藥實踐，HPW注射用水生產(chǎn)技術(shù)已被證明是最先進、牢靠的方法之一，以至于在美國的藥物專利25條中，反滲透方法是最常用的注射用水生產(chǎn)工藝，由于HPW符合甚至超過WFI的各項理化參數(shù)指標，自2023年6月起正式被歐洲認可為第三水質(zhì)級別。今日，以RO為根底的HPW已經(jīng)為代表醫(yī)藥先進技術(shù)的世界主要興盛國家所確認，成為醫(yī)用純化水的標準制備方法之一。在與國際接軌過程中我國藥典亦對醫(yī)藥用水的法定制備方法進展了重定義。中國藥典〔2023年版〕中所收載的制藥用水，因其使用的范圍不同而分為純化水、注射用水及滅菌注射用水，首次將過去的蒸餾水改為純化水，并且對純化水具體定義為“純化水為承受蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水”，實際上放棄了對生產(chǎn)工藝“必需為蒸餾法”的限定，為相關(guān)企業(yè)承受國際上廣為流行的反滲透HPW方法制備純化水奠定了法律根底。更為重要的是，的國家藥典將注射用水定義為“純化水經(jīng)蒸餾所得的水”，從而使RO技術(shù)進入注射用水制備過程成為可能。2023年版國家藥典在制約用水技術(shù)上朝國際先進領(lǐng)域邁進了一大步。與傳統(tǒng)的蒸餾法相比較，以反滲透法為根底的聯(lián)合了最電去離子(EDI)技術(shù)的工藝具有明顯的優(yōu)越性和先進性。高效節(jié)能。蒸餾法系歷史最為悠久的醫(yī)藥用水制備工藝，主要有多級蒸餾、高壓分級蒸餾和離心凈化蒸餾幾種工藝。全部蒸餾方法均在120℃高溫狀態(tài)下進展，所以可以得到完全無菌的水。但運行當中能源的消耗相當大；同時，由于溫度較高，全部設備組成局部必需耐受高溫沖擊，設備的造價及維護費用昂揚。HPW工藝承受格外成熟的反滲透技術(shù)，結(jié)合高效臭氧消毒方法，整個系統(tǒng)工作于常溫、低壓狀態(tài)，設備投資省，運行維護費用低，牢靠節(jié)能：膜處理法的運行成12%～15%，格外經(jīng)濟，極具競爭力。穩(wěn)定牢靠。隨著工業(yè)化進程的不斷加快，大量而成份簡潔的廢物排放使世界范圍的污染變得日益嚴峻，其中水資源的污染較之以往更加嚴峻。易揮發(fā)有機污染物因其沸點大都低于水的氣化溫度，如不加處理，蒸餾過程中極易進入產(chǎn)成水中，單純蒸餾方法無法將其有效去除，必需倚重活性碳吸附等過濾方法，從而增加了系統(tǒng)和水質(zhì)的不穩(wěn)定性。膜法工藝承受多介質(zhì)過濾器進展預處理；反滲透膜的微孔透過式工作原理保證了去除水體中全部較大的離子、分子，可以輕松去除分子直徑更大的易揮發(fā)有機污染物質(zhì)，從根本上保證有機物指標到達藥典規(guī)定。先進環(huán)保。膜法聯(lián)合工藝替代傳統(tǒng)純蒸餾方法已經(jīng)成為當今世界醫(yī)藥用水生產(chǎn)技術(shù)的主流。近年來代表制藥用水制備工藝最高技術(shù)水平的連續(xù)電去離子技術(shù)〔Electrodeionization,EDI〕的消滅，促使醫(yī)藥用水制備工藝摒棄伴生廢酸、廢堿污染的傳統(tǒng)離子交換技術(shù)，令系統(tǒng)實現(xiàn)全自動計算機把握，連續(xù)生產(chǎn)，安全無污染。EDI技術(shù)的根本是傳統(tǒng)離子交換和電滲析技術(shù)的奇異結(jié)合：在電場作用下，陰、陽離子交換樹脂中的離子產(chǎn)生定向遷移，遷移后的離子空穴由水中的陰、陽離子填充，從而在陰陽離子移向離子滲透膜的同時實現(xiàn)了樹脂的拋光再生；穿越選擇性滲透膜后的離子將被截留在稱為“濃水室”的通道內(nèi)并隨“濃水”一起被排放。EDI系統(tǒng)的樹脂使用量僅為傳統(tǒng)混床的5%，經(jīng)濟高效。同時，由于大局部溶解于水中的氣體如二氧化碳等都呈弱電性，EDI可以對其進展有效去除；特別是對醫(yī)藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶有負電荷，將被吸附于陽離子交換樹脂外表，處于水解作用最活潑區(qū)域，從而被徹底殺滅。GMP一、制藥用水分類及水質(zhì)標準1、制藥用水(工藝用水)：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水分類：飲用水〔Potable-Water〕：通常為自來水公司供給的自來水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必需符合國家標準GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。按2023中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗用水。純化水〔PurifiedWater〕：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制一般藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。承受離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。承受特別設計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。3〕注射用水〔WaterforInjection〕：是以純化水作為原水，經(jīng)特別設計的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。4〕滅菌注射用水〔SterileWaterforInjection〕：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。2、制藥用水的水質(zhì)標準飲用水：應符合《生活飲用水衛(wèi)生標準》〔GB5749-85〕純化水：應符合《2023中國藥典》所收載的純化水標準。在制水工藝中通常承受在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩ/25℃,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應≥1MΩ/25℃。注射用水：應符合2023中國藥典所收載的注射用水標準。二、GMP構(gòu)造設計應簡潔、牢靠、拆裝簡便。為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機構(gòu)的設計盡量承受的標準化、通用化、系統(tǒng)化零部件。設備內(nèi)外壁外表，要求光滑平坦、無死角，簡潔清洗、滅菌。零件外表應做鍍鉻等外表處理，以耐腐蝕，防止生銹。設備外面避開用油漆，以防剝落。制備純化水設備應承受低碳不銹鋼或其他閱歷證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。注射用水接觸的材料必需是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼〔例如316L不銹鋼〕或其他閱歷證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。純化水儲存周期不宜大于24小時，其儲罐宜承受不銹鋼材料或閱歷證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應光滑，接收和焊縫不應有死角和沙眼。應承受不會形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。制藥用水的輸送：純化水和制藥用水宜承受易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。純化水宜承受循環(huán)管路輸送。管路設計應簡潔，應避開盲管和死角。管路應承受不銹鋼管或閱歷證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜承受無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應標明流向。輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格前方可投入使用。壓力容器的設計，須由有許可證的單位及合格人員擔當，須按《鋼制壓力容器》〔GB150-80〕及“壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理。三、典型的純化水制備系統(tǒng)：反滲透法：反滲透法制備純水技術(shù)是60年月進展起來的技術(shù)。由于它操作工藝簡潔，除鹽和除熱源效率高，又比較經(jīng)濟?！睹绹?9原理：反滲透是滲透的逆過程，是指借助確定的推力〔如壓力差、溫度差等〕迫使溶液中溶劑組分通過適當?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過程。工藝流程反滲透法制備注射用水的工藝流程為：原水→預處理→一級高壓泵→第一級反滲透裝置→離子交換樹脂→二級高壓泵→其次級反滲透裝置→純水設備選材安裝〔藥品GMP實施與認證P168〕〔對于藥廠來說〕第31條：設備的設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和修理、保養(yǎng)并能防止過失和削減污染。第32條：與藥品直接接觸的設備外表應光滑、平坦、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。第33條：與設備連接的主要固定管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向。第34條：純化水、注射用水的制備、儲存和安排應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避開死角、盲管儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的80oC65oC4oC第35條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和周密度應符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第36條：生產(chǎn)設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期修理、保養(yǎng)和驗證。設備安裝、修理、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設備如有可能應搬誕生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應有明顯標志。第37條：生產(chǎn)、檢驗設備均應有使用、修理、保養(yǎng)記錄，并由專人治理。模塊化設計：普羅名特的制藥用水制備系統(tǒng)遵循模塊化設計理念，以預處理、氧化消毒、多介質(zhì)過濾、RO反滲透、UV消毒、EDI連續(xù)去離子和儲存外輸?shù)裙δ軉卧獮楦祝谠O計、制造、調(diào)試過程中將普羅名特先進的技術(shù)、精湛的工藝和嚴格的質(zhì)量把握貫徹到每個功能單元；最終產(chǎn)水裝置依據(jù)其用水標準的不同，經(jīng)由各功能模塊優(yōu)化組合而成，從而保證了整個系統(tǒng)的高性能與高質(zhì)量，使產(chǎn)成水完全到達或超過純化水和注射用水的水質(zhì)標準。純水、注射用水處理工藝：原水通過自來水管網(wǎng)自有壓力或經(jīng)二次加壓后進入預處理系統(tǒng)，同時投加臭氧進展氧化降低硬度及消毒滅菌，濾后水進入帶有保安筒式過濾器的兩級RO系統(tǒng)，滲透水再經(jīng)過臭氧徹底消毒進入純化水儲罐，經(jīng)過紫外線式剩余臭氧脫除器去除全部剩余臭氧，并進一步消毒，由純化水外輸泵送到用水點，完成純化水生產(chǎn)過程。水箱中的純化水經(jīng)由外輸水泵不斷循環(huán)，并在循環(huán)過程中投加O3進展持續(xù)消毒，保證純化水水質(zhì)恒久不變。普羅名特注射用水承受先進的連續(xù)電去離子深度凈化工藝。局部純化水送入后段單元，即EDI單元，在EDI單元中離子進一步被脫除，出水在經(jīng)過周密筒式過濾器后進入帶有蒸汽拌熱的注射用水儲罐，再由注射水外輸泵送到板式換熱器冷卻后進入注射用水管網(wǎng)。純化水和注射用水均又回流到儲水箱，當用水點不用水時實現(xiàn)自循環(huán)。整個系PLC純化水、注射用水系統(tǒng)由模塊化水處理設備、清洗與產(chǎn)成水存儲設備、安排泵及管網(wǎng)等組成。制藥用水處理系統(tǒng)流程：以下對水處理系統(tǒng)流程中的設備做一簡潔的介紹：預處理系統(tǒng)：預處理系統(tǒng)通常包括石英砂過濾器，活性炭過濾器，必要時還可以承受軟化器，各設備能夠自動進展臭氧水反沖洗，自動排放；關(guān)心設備有自動加藥系統(tǒng)，臭氧發(fā)生投加系統(tǒng)。其主要功能：保證在不同的進水狀況下，使得二級RO系統(tǒng)獲得一個穩(wěn)定、合格的的進水水質(zhì)。預處理系統(tǒng)的模塊外形尺寸〔L×W×Hmm〕為1200mm×800mm×1800mm。RO系統(tǒng)：二級RO系統(tǒng)主要包含保安過濾器，高壓泵，反滲透膜堆系統(tǒng)。1RO經(jīng)過預處理系統(tǒng)后，待處理水在經(jīng)高壓泵進入RO膜之前,要進入保安過濾器進一步處理。一段保安過濾器的過濾精度為5mm；二段RO為3mm。使得大于5mm的顆粒不會進入后續(xù)單元，保證為后續(xù)RO系統(tǒng)供給一個穩(wěn)定安全的進料水，從而起到對高壓泵和膜的安全保護。一級和二級高壓泵系統(tǒng)入口承受低壓保護，出口承受高壓保護。高壓泵承受高效率的離心水泵。RO承受美國海德能公司的TFC膜脫除原水中的鹽分，系統(tǒng)脫鹽率大99.0%。一級和二級反滲透純水沖洗系統(tǒng)和化學清洗系統(tǒng)一級和二級膜堆設置沖洗和化學清洗系統(tǒng)。先將清洗水箱用純化水加注至預定水位。在膜系統(tǒng)的工作過程中，高濃度的難溶鹽和其他被截留的雜質(zhì)會在膜外表形成濃度層，在正常工作條件下，由于濃縮鹽水的不斷沖刷，在形成沉淀或結(jié)垢之前可以流出膜外表排走。當系統(tǒng)故障停機時或運行中，為了防止在膜外表形成沉淀，應準時用產(chǎn)品水自動沖洗、排擠膜內(nèi)和不銹鋼管道中的濃鹽水，使膜和管道完全浸泡在產(chǎn)品水中，防止因自然滲透造成的膜損壞；沖洗還可以帶走局部污垢，形成對膜和裝置的有效保養(yǎng)。當系統(tǒng)運行的性能明顯下降，通過沖洗已經(jīng)不能恢復或接近原來的性能時，必需進展化學清洗，依據(jù)適宜的化學藥劑配方和相應的運行程序，在計算機把握下進展。二級RO系統(tǒng)的模塊外形尺寸〔L×W×Hmm〕為1600mm×800mm×1800mm。制藥用水純化水儲罐〔關(guān)心設備〕：設有液位把握，同時承受316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；貯水罐上安裝0.2mm疏水性的通氣過濾器〔呼吸器〕，并可以用臭氧水消毒；能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；排水閥承受不銹鋼隔膜閥。儲罐容積取決于實際用水工況。EDI1.輸水泵純化水輸送泵承受316L不銹鋼〔浸泡局部〕，電拋光鈍化處理；衛(wèi)生夾頭作連接件；潤滑劑承受純化水；可完全排解積水。由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強與時間成反比，因此要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水局部承受316L不銹鋼，石英燈罩可拆卸。EDI經(jīng)過紫外線滅菌的水在加壓泵的作用下進入EDI系統(tǒng)，代表當今制藥用水最高制備工藝技術(shù)水平的是電去離子技術(shù)〔Electrodeionization,EDI〕。EDI技術(shù)是借助離子交換樹脂的離子交換作用以及陰陽離子交換膜對陰、陽離子的選擇性透過作用，在直流電場的作用下，實現(xiàn)離子定向遷移，從而完成對水的深度除鹽。由于離子交換、離子遷移及離子交換樹脂的電再生相伴發(fā)生，如同一個邊交換邊再生的混和離子交換樹脂柱，可以連續(xù)不斷地制取高質(zhì)量的制藥用水，因而該過程又稱連續(xù)去離子〔ContinousElectrodeionization,CEDI〕過程。作為一種可以連續(xù)工作的深度除鹽手段，EDI接在RO之后具有很多優(yōu)勢：RO對2價以上的離子，如Ca2+、Mg2+等具有很高的脫鹽率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆長期穩(wěn)定運行；同時有利于EDI淡室水的解離，產(chǎn)生足夠的H+和OH－，從而實現(xiàn)對離子交換樹脂的電化學再生，使相當一部分樹脂處在交換－再生平衡狀態(tài)，即不必用酸、堿對樹脂進展化學再生，且離子交換樹脂用量僅相當于傳統(tǒng)工藝的5%，既降低了合成樹脂的消耗量，又避開了因樹脂再生使用大量酸堿所造成的高運行本錢和高污染；EDI可以對純化水中尚存的低價離子，以及CO2等呈弱電性的微量成份進展有效去除，結(jié)合相應的關(guān)心措施，令出水到達注射用水的標準。另外，EDI電流密度的增加以及淡室中樹脂外表水解離不斷產(chǎn)生的H+和OH－，可使淡室水的局部pH值發(fā)生變化，形成不利于細菌生長的環(huán)境條件；同時，由于陰離子交換樹脂外表帶正電荷，而細菌尤其是對制藥用水影響較大的革蘭陰性菌帶負電荷，使其極易被吸附到陰離子交換樹脂外表，處于水解離最活潑的部位，從而使其生長受到抑制甚至被殺滅，進而大大減輕EDI產(chǎn)水受細菌內(nèi)毒素污染的程度，EDIEDI設備出水再經(jīng)過0.45mm的周密過濾器后，進入注射用水的儲罐。同時當儲罐的水位到達高水位時回流到純化水儲罐。EDI單元模塊外形尺寸〔L×W×Hmm〕1200mm×800mm×1800mm。注射水儲罐：設有液位把握，同時承受316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；貯水罐上安裝0.2mm疏水性的通氣過濾器〔呼吸器〕，并可以臭氧水消毒；能經(jīng)受至少121℃高溫蒸汽的消毒；排水閥承受不銹鋼隔膜閥；儲罐容積取決于實際用水工況。管路及安排系統(tǒng)〔關(guān)心設備〕：管路安排系統(tǒng)的水在管路中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。承受316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光作鈍化處理；管道承受熱熔式氬弧焊焊接，或者承受衛(wèi)生夾頭分段連接；閥門承受不銹鋼或聚四氟乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接；管道有確定的傾斜度，便于排解存水；管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐；管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度 121℃；也可以承受臭氧水消毒。制藥用水熱交換器：熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其根本要求如下：承受316L不銹鋼制；按衛(wèi)生要求設計；電拋光和鈍化處理；可完全排解積水。普羅名特的設備秉承德國制造技術(shù)先進、嚴謹?shù)娘L格，依據(jù)不同的原水進水水質(zhì)狀況和最終用水