癲癇患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)和實(shí)踐

癲癇患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)和實(shí)踐首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院楊莉?qū)懺谡n前的話癲癇是由多種原因引起的腦功能障礙綜合征，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病多發(fā)病之一，嚴(yán)重危害著人體健康，對患者的智力、大腦發(fā)育及生活質(zhì)量有不同程度的影響。藥學(xué)監(jiān)護(hù)是醫(yī)院藥學(xué)的發(fā)展方向之一，要求對患者的用藥全過程進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)，以改善患者的生活質(zhì)量，從而達(dá)到最佳治療效果。它強(qiáng)調(diào)以患者為中心的服務(wù)觀念，是藥師直接提供給患者的服務(wù)。對于癲癇患者來說，用藥時(shí)間長，藥物間相互作用復(fù)雜，更需要實(shí)施全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。一、 癲癇的定義癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的一種臨床綜合征。它具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性、刻板性的四點(diǎn)特征。根據(jù)大腦受累的部位和異常放電擴(kuò)散的范圍，功能失常可表現(xiàn)為運(yùn)動、感覺、意識、行為、自主神經(jīng)等不同程度的功能障礙，或者幾種情況同時(shí)存在。二、 癲癇的分類癲癇的分類方式很多，主要給大家介紹根據(jù)病因來分類。（一） 特發(fā)性除遺傳因素外，尚未發(fā)現(xiàn)其他病因的癲癇，具有發(fā)病年齡依賴性。（二） 隱源性我們目前的檢查技術(shù)不能明確發(fā)現(xiàn)病因的，但是從臨床病史、體檢及發(fā)作類型等資料提示為癥狀性癲癇。（三） 癥狀性有明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷或者功能異常所導(dǎo)致的。（四） 難治性癲癇難治性癲癇是頻繁的癲癇發(fā)作至少每月4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物（如丙戊酸、卡瓦西平，苯妥因納、苯巴比妥等）正規(guī)治療后，血中的藥物濃度在有效范圍內(nèi)，無嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)，至少觀察2年仍不能控制發(fā)作，影響日常生活，同時(shí)并無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。三、 癲癇持續(xù)狀態(tài)（一） 定義癲癇持續(xù)狀態(tài)是一次發(fā)作沒有停止，持續(xù)時(shí)間大大超過具有這種類型的癲癇；或反復(fù)地發(fā)作，在發(fā)作間期的時(shí)候，患者的意識狀態(tài)不能恢復(fù)到基線水平。（二） 搶救流程在10分鐘之內(nèi)，首先應(yīng)明確診斷，建立通氣道、吸氧、穩(wěn)定患者生命體征及監(jiān)測，血液檢查，快速了解病史和查體，尋找病因，建立靜脈通道，心電圖檢查，必要時(shí)靜脈給予5%葡萄糖、地西泮、苯妥英鈉。10?30分鐘，條件允許時(shí)可行腦電圖監(jiān)測，如果病情平穩(wěn)可行頭CT檢查，必要時(shí)吸出分泌物，必要時(shí)靜脈給予碳酸氫鈉（pH<7.0），處理高熱，必要時(shí)氣管插管，若仍持續(xù)發(fā)作可靜滴苯妥英鈉、苯巴比妥、咪達(dá)唑侖。30?60分鐘，甚至60分鐘以上，可以考慮用硫噴妥鈉、異戊巴比妥或丙泊酚全麻，若仍持續(xù)發(fā)作行氣管插管，轉(zhuǎn)入ICU，拍胸片，必要時(shí)呼吸、血壓支持，行腰穿檢查。四、癲癇的常見病因（一） 常見病因癲癇是一個(gè)常發(fā)病。癲癇的常見病因很多，除了先天性的遺傳、先天性及圍生期損傷，還有海馬硬化、顱腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦血管病、顱內(nèi)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。此外還有其他系統(tǒng)性疾病，比如低血糖、低血納、低血鈣、腎功能異常、肝性腦病、腦缺血、中毒、高熱、甲狀腺功能異常等。此外，藥物也可以引起。（二） 可誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物可誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物有精神和神經(jīng)類藥物、抗癲癇藥、麻醉藥及麻醉輔助藥、循環(huán)系統(tǒng)藥物、解熱鎮(zhèn)痛類藥物等等。具體可詳見表1。表1可誘發(fā)癲癇發(fā)作的藥物分類藥物名稱精神和神經(jīng)藥物抗精神病藥（氯氮平、氯丙嗪、泰爾登、氟哌啶醇、奮乃靜、三氟拉嗪、氯普噻噸、舒必利）；抗抑郁藥（丁胺苯丙酮、氟西汀、阿米替林、馬普替林、米安色林、帕羅西汀、西酞普蘭、安非他酮、曲米帕明）；心境穩(wěn)定劑（碳酸鋰）；抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、托毗酯、巴比妥、拉莫三嗪、三甲雙酮、氯硝西泮、佐匹克?。?；鎮(zhèn)靜催眠藥（地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖）；腦功能改善藥（腦苷肌肽、毗拉西坦、腦活素、胞磷膽堿、多奈哌齊、利伐斯的明）；中樞興奮藥（咖啡因）抗感染藥物青霉素類（青霉素G鈉、氨芐青霉素、美洛西林鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢毗肟、頭孢他啶、注射用亞胺培南西司他丁鈉）；氟哇諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星）；抗結(jié)核藥（異煙肼、利福平）；其他抗菌藥（紅霉素、克林霉素、慶大霉素、兩性霉素B、萬古霉素、甲硝唑、奧硝唑）麻醉藥及麻醉輔助藥氯胺酮、利多卡因、丁卡因、普魯卡因、曲馬多、奈福泮循環(huán)系統(tǒng)藥物維拉帕米、美西律、硝酸甘油、多巴胺、地高辛、促紅細(xì)胞生成素呼吸系統(tǒng)藥物氨茶堿、噴托維林、平息散消化系統(tǒng)類藥物西咪替丁、多潘立酮、甲氧氯普胺、米索前列醇泌尿系統(tǒng)藥物解熱鎮(zhèn)痛類藥物去氨加壓素吲噪美辛、保泰松、米格來寧抗腫瘤藥多柔比星、甲氨喋吟、長春新堿、順伯、草酸伯、紫杉醇生物制品和疫苗類狂犬病疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、天花疫苗、破傷風(fēng)疫苗、流感疫苗、小兒麻痹丸免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢素、他克莫司、環(huán)磷酰胺、白介素-11激素類潑尼松、地塞米松、胰島素、甲狀腺素其他藥物乙胺嘧啶、毗哇酮、氯哇、異丙嗪、阿司咪唑、新康泰克在使用抗癲癇藥時(shí)要特別強(qiáng)調(diào)，加減量一定要緩慢進(jìn)行，不能驟加驟停。因?yàn)榭拱d癇藥在預(yù)防癲癇發(fā)作的同時(shí)，也可誘發(fā)癲癇的發(fā)作，它是一把“雙刃劍”。另外，酒精中毒也可能導(dǎo)致癲癇的發(fā)作。在臨床上曾經(jīng)有這樣的一位病人，癲癇發(fā)作特別厲害，后來詢問病史，發(fā)現(xiàn)該病人嗜酒，每天喝38度的二鍋頭一瓶多，約每天130多克的乙醇，經(jīng)過一系列檢查，發(fā)現(xiàn)有酒精性脂肪肝、酒精性肝硬化。當(dāng)時(shí)患者感覺很恐懼，醫(yī)生讓他別喝這么多酒、減一點(diǎn)量?；颊吆苈犜挘瞧谖逋砩祥_始沒喝酒，星期六、星期天就開始癲癇發(fā)作，最后是大發(fā)作送醫(yī)院急救。這位病人就是乙醇中毒導(dǎo)致癲癇的發(fā)作。（三）不同年齡階段癲癇患者常見病因見表2。表2不同年齡階段癲癇患者常見病因五、 癲癇的流行病學(xué)目前癲癇的患病率是7.0%。，每年新發(fā)病例是28.8/10萬，直接由于癲癇發(fā)作致死的為6%?19%，死于意外事故的占10%?20%，部分患者原因不明的突然死亡占10%。大家不要對癲癇抱有歧視的態(tài)度，環(huán)眼全球，其實(shí)很多科學(xué)家、總統(tǒng)都有癲癇病史，據(jù)說貝克漢姆的第二個(gè)兒子也有癲病史，但是只要是不發(fā)作時(shí)跟正常人是完全一樣的。六、 癲癇的藥物治療藥物治療是目前最主要的是癲癇治療方式，80%的患者可以通過藥物治療使發(fā)作得到以控制，這個(gè)得以控制不是說完全不發(fā)作，而是比服藥前，可以有效地減少控制發(fā)作的50%以上。手術(shù)治療后僅20%?30%無需藥物控制發(fā)作，所以要告訴病人，不要對手術(shù)治療抱以太盲目的信任。其他輔助治療仍需AEDs聯(lián)合治療。（一）藥物治療癲癇的基本原則早期治療，根據(jù)發(fā)作類型選藥，盡量選用單藥治療，用藥劑量要個(gè)體化，服藥要規(guī)律，療程要長，停藥過程要慢，而且定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血藥濃度檢測等。癲癇的初始治療，要根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇合適的抗癲癇藥。原則雖然很簡單，但是實(shí)際上某些癲癇?？频拇蠓蛞膊灰欢ㄗ龅煤芎?，所以藥師的責(zé)任還是很重大的。當(dāng)首次單選抗癲癇藥不合適時(shí)，我們就要次選，可以聯(lián)合用藥，或更換藥物，這時(shí)就要關(guān)注藥代動力學(xué)的參數(shù)、作用機(jī)制、相互作用等等。精心整理下圖顯示的是現(xiàn)有的抗癲癇藥。（二） 作用機(jī)制包括電壓依賴性鈉通道阻滯劑，能夠增加GABA的含量，增強(qiáng)GABAA介導(dǎo)作用，這是相當(dāng)于對異常放電的抑制作用增強(qiáng)，還有促進(jìn)氯離子的內(nèi)流，還有鈣通道阻滯劑。具體可參照表3、表4、表5。表3AEDs藥物代謝動力學(xué)表4AEDs藥物代謝動力學(xué)（續(xù)）表5AEDs藥物代謝動力學(xué)（續(xù)）（三） 藥代動力學(xué)在癲癇持續(xù)發(fā)作時(shí)，或首次發(fā)作要快速控制癥狀時(shí)，可能會靜脈給藥，給予復(fù)合劑量，之后給病人口服的維持劑量，這時(shí)應(yīng)該考慮到口服的生物利用度。此外，還應(yīng)該考慮是否是一級動力學(xué)。如果是非一級動力學(xué)，因?yàn)樯婕暗睫D(zhuǎn)運(yùn)體，如果轉(zhuǎn)運(yùn)載體一旦飽和后，血藥濃度再稍微增加一點(diǎn)，增加的是游離的藥物，發(fā)揮藥理作用的其實(shí)都是游離藥物，那么它的藥理作用就會大大增強(qiáng)，這時(shí)藥理作用不但是有效性，而且涉及到毒性的問題。第三，半衰期?？拱d癇藥是一個(gè)長期用藥的過程，應(yīng)該關(guān)注打穩(wěn)之后，病人的血藥濃度是否在有效濃度范圍之內(nèi)，一般認(rèn)為是五個(gè)半衰期打穩(wěn)，所以我們對半衰期也應(yīng)該關(guān)注。第四，血漿蛋白結(jié)合率。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可能在同時(shí)服用另外一個(gè)血漿蛋白率高的藥物，兩者之間會有一個(gè)競爭、置換的環(huán)節(jié)，可能游離藥物的濃度也會大大的增加。第五，主要代謝酶。在藥物代謝的環(huán)節(jié)，可能會涉及到酶的抑制、酶的競爭，存在藥物的相互作用問題。第六，排泄途徑。如果是通過腎臟排泄，腎功有異常，對體內(nèi)的血藥濃度也會有影響。第七，活性代謝產(chǎn)物。服用淺體藥物進(jìn)入體內(nèi)后，假如淺體藥物不能有效地轉(zhuǎn)化成為活性代謝產(chǎn)物，那么藥效是不起作用的。（四） 常用抗癲癇藥物用藥劑量及有效濃度在國外、歐美各國，現(xiàn)在都要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，可能未來的發(fā)展趨勢也會對新型的抗癲癇藥進(jìn)行監(jiān)測。表6常用抗癲癇藥物用藥劑量及有效血濃度藥名每日劑量（mg/kg）有效血濃度（〃g/ml）丙戊酸鈉15?4050?100卡馬西平10?304?12氯硝西泮0.03?0.220?80苯巴比妥3?520?40苯妥英鈉3?610?20撲米酮10?255?12托毗酯3?6拉莫三嗪（與丙戊酸合用）5?15(1?5)1.5?3.0奧卡西平*8?30左乙拉西坦*20?6031?43（4?11歲適用）氨己烯酸*40?150(W1g?/d)苯丙氨酯*15?45（五）抗癲癇藥常見的不良反應(yīng)表7抗癲癇藥常見的不良反應(yīng)AEDs與劑量相關(guān)的ADR長期治療出現(xiàn)的ADR特異質(zhì)反應(yīng)FDA妊娠安全分級卡馬西平頭暈、視物模糊、惡心、困倦、中性粒細(xì)胞減少、低鈉血癥低鈉血癥皮疹、再生障礙性貧血、Stevense-Johnson綜合征、肝損害D氯硝西泮常見鎮(zhèn)靜（成人比兒童更常見）、共濟(jì)失調(diào)易激惹、攻擊行為、多動（兒童）偶見白細(xì)胞減少D苯巴比妥疲勞、嗜睡、抑郁、注意力渙散、多動、易激惹（兒童）、攻擊行為、記憶力下降少見皮膚粗糙、性欲下降，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，如焦慮、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解癥、肝損害D苯妥英鈉眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、厭食、惡心、嘔吐、攻擊行為、巨幼紅細(xì)胞性貧血座瘡、齒齦增生、面部粗糙、多毛、骨質(zhì)疏松、小腦及腦干萎縮（長期大量使用）、性欲缺乏、維生素K和葉酸缺乏皮疹、周圍神經(jīng)病、Stevense-Johnson綜合征、肝毒性D撲米酮同苯巴比妥同苯巴比妥皮疹、血小板減少、狼瘡樣綜合征D丙戊酸震顫、厭食、惡心、嘔吐、困倦體重增加、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征肝毒性（尤其在2歲以下兒童）、血小板減少、急性胰腺炎（罕見）、丙戊酸鈉腦病D非氨酯C加巴噴丁嗜睡、頭暈、疲勞、復(fù)視、較少罕見C感覺異常、健忘拉莫三嗪復(fù)視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡攻擊行為、易激惹皮疹、Stevense-Johnson綜合征、中毒性表皮溶解癥、肝衰竭、再生障礙性貧血C左乙拉西坦頭痛、困倦、易激惹、感染、類流感綜合征較少無報(bào)告C奧卡西平疲勞、困倦、復(fù)視、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、惡心低鈉血癥皮疹C替加賓C托毗酯厭食、注意力障礙、語言障礙、記憶障礙、感覺異常、無汗腎結(jié)石、體重下降急性閉角型青光眼（罕見）C氨己烯酸嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、頭痛、頭暈、情緒激動、記憶障礙體重增加—C唑尼沙胺代謝性酸中毒、困倦、食欲不振、乏力、運(yùn)動失調(diào)、白細(xì)胞降低，A