糖尿病降糖藥治療現(xiàn)況

糖尿病降糖藥治療現(xiàn)況糖尿病正在全球迅速流行

糖尿病發(fā)病率(百萬人)全球糖尿病患者年,已達(dá)億人預(yù)計(jì)年,將達(dá)億

,糖尿病:一種世紀(jì)的流行病

成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當(dāng)于愛滋病“死亡殺手”“本世紀(jì)頭年糖尿病將重蹈愛滋病上世紀(jì)后年之復(fù)轍”

“聯(lián)合國糖尿病日”中國糖尿病現(xiàn)狀：病人劇增危害巨大可防可治中國糖尿病患病率快速增加調(diào)查年份研究單位地區(qū)樣本概況樣本量糖尿病標(biāo)化患病率年全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國省市隨機(jī)抽樣萬年全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國省市≥歲隨機(jī)抽樣萬年王克安中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病防治中心，協(xié)和，北大全國省市－歲人口分層整群隨機(jī)抽樣萬年

阜外醫(yī)院，美國醫(yī)院全國省市－歲人口分層整群隨機(jī)抽樣萬年李立明我國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查技術(shù)執(zhí)行組全國省多階段分層整群隨機(jī)抽樣萬年全國糖尿病研究協(xié)作組全國糖尿病研究協(xié)作組全國省市歲隨機(jī)抽樣萬全國糖尿病防治協(xié)作組．全國省市萬人口中糖尿病調(diào)查報(bào)告．中華內(nèi)科雜志，，()：.全國糖尿病防治協(xié)作組．年中國糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素．中華內(nèi)科雜志，，()：.王克安,李天麟,向紅丁,等．中國糖尿病流行特點(diǎn)研究．中華流行病學(xué)雜志，，()：.,,,．，，()：.李贏明,饒克勤,孔靈芝,等．中國居民年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查．中華流行病學(xué)雜志，．()：.

糖尿病前期糖尿病正常人？干預(yù)措施

無項(xiàng)目干預(yù)人數(shù)干預(yù)方法干預(yù)時(shí)間(年)風(fēng)險(xiǎn)減少生活方式生活方式胰島素增敏劑二甲雙胍，阿卡波糖雷米普利*逆轉(zhuǎn)—新的糖尿病預(yù)防概念有，但效率低，仍有－％的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*...,,–;

()–;.:’..:,–;

–.型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖肝臟胰島素不足糖輸出過多胰島素抵抗(葡萄糖攝取減少)胰腺肌肉和脂肪過多胰高糖素胰島胰島素減少胰島素減少α細(xì)胞產(chǎn)生過多胰高糖素β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少型糖尿病患者細(xì)胞功能異常功能異常表現(xiàn)在胰島素分泌曲線異常胰島素原水平增加胰島素第一時(shí)相反應(yīng)缺失胰島素第二時(shí)相反應(yīng)異常有功能的細(xì)胞進(jìn)行性減少()–;–;–;,()–..()型糖尿病患者()時(shí)間健康對照者()胰

島

素

分

泌

速

率的胰島素分泌特點(diǎn)－早相分泌缺失胰島素抵抗肝臟產(chǎn)生葡萄糖內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖典型糖尿病診斷微血管并發(fā)癥糖尿病的嚴(yán)重程度數(shù)年到數(shù)十年時(shí)間:.,無癥狀期型糖尿病的自然史糖耐量低減顯性糖尿病大血管并發(fā)癥細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退:..()....虛線表示根據(jù)的資料年向前和向后的外推趨勢餐后高血糖型糖尿病

期型糖尿病

期型糖尿病

期診斷后的年數(shù)β細(xì)胞功能()診斷時(shí)細(xì)胞仍有功能胰島素抵抗高胰島素血癥

視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變失明腎衰截肢動脈粥樣硬化高血糖高血壓糖尿病的分型按照年公布的報(bào)告，將糖尿病分為四大類型：型糖尿病型糖尿病其他特殊類型的糖尿?。汗灿袀€(gè)類型數(shù)十種妊娠期糖尿病：妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者。糖尿病和糖調(diào)節(jié)受損的診斷()空腹血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于水平.年臨床推薦指南增加作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（）。取消了“糖尿病前期”的名稱，代之于“糖尿病危險(xiǎn)增高類型”，包括,相應(yīng)增加了—的人群。強(qiáng)調(diào)正與美國產(chǎn)科組織討論采用國際糖尿病妊娠研究會協(xié)會（）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行妊娠糖尿病的篩查和診斷。的診斷標(biāo)準(zhǔn)為口服葡萄糖耐量（）中初始血糖，小時(shí)小時(shí)，其中任意點(diǎn)血糖值異常即可診斷為妊娠糖尿病()。

型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖()空腹非空腹

≤≤>>()<>血壓()<><≥()男性女性<<<<≥≥()<≥≥()><()<<≥()<>糖尿病的危害糖尿病在現(xiàn)代社會已成為致殘、致死的重要原因，國外研究結(jié)果顯示失明的慢性腎功能衰竭的心腦血管病的截肢是由糖尿病引起高血糖通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管并發(fā)癥發(fā)生.細(xì)胞漿高血糖↑↑PARP細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶↓AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑PKC激活NF-κB↑線粒體高血糖導(dǎo)致并發(fā)癥的兩條途徑高血糖血糖總負(fù)荷升高

()餐后血糖峰值升高慢性糖毒性即時(shí)糖毒性靶組織損害糖尿病并發(fā)癥大血管病變微血管病變:。:循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：良好的控制顯著減少微血管并發(fā)癥:強(qiáng)化治療的結(jié)果:例型年研究強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)↓視網(wǎng)脈病變進(jìn)展↓增殖性視網(wǎng)脈病變等↓尿白蛋白≥風(fēng)險(xiǎn)↓臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：良好的控制顯著減少微血管并發(fā)癥:英國結(jié)果例型治療研究,強(qiáng)化治療:任何并發(fā)癥發(fā)生↓,微血管病變↓,心肌梗塞↓,白內(nèi)障摘除↓,視網(wǎng)膜病變↓,白蛋白尿↓,最新循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：

良好的控制顯著減少微血管并發(fā)癥，但未能明顯降低心腦血管疾病的發(fā)生試驗(yàn)患者數(shù)結(jié)束時(shí)間型糖尿病患者平均治療時(shí)間入組時(shí)結(jié)束時(shí)死亡率對預(yù)后干預(yù)的療效常規(guī)強(qiáng)化常規(guī)強(qiáng)化老年高危（歲）病程>年↓微血管↑死亡提前終止研究事件老年高危（歲）病程>年↓微血管事件老年高危（歲）病程平均年？微血管輕微↑死亡輕微↓事件及研究中：

強(qiáng)化治療死亡率增加可能的原因：過于激烈的降糖方案？與使用的降糖藥物有關(guān)？血糖降低的速度過快？低血糖（無意識性低血糖）？體重增加的結(jié)果？高齡？病程長？已有心血管并發(fā)癥？大血管病變發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性？強(qiáng)化降糖的觀察時(shí)間還不夠長沒有控制餐后血糖？“記憶效應(yīng)”——早期干預(yù)的理論依據(jù)NEnglJMed1993;329:977–86,EDIC:JAMA2002;287:2563–96.57.07.58.09.08.5123546781091112131514距初診時(shí)間（年）HbA1c（%）DCCT開始EDIC開始強(qiáng)化常規(guī)

構(gòu)筑記憶效應(yīng)均強(qiáng)化EDIC研究隨訪第6年,強(qiáng)化治療組頸總動脈平均內(nèi)膜中層厚度(IMT,冠脈及腦血管疾病的預(yù)測指標(biāo))的增加值顯著小于常規(guī)治療組(0.032對0.046mm,P=0.01)，和研究亞組分析從強(qiáng)化降糖治療中受益最多的患者具備以下特征：較低的基線較短的糖尿病病程無心血管疾病

對于大部分新診斷患者而言，強(qiáng)化降糖治療應(yīng)盡早開始主要啟示進(jìn)一步證明早期診斷、早期治療達(dá)標(biāo)的重要性，糖尿病患者在診斷后盡早治療達(dá)標(biāo)可能獲得更大的益處。強(qiáng)化血糖治療在短時(shí)期（年內(nèi)）不會導(dǎo)致大血管病變和死亡的下降，但強(qiáng)化血糖治療可能帶來長期的心血管益處。血糖控制達(dá)標(biāo)的目標(biāo)為較為合理。進(jìn)一步降低到以下或接近正常的臨床益處并不明顯（、）甚至有害（）。“我們治療糖尿病，而不只是

治療高血糖……”.手段

目的降糖防止和延緩并發(fā)癥提高生活質(zhì)量減少死亡型糖尿病的治療要求利用藥物作用優(yōu)勢改善胰島素抵抗藥物安全性高保護(hù)細(xì)胞功能以血糖控制為基礎(chǔ)的多重危險(xiǎn)因素干預(yù)合理聯(lián)合用藥提高依從性和耐受性針對糖尿病病因延緩糖尿病進(jìn)展降低并發(fā)癥危險(xiǎn)糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)血糖監(jiān)測胰島素和藥物治療運(yùn)動治療糖尿病教育營養(yǎng)治療駕轅之馬糖尿病降糖策略精細(xì)降糖,安全達(dá)標(biāo)小于β細(xì)胞休息早期聯(lián)合應(yīng)用降糖藥物胰島素應(yīng)用策略:科學(xué)藝術(shù)早、巧、靈活、避害大型循證研究的啟示小結(jié)強(qiáng)化降糖治療可以降低微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)！強(qiáng)化降糖治療可以降低大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？年齡大，病程長，合并癥多的患者強(qiáng)化降糖治療在短期內(nèi)不能帶來大血管病變和死亡率的下降，甚至可能增加風(fēng)險(xiǎn)新診斷，病程短的患者強(qiáng)化降糖治療確實(shí)有可能帶來長期的心血管方面的獲益

個(gè)體化治療控制目標(biāo)的個(gè)體化設(shè)定*年年臨床指南是血糖控制的最基本目標(biāo)目標(biāo)設(shè)定按照以下因素個(gè)體化（）去設(shè)定糖尿病病史年齡預(yù)期壽命共存疾病情況已知冠心病或嚴(yán)重微血管并發(fā)癥低血糖昏迷患者具體情況更嚴(yán)格或者寬松的血糖控制目標(biāo)適用于個(gè)體化的患者個(gè)體化治療更嚴(yán)格的血糖控制適應(yīng)人群：糖尿病病程短，可預(yù)見的生存期長，無嚴(yán)重冠心病控制目標(biāo)：<,如果無明顯低血糖發(fā)生，可以控制更低更寬松血糖控制適應(yīng)人群：嚴(yán)重低血糖發(fā)生史：可預(yù)見的生存期有限的；嚴(yán)重的微血管或大血管并發(fā)癥；合并多種疾??；糖尿病病程長控制目標(biāo)：比<要寬松的血控制目標(biāo)特殊人群的血糖控制糖尿病治療方案平衡選擇的基點(diǎn)臨床個(gè)體化治療的內(nèi)容治療目標(biāo)的個(gè)體化、、治療方案的個(gè)體化藥物種類藥物劑量藥物用法血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）??中國？（）正常：<≤≤≤

空腹血糖<<≤餐后血糖<<≤≤兒童和青少年糖尿病血糖控制目標(biāo)餐前餐前夜間幼兒學(xué)齡前期（歲）（）（）<(但>）

學(xué)齡期（歲）（）（）<青春期和青少年期（歲）（）（）<理由脆性，易發(fā)生低血糖青春期前低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對高，而并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相對低.有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn).需考慮發(fā)育和精神健康.如無過多低血糖發(fā)生，能達(dá)到以下更好個(gè)體化的原因和理由強(qiáng)化血糖控制增加低血糖發(fā)生？...........………兒童患者出現(xiàn)低血糖的危害大低血糖對腦組織發(fā)育的負(fù)面影響非常嚴(yán)重，有重度低血糖發(fā)生的兒童糖尿病患兒中，會出現(xiàn)永久性腦電生理異常

對低血糖的感知能力差，患兒對>的低血糖感知不到，患兒父母對患兒>的低血糖感知不到老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖年輕患者老年患者感知低血糖癥狀嚴(yán)重低血糖老年人不僅對低血糖癥狀感知的閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人±—<—±動脈血糖（）發(fā)生低血糖的根本原因治療方法沒有完全糾正發(fā)生糖尿病的病理生理學(xué)異常糖尿病是一種多系統(tǒng)的進(jìn)展性疾病，其特點(diǎn)為：β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降血糖逐漸升高心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加(包括高血壓和冠心病)體重增加由于需要不斷強(qiáng)化糖尿病治療以控制血糖，醫(yī)生和患者將面臨以下問題：低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加體重增加治療方案復(fù)雜化(每日多次服藥和自我監(jiān)測血糖)型糖尿病的關(guān)鍵挑戰(zhàn)現(xiàn)有治療常常無法使血糖達(dá)標(biāo)現(xiàn)有治療的缺點(diǎn):無法改善β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降藥物療效不持久治療所帶來的問題體重增加低血糖治療方案復(fù)雜化耐受性.–強(qiáng)化組膽固醇

<收縮壓

<

<<常規(guī)組年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者()研究(治療型糖尿病)共識

指南().()..除了格列本脲（優(yōu)降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。注：每次就診強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每個(gè)月檢測直到<，然后至少每個(gè)月檢測一次，≥時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖、水腫/CHF、骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+GLP-1激動劑b無低血糖、體重減輕、惡心嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a的治療尚未充分驗(yàn)證次選一經(jīng)診斷：生活方式干預(yù)+二甲雙胍生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素第一步第二步第三步核心治療充分驗(yàn)證的首選

糖尿病藥物分類及作用途徑血糖↑食物雙胍類-（二甲雙胍、苯乙雙胍）③

-糖苷酶抑制劑-（阿卡波糖、伏格列波糖）④胰島素-（短、中、長效及其短、長效類似物）①磺脲類-（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）②GLP-1類似物⑦DPP-4抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）⑥⑤格列奈類-（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑⑧鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，胰高血糖素樣肽，二肽酰肽酶糖尿病的治療藥物動物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲

α糖苷酶抑制劑阿卡波唐米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽（）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍什么是一種由個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)腸促胰素家族成員之一腸促胰素是天然葡萄糖調(diào)節(jié)肽是另一種腸促胰素LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg,–;–;é–;...,,–.腸促胰島素通過對胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的

GLP-1和GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖控制胃腸道細(xì)胞

alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素

(GLP-1)

葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出細(xì)胞葡萄糖依賴性beta細(xì)胞分泌的胰島素

(GLP-1andGIP)胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物:對胰島細(xì)胞作用血糖依賴性胰島素分泌胰高糖素分泌生長激素抑制素分泌肝糖輸出胰島素合成?.–..–胰島細(xì)胞:β細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞二肽基肽酶()–;–;–.是一種家族的絲氨酸蛋白酶，有兩種存在形式膜結(jié)合(廣泛表達(dá))溶解細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)–;–;é–;–;–.腸道

和

釋放和發(fā)揮作用(–)(–)(–)(–)迅速降解

(分鐘)進(jìn)餐

抑制劑抑制劑在體內(nèi)和體外均增加

和的生物學(xué)活性水平磺脲類藥物主要藥物格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素降糖效力：下降不良反應(yīng)使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者體重增加注意事項(xiàng)腎功能輕度不全者可選用格列喹酮依從性不好者建議選擇每日一次服用的藥物磺酰脲類降糖藥治療效果大多數(shù)型糖尿病患者開始應(yīng)用時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低可下降－％隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差)每年約％患者失效(效差)；年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制 ：第年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第年兩者恢復(fù)至用治療前的水平控釋技術(shù)使口服降糖藥進(jìn)入每日服用一次的時(shí)代什么是最合適血糖控制的

一天一次口服降糖藥？有效成份按需釋放保留快速起效的作用特點(diǎn)，增添一天一次的所有益處持續(xù)釋放劑型基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親水基質(zhì)親脂基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放達(dá)美康?緩釋片

第一個(gè)親水基質(zhì)劑型的口服降糖藥羥丙甲纖維素:高粘度低粘度潤滑劑親水型基質(zhì)顆粒格列齊特磷酸氫鈣二水合物糊精麥芽糖復(fù)合劑硬脂酸鎂無水的膠體硅格列美脲新型磺脲類口服降糖藥

.;:安慰劑 亞莫利?，每天次()亞莫利?，每天次()血糖()350300250200150024681012141618202224小時(shí)

進(jìn)餐

進(jìn)餐

進(jìn)餐亞莫利?一天一次與每天二次的降糖療效相同雙胍類藥物主要藥物：鹽酸二甲雙胍作用機(jī)制：減少肝臟葡萄糖的輸出降糖效力：下降其他作用：減少肥胖心血管事件和死亡率防止或延緩向糖尿病的進(jìn)展不良反應(yīng):單獨(dú)使用二甲雙胍類藥物不導(dǎo)致低血糖罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸酸中毒噻唑烷二酮類藥物主要藥物：馬來酸羅格列酮、鹽酸