化療藥物與心臟毒-課件

化療藥物與心臟毒性安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路2013.3.31化療藥物與心臟毒性安徽省立醫(yī)院腫瘤科1

在過去的30多年，腫瘤的治療取得了長足的進(jìn)步，表現(xiàn)在新藥的研發(fā)如化療藥物,靶向治療藥物及對癥支持治療水平的提高。同時放療設(shè)備也得到快速的提升。在腫瘤治療療效提高的同時，患者的生命得到延長，化放療的副反應(yīng)也突出表現(xiàn)出來，心臟毒性就是其中之一，且日益引起人們的重視。在過去的30多年，腫瘤的治療取得了長足的進(jìn)步，表現(xiàn)在2

化療藥物的心臟毒性隨著蒽環(huán)類藥物，特別是阿霉素的運(yùn)用，這一問題日益受到重視。除了蒽環(huán)類藥物外，能引起心臟毒性的化療藥物還有很多如：順鉑、環(huán)磷酰胺、長春新堿、氟脲嘧啶、博萊霉素、絲裂霉素、喜樹堿等。化療藥物的心臟毒性隨著蒽環(huán)類藥物，特別是3一、蒽環(huán)類藥物

目前蒽環(huán)類抗癌藥作為最有效的化療藥之一，臨床上被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤等惡性腫瘤。具有抗瘤譜廣、臨床療效高、對乏氧細(xì)胞同樣有效等顯著特點(diǎn)，是多種化療方案的核心藥物。但由于骨髓抑制和心臟毒性的限制，尤其是劑量累積性心臟毒性，嚴(yán)重影響了其在臨床上的應(yīng)用。一、蒽環(huán)類藥物目前蒽環(huán)類抗癌藥作為最有效的4

早在上世紀(jì)60年代后期應(yīng)用蒽環(huán)類藥物以來，就發(fā)現(xiàn)它與心肌病的發(fā)生密切相關(guān)。1973年Lefrak報(bào)道了應(yīng)用ADM治療399例患者的情況，發(fā)現(xiàn)ADM劑量大于550mg/m2的患者，心衰的發(fā)生率為30%，應(yīng)用劑量小的患者心衰發(fā)生率低。因此就引入了藥物安全累積劑量閾值的概念。Cancer1973;32:302早在上世紀(jì)60年代后期應(yīng)用蒽環(huán)類藥物以來，就發(fā)現(xiàn)5

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時間進(jìn)行分類，分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性。給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中超過50%的患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床改變，比如后負(fù)荷的增加或收縮能力的下降。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害，而且隨著時間的延長損害越明顯。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。

蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識-2011

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時間進(jìn)6化療藥物與心臟毒_課件7化療藥物與心臟毒_課件8亞急性心臟毒性：1、起病隱匿，在末次用藥后3個月發(fā)病者最多。2、主要表現(xiàn)為心動過速、疲勞、部分患者進(jìn)行性呼吸急促、困難。肺水腫、心衰。心衰者死亡率達(dá)60%。3、病理改變有肌纖維破壞和消失、線粒體水腫、心肌空泡變性等。亞急性心臟毒性：9遲發(fā)心臟毒性1、在用藥后5年或5年后發(fā)病，包括亞急性患者臨床上出現(xiàn)失代償。2、臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的心律失常如室速、室顫、傳到阻滯、猝死等。3、病理表現(xiàn)：心肌纖維變性、空泡變性、肌細(xì)胞肥大遲發(fā)心臟毒性10蒽環(huán)類藥物心臟毒性比較

藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)5%心臟毒性發(fā)生率的劑量ADM1450mg/m2脂質(zhì)體ADM0.222045mg/m2柔紅霉素0.5900mg/m2表阿霉素

0.5935mg/m2THP0.5900mg/m2去甲氧基柔紅霉素2225mg/m2米托蒽醌2.2200mg/m2KeefeDL:Anthracycline-InducedCardiomyopathy.SemininOncol,2001,28(4):2.蒽環(huán)類藥物心臟毒性比較藥物11ADM的心臟毒性累積劑量550mg/m2時，心肌病的發(fā)生率達(dá)7.5%1

當(dāng)與紫杉醇聯(lián)合，阿霉素累積劑量480mg/m2，心肌病發(fā)生率達(dá)25%，累積劑量<360mg/m2，發(fā)生率為5%2

多柔比星/環(huán)磷酰胺和曲妥珠單抗聯(lián)合，心臟毒性發(fā)生率多達(dá)27%31.VonHoffetal.AnnInternMed1979;2.Giannietal.Oncology.1998;3.Slamonetal.NEnglJMed.2001.ADM的心臟毒性累積劑量550mg/m2時，心肌病的發(fā)生率12體征和實(shí)驗(yàn)室檢測核素心臟掃描或心超顯示心肌收縮功能下降—(通常是一種遲發(fā)的改變)心電圖標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)上顯示平均QRS波幅下降（通常是遲發(fā)的改變但由于許多其它原因也可導(dǎo)致波幅下降，故診斷意義不大）第3心音（奔馬律）（遲發(fā)的改變）心肌活檢中發(fā)現(xiàn)異常（即刻的改變）體征和實(shí)驗(yàn)室檢測核素心臟掃描或心超顯示心肌收縮功能下降—(通13保護(hù)心肌的策略1、聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）2、蒽環(huán)類似物中選擇心臟毒性小的藥物如表柔比星.3、每周低劑量以及延長持續(xù)滴注時間（24－96小時）4、必要時可使用心臟保護(hù)劑如右丙亞胺5、限制總劑量尤為重要保護(hù)心肌的策略1、聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）14二、紫杉醇和多西紫杉醇紫杉醇抗癌療效確切，為迄今發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)用價(jià)值的抗癌藥物之一。其心臟毒性作用比較少見，但該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變，這些改變可發(fā)生在用藥期間或在用藥后數(shù)年才表現(xiàn)出來。二、紫杉醇和多西紫杉醇紫杉醇抗癌療效確切，為迄今發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)15

值得臨床醫(yī)生關(guān)注的患者心律失常以傳導(dǎo)障礙和心動過緩為主，部分患者出現(xiàn)不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯（I度房室傳導(dǎo)阻滯到完全傳導(dǎo)阻滯甚至心臟停博），其中冠心病患者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率比其他疾病高。上述情況多數(shù)發(fā)生于用藥期間，認(rèn)為發(fā)生心律失?？赡苁荰AX影響心臟的自主節(jié)律與心臟傳導(dǎo)有關(guān)。值得臨床醫(yī)生關(guān)注的患者心律失常以傳導(dǎo)障16紫杉醇心臟毒性的防治

建議對已有房室傳導(dǎo)阻滯或心功能不全患者應(yīng)用本品時，須進(jìn)行持續(xù)性心臟監(jiān)護(hù)。用藥之前認(rèn)真對心臟危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估，選擇合理的治療方案。對于沒有出現(xiàn)臨床心血管癥狀的竇性心動過緩患者，可以繼續(xù)使用紫杉醇，不需要調(diào)整劑量，但對于有癥狀的竇性心動過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，使用紫杉醇時應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù)。有些心臟損害嚴(yán)重病例，應(yīng)該考慮安裝臨時或永久性心臟起搏器，或者使用心肌保護(hù)藥物，以便減少化療時對心臟的損傷。

紫杉醇心臟毒性的防治17三、5-FU的心臟毒性1975年首次證實(shí)了5-FU的心臟毒性，1982年Labianca等對1083例使用5-FU的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)心臟毒性發(fā)生率為1.1%，以前有心臟病者心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯增高，發(fā)生率為4.6%。后續(xù)的報(bào)道心臟毒性的發(fā)生率相仿或略高。目前說明書的心臟毒性的發(fā)生率為1.7%。Tumor1982；68:505三、5-FU的心臟毒性1975年首次證實(shí)185-FU心臟毒性的臨床表現(xiàn)1、心前區(qū)疼痛2、EKG示ST-T改變3、急性心肌梗死（少見）4、房顫、室顫（少見）5、心室功能不全、心力衰竭、心源性休克6、猝死大多數(shù)5-FU的心臟毒性是可以治療的。對以前有心臟病的患者，5-FU治療時須謹(jǐn)慎。5-FU心臟毒性的臨床表現(xiàn)1、心前區(qū)疼痛19四、環(huán)磷酰胺骨髓移植前大劑量CTX的使用（大于100mg/kg/w)可引起急性出血性心包炎。表現(xiàn)為心包積液、心內(nèi)膜炎、心肌炎、心外膜出血。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮受到損害所致。還有心律失常如室性心動過速，完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。一般用藥后第一周發(fā)病，毒性在7-9天達(dá)到高峰，大約三周后開始好轉(zhuǎn)。四、環(huán)磷酰胺骨髓移植前大劑量CTX的使用（大于100mg/k20五、其他馬利蘭治療后4~9年，若累計(jì)劑量超過600mg，部分患者會出現(xiàn)心包和心內(nèi)膜心肌纖維化。順鉑的急性臨床綜合征包括胸痛、心悸，偶爾也會導(dǎo)致心肌酶譜上升。由于使用順鉑的患者會出現(xiàn)腎臟毒性，導(dǎo)致明顯的低鎂低鉀血癥，反過來導(dǎo)致心律失常。五、其他馬利蘭治療后4~9年，若累計(jì)劑量超過600mg，部分21長春花堿會導(dǎo)致ECG改變、心絞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。全反維甲酸導(dǎo)致的維甲酸綜合征見于26%的患者，包括發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、心包和胸腔積液，一般在治療21天之內(nèi)出現(xiàn)。約17%的患者也會出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)顯著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的報(bào)道。長春花堿會導(dǎo)致ECG改變、心絞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。22

心血管毒性增加的危險(xiǎn)因素

藥物因素包括：使用的為何種藥物、每一次的給藥劑量、累計(jì)劑量、給藥時間、給藥途徑、與其他藥物聯(lián)合和給藥順序。