抗栓藥物課件

抗栓藥物抗栓藥物1●血管壁的損傷機(jī)械因素、感染、化學(xué)、免疫●血液成分改變血小板數(shù)增多或功能亢進(jìn)、凝血因子濃度先天性或獲得性增高、抗凝血機(jī)能減低和纖維蛋白溶解活性減低●血流異常血液粘滯度增高及(或)血流改變促血栓的形成因素促血栓的形成因素2◎抗血小板藥◎抗凝血藥◎纖維蛋白溶解藥溶解血栓抗血栓藥物：抗血栓形成◎抗血小板藥抗血栓藥物：抗血栓形成3血小板的功能和在血栓形成中的作用①栓子成份②促栓作用聚集釋放、激活白細(xì)胞、損傷內(nèi)皮等

一、抗血小板藥血小板的功能和在血栓形成中的作用一、抗血小板藥4主要作用機(jī)理：①增加血小板內(nèi)cAMP影響花生四烯酸代謝或其代謝產(chǎn)物③抑制凝血酶、血小板受體阻滯藥物:抑制血小板粘附、聚集和釋放等功能，因而可抑制血小板血栓的形成。主要作用機(jī)理：藥物:抑制血小板粘附、聚集和釋放等功能，因而5乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，50年代發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)出血時(shí)間，60年代發(fā)現(xiàn)抑制血小板功能。70年代報(bào)道其機(jī)制與抑制前列腺素的合成有關(guān)。

阿斯匹林乙酰水楊酸，經(jīng)典解熱鎮(zhèn)痛藥物，阿斯匹林6【藥理作用】體內(nèi)外均有明顯的抗血小板作用。抑制血小板聚集、釋放：

膠原誘導(dǎo)的ADP、ATP、5-HT及血小板第4因子的釋放而抑制血小板聚集，

ADP或腎上腺素誘導(dǎo)的血小板第一相聚集無影響，而對(duì)其第二相聚集有抑制作用。

低濃度凝血酶、抗原-抗體復(fù)合物、某些細(xì)菌、病毒【藥理作用】7

機(jī)制1.使血小板內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）活性部位乙?；Щ?，減少了TXA2的生成。COX-1參與調(diào)和和維持機(jī)體細(xì)胞的功能，正常情況下所有細(xì)胞都有表達(dá)COX-2經(jīng)刺激后才表達(dá)，血小板無阿斯匹林對(duì)COX-1的抑制作用較強(qiáng)，因血小板不能合成新的環(huán)氧化酶，阿斯匹林的作用的恢復(fù)需要等待新生血小板進(jìn)入血循環(huán)。但由于只需更新10%的血小板即可使血小板功能低下狀態(tài)恢復(fù)，故仍需每日服用才能維持療效。機(jī)制8細(xì)胞膜脂氧酶LTsAAPGI2環(huán)氧化酶TXA2PGG,PGHAAPLA2細(xì)胞膜脂氧酶LTsAAPGI2環(huán)氧化酶TXA2PGG,PG9PGI2問題：抑制PGI2的產(chǎn)生,從而對(duì)血栓的形成有促進(jìn)作用。

與劑量有關(guān)與酶再生有關(guān)。低劑量控制持續(xù)釋放的制劑

PGI2問題：10不能阻抑血管損傷后所發(fā)生的平滑肌增殖反應(yīng)血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）存在于血小板的α顆粒中，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，與動(dòng)脈粥樣硬化病灶的形成密切相關(guān)，其釋放與花生四烯酸代謝無關(guān)。故阿司匹林不能抑制其釋放。不能阻抑血管損傷后所發(fā)生的平滑肌增殖反應(yīng)112.通過NO/cGMP機(jī)制加強(qiáng)白細(xì)胞抑制血小板的激活①凝血酶誘導(dǎo)血小板聚集并使[Ca2+]i增加，PMN對(duì)此無明顯影響，ASP可加強(qiáng)PMN對(duì)該作用的抑制作用。②ASP可促進(jìn)PMN生成cGMP③L-NMMA反轉(zhuǎn)ASP對(duì)PMN的作用（包括血小板cGMP的生成）。

以上提示ASP加強(qiáng)PMN的作用是通過NO/cGMP系統(tǒng)介導(dǎo)。

2.通過NO/cGMP機(jī)制加強(qiáng)白細(xì)胞抑制血小板的激活12

3.通過清除自由基抑制白細(xì)胞與激活的內(nèi)皮細(xì)胞粘附①ASP可抑制TNF刺激NF-κB的激活，并使VCAM-1、E-選擇素的表達(dá)降低。②ASP清除自由基，減少氧化損傷抑制COX活性：AA代謝中產(chǎn)生自由基水楊酸可清除自由基

4.抑制活化的血小板與PMN粘附AMI患者血小板和PMN粘附率增加，經(jīng)ASP處理后降低，提示ASP的抗栓作用與抑制兩者的粘附有關(guān)。3.通過清除自由基抑制白細(xì)胞與激活的內(nèi)皮細(xì)胞粘附13【臨床藥理】

吸收：胃內(nèi)不易解離，易于吸收。大部分仍腸道吸收。生物利用度為68％影響因素：胃排空促進(jìn)吸收。晶粉細(xì)微程度。

結(jié)合：80～90%，與血漿白蛋白結(jié)合后可改變白蛋白的抗原性，可能與阿司匹林的過敏反應(yīng)有關(guān)。

代謝：胃腸道粘膜、血漿、紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸、龍膽酸、水楊尿酸等。

排泄：腎排泄，原形僅占1.4％?！九R床藥理】14【治療應(yīng)用】可用于預(yù)防心血管疾病、瓣膜修補(bǔ)術(shù)后血栓栓塞癥、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后閉塞、分流閉塞等；用于冠狀血管或腦血管疾病，包括穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、一過性腦缺血發(fā)作等。

【治療應(yīng)用】15阿司匹林抵抗

使用治療劑量的阿司匹林,仍有部分心血管患者發(fā)生冠脈血栓事件,加大治療劑量,不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的,而且不良反應(yīng)增加,這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗(AR).人群中ＡＲ發(fā)生率在8%～40%。同樣應(yīng)用阿司匹林的患者中,其TXA2合成被抑制的程度是不完全一致的:服用常規(guī)劑量(75～325mg/d)患者尿液中TXB2代謝產(chǎn)物的含量各不相同,含量較高的患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性較低水平者高2倍.

用量是否合適個(gè)體COX-1對(duì)阿司匹林敏感性阿司匹林抵抗16

機(jī)制可能與機(jī)體內(nèi)COX有關(guān)

COX-2COX-1在血小板中保持恒定水平,能被阿司匹林不可逆抑制,而COX-2存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞,并且可被內(nèi)皮細(xì)胞中的激酶所誘導(dǎo)恢復(fù)合成,COX-2的誘導(dǎo)為PGH2的產(chǎn)生提供了一個(gè)替代通道,PGH2經(jīng)TXA2合成酶催化產(chǎn)生TXA2,刺激血小板聚集。巨噬細(xì)胞合成的TXA2也有直接激活血小板的作用。

COX-1的單核苷酸多肽性影響COX-1蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象,使其對(duì)阿司匹林產(chǎn)生的抑制效果的敏感性極不均一。

凝血機(jī)制的活化與其抑制間的平衡也很重要,凝血酶除了在冠脈血栓的形成這一最初過程中具有重要作用外,它還是一個(gè)重要的血小板活化劑。阿司匹林不能抑制其引起的血小板活化。機(jī)制可能與機(jī)體內(nèi)COX有關(guān)17預(yù)測(cè)ＡＲ選用其他安全有效適用于長(zhǎng)期服用的抗血小板及抗凝制劑,并實(shí)施個(gè)體化應(yīng)用。抑制凝血酶和防止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白可將阿司匹林和其他抗血小板藥物(噻氯匹定、氯吡格雷)與抗凝劑(如肝素、低分子肝素、水蛭素、華法令等)聯(lián)合使用,通過合理組合形成最佳抗血栓方法。

預(yù)測(cè)ＡＲ18硫氧唑酮、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原為抗痛風(fēng)藥，60年代中期發(fā)現(xiàn)它具有抗血小板作用?！舅幚碜饔谩縿?dòng)物試驗(yàn)證明①可抑制血小板粘附于膠原，降低內(nèi)皮下血栓的形成②抑制試驗(yàn)性血栓的形成，對(duì)出血時(shí)間無影響③延長(zhǎng)已經(jīng)縮短的血小板壽期。④抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)，較弱，所需的藥物濃度高于臨床常用量可達(dá)到的血藥濃度。

機(jī)制：抑制血小板的環(huán)氧酶，抑制血小板的粘附?；沁镣蜓踹蛲?、苯磺唑酮或苯磺保泰松，原為抗痛風(fēng)藥19【臨床藥理】口服易吸收，生物利用度為90%～100%，1～2小時(shí)達(dá)峰，血漿蛋白結(jié)合率98%～99%，表觀分布容積0.15L/kg。排泄腎臟，原形占25%～40%，葡萄糖醛酸結(jié)合物占25%，其余為代謝物，代謝物仍有抗血小板活性。

【臨床藥理】20【治療應(yīng)用】

可用于心肌梗塞患者，可減少再梗死的死亡率。800mg/d，分4次服用。也可與阿司匹林同服。主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，偶見潰瘍，有報(bào)道血小板、粒細(xì)胞減少。腎功能不全慎用?！局委煈?yīng)用】21潘生丁，雙嘧哌胺醇或哌胺醇，原為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥，60年代發(fā)現(xiàn)有抗血小板作用。

【藥理作用】

1.抗血栓形成

對(duì)出血時(shí)間無影響延長(zhǎng)縮短的血小板壽期。在口服所獲得的臨床血藥濃度范圍內(nèi)可明顯地抑制ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。

雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫22機(jī)制

①抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)cAMP的降解減少；②增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2活性；③抑制腺苷被內(nèi)皮或紅細(xì)胞攝取，提高腺苷濃度。腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶，提高cAMP的含量；④輕度抑制血小板環(huán)氧化酶，使TXA2生成減少。

機(jī)制232.阻抑動(dòng)脈粥樣硬化早期病理過程

對(duì)于高濃度高半胱氨酸造成的動(dòng)脈損傷、內(nèi)皮脫落、血小板粘附、聚集、釋放血小板生長(zhǎng)因子并產(chǎn)生內(nèi)膜平滑肌增殖有明顯的抑制作用。2.阻抑動(dòng)脈粥樣硬化早期病理過程24【臨床藥理】

口服吸收迅速。正常人每日口服200mg后血漿中濃度為0.9～2.8mg/ml(1.8～5.6mmol/L)，日服400～600mg時(shí)可達(dá)7mg/ml(14mmol/L)。其血漿t1/2為2～3小時(shí)?！局委煈?yīng)用】

用于防治血栓栓塞性疾病。日服量400mg，分4次服，較少單獨(dú)應(yīng)用，多與阿司匹林合用，此時(shí)需視阿司匹林的劑量而將雙嘧達(dá)莫日服量減至100～200mg?！九R床藥理】25噻氯匹定又名抵克力得，為1974年合成的強(qiáng)效抗血小板藥?！舅幚碜饔谩?/p>

1.較強(qiáng)的抗血小板作用

藥后24～48小時(shí)出現(xiàn)作用，3～5天后作用達(dá)高峰，停藥后作用仍可持續(xù)72小時(shí)，4～10天后血小板功能恢復(fù)至正常。

噻氯匹定噻氯匹定26抑制血小板聚集：對(duì)ADP誘導(dǎo)的第一相和第二相聚集均有抑制作用，呈劑量依賴性，而且還有一定的解聚作用。

抑制血小板的釋放反應(yīng)部分地抑制膠原、凝血酶及腎上腺素誘導(dǎo)的丙二醛生成、血漿TXB2含量降低、增強(qiáng)PGl2的作用。在缺血性心臟病、腦血管病的患者，也呈現(xiàn)良好的抗血小板作用。它可延長(zhǎng)出血時(shí)間2～5倍，亦呈劑量及時(shí)間依賴性。抑制血小板聚集：對(duì)ADP誘導(dǎo)的第一相和第二相聚集均有抑制作用27抗血小板機(jī)制：尚不清楚抑制血小板膜與纖維蛋白原、因子Ⅷ或ADP結(jié)合的親和力;激活腺苷酸環(huán)化酶使血小板內(nèi)cAMP含量增高。抗血小板機(jī)制：尚不清楚28

2.其他方面抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的作用?？膳c紅細(xì)胞膜結(jié)合，降低紅細(xì)胞在低滲溶液中產(chǎn)生溶血的傾向；可改變紅細(xì)胞的變形性。在鐮狀細(xì)胞病患者，可延緩紅細(xì)胞的鐮狀化。降低全血粘度，改變流變學(xué)的特性。

2.其他方面29【臨床藥理】

口服后吸收率為80%～90%，1～3小時(shí)后達(dá)血漿峰濃度。每次口服250mg，1日2次，連服21日，其血漿濃度為0.9mg/L。在體內(nèi)迅速而大量地被代謝，僅有2%呈原形。已分離出四種代謝物，其2-酮代謝物(PCR3787)的抗血小板作用比母體強(qiáng)5~10倍?！九R床藥理】30【治療應(yīng)用】

試用于以血小板功能為主導(dǎo)的一些疾病。

動(dòng)脈粥樣硬化和間歇性跋行，因病例不多且結(jié)果不完全一致，仍在進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

慢性血栓閉塞性脈管炎及閉塞性動(dòng)脈硬化患者，可使癥狀改善。

不穩(wěn)定型心絞痛患者每次口服250mg，每日兩次，共6個(gè)月，可降低死亡率50%。

冠狀動(dòng)脈形成術(shù)患者每日服用500～750mg可明顯降低血栓性阻塞及缺血性并發(fā)癥，但不能降低術(shù)后的再阻塞率。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，在術(shù)后第二天服用，每次250mg，每日兩次，共一年，其第10天、180天及360天的阻塞率均有明顯降低。

【治療應(yīng)用】31近期發(fā)作的一過性腦缺血發(fā)作，經(jīng)大規(guī)模臨床研究，其效果稍優(yōu)于阿司匹林或雙嘧達(dá)莫。對(duì)血栓性腦卒中者可降低其發(fā)作率及死亡率。試用于糖尿病患者以減少視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)及心血管合并征的發(fā)生，試用于體外循環(huán)、鐮狀細(xì)胞病等，均待作出確切療效。

近期發(fā)作的一過性腦缺血發(fā)作，經(jīng)大規(guī)模臨床研究，其效果稍優(yōu)于阿32【不良反應(yīng)】

消化道癥狀及皮疹，如惡心、腹部不適及腹瀉，發(fā)生率約10%，飯后服可減少其發(fā)生。由于延長(zhǎng)出血時(shí)間，對(duì)外科手術(shù)患者不利，應(yīng)禁用。偶有粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、血小板減少，紅白血病等。也可增高血漿總膽固醇水平?！静涣挤磻?yīng)】33藥理作用、應(yīng)用指征與噻氯匹定相類似,優(yōu)點(diǎn)為副作用相對(duì)輕。氯吡格雷(clopigrel)氯吡格雷(clopigrel)34

1.前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)及其同系物：

PGI2：抗血栓形成作用：抑制血小板聚集和釋放，且具有解聚作用。對(duì)自發(fā)性血小板聚集性增高的患者，可使之恢復(fù)正常。對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性血栓模型均有抗血栓形成的作用。

較強(qiáng)的血管舒張作用，人靜脈注射后可使血壓下降。

機(jī)制：活化腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP生成，血小板內(nèi)cAMP含量增高可抑制磷脂酶及環(huán)氧化酶并促進(jìn)Ca2+貯庫(kù)攝取Ca2+，使血小板被抑制；血管組織cAMP含量增加則導(dǎo)致其舒張。

其他藥物1.前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)及其35應(yīng)用：可用于體外循環(huán)以防止血小板減少、微血栓形成及出血傾向。亦有報(bào)道對(duì)外周性閉塞性血管病、雷諾氏病和不穩(wěn)定型心絞痛有一定療效。常見的不良反應(yīng)

血壓下降。劑量超過每分鐘10ng/kg時(shí)可出現(xiàn)頭痛、腹部不適、高血糖等；超過每分鐘20ng/kg時(shí)，可出現(xiàn)血壓下降、頭痛、心率減慢，甚至?xí)炟?。合成的PGI2碳環(huán)同系物碳前列環(huán)素(carbacyclin)，抗血小板聚集作用為PGI2的l/10，可靜脈注射也可口服。靜脈注射后作用持續(xù)時(shí)間10分鐘。不良反應(yīng)同PGI2。除碳前列環(huán)素外，其他藥物尚在臨床研究中。應(yīng)用：可用于體外循環(huán)以防止血小板減少、微血栓形成及出血傾向。36

2.TXA2合成酶抑制劑

達(dá)唑氧苯(dazoxiben，UK37248)可選擇性地抑制TXA2合成酶，其作用較咪唑強(qiáng)l萬多倍，對(duì)PGI2合成酶的抑制作用較弱。人口服后，血小板的花生四烯酸代謝明顯被抑制，血小板丙二醛生成減少，血漿TXB2降低，但血小板聚集和釋放反應(yīng)無明顯變化。達(dá)唑氧苯口服可吸收?？诜?00mg后血漿中濃度約2mg/ml?？诜?00mg或200mg后TXA2生成抑制率可達(dá)90％以上，6小時(shí)后仍為50％。原藥和代謝物由腎排泄?？捎糜谕庵苎懿〖袄字Z氏病，每日口服400～800mg。對(duì)心絞痛的療效尚未肯定。其不良反應(yīng)偶見心率加快、惡心和頭痛等。2.TXA2合成酶抑制劑37

3.TXA2受體阻滯劑：關(guān)于這方面的藥物研究得很多，但至今尚無有效者。磺曲苯(sulotroban)抑制TXA2所致血管收縮，在臨床曾試用于冠脈旁路移植術(shù)，有降低移植阻塞發(fā)生率的效果；但對(duì)穩(wěn)定型心絞痛或冠脈形成術(shù)方面的療效，報(bào)道不一。4.兼具阻滯TXA2受體和抑制TXA2合成的藥物：該類藥物比較理想。利多格爾(ridogrel)可降低血漿TXA2水平，但尚需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。3.TXA2受體阻滯劑：38

5.影響血小板膜磷脂的藥物：ω-3脂肪酸。進(jìn)食富含ω-3脂肪酸的食物可以防止或延長(zhǎng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血栓形成。它們可滲入血小板膜而降低血小板的聚集反應(yīng)。EPA可形成TXA3和PGI3動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明魚油可以抑制TXA2的產(chǎn)生并加速溶栓。ω-3脂肪酸還可干擾血小板其他代謝途徑的活性，如白三烯B4(LTB4)、PDGF、IL-1、TNF等；還可以降低血液粘度、血壓、甘油三酯和極低密度脂蛋白水平及增強(qiáng)EDRF的作用。但在人的情況如何尚待進(jìn)一步研究確證。

5.影響血小板膜磷脂的藥物：ω-3脂肪酸。39ω-3脂肪酸應(yīng)用于冠脈形成術(shù)的療效評(píng)價(jià)不一。大劑量時(shí)似乎有效，但其胃腸道反應(yīng)較大而妨礙了應(yīng)用。盡管進(jìn)食魚類食物可以降低冠心病的發(fā)病率，但服用藥理劑量的魚油作為藥物以防止動(dòng)脈粥樣硬化，尚缺乏足以證實(shí)其有效性的臨床報(bào)道，況且它尚伴有一定的不良反應(yīng)，如增加出血傾向和降低抗炎和免疫反應(yīng)等。ω-3脂肪酸應(yīng)用于冠脈形成術(shù)的療效評(píng)價(jià)不一。40

6.5-HT阻滯劑：

血小板致密顆粒中所含的5-HT，在血小板收縮時(shí)被釋放而引起其他血小板聚集和血管收縮，這與冠狀血管疾病和缺血癥狀有一定關(guān)系。

動(dòng)物試驗(yàn)證明，酮色林具有較好的抗血小板聚集及舒張血管作用。少量臨床觀察結(jié)果表明，它在動(dòng)脈粥樣硬化患者可以防止給予5-HT所致的血管收縮反應(yīng)。但大量的用于外周性血管疾病的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然它可使某些癥狀或指標(biāo)改善，但在死亡率、卒中等方面并不優(yōu)于安慰劑。它在冠脈形成術(shù)方面的應(yīng)用尚在研究中。

6.5-HT阻滯劑：417.血小板膜糖蛋白受體阻滯劑：

自蛇毒衍生的含有RGD（精－甘－門冬）序列的多肽也具有抑制血小板Ⅱb/Ⅲa受體的作用。在動(dòng)物試驗(yàn)中，它具有增加溶栓的作用；可以防止冠脈重阻塞及抑制血小板聚集；它也可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，但與劑量有關(guān)，且是可逆的。亦尚待臨床研究。

Repro，單克隆抗體c7E3、integrelin，tirofiban、lamifiban，非多肽。1988年Repro首先被FDA批準(zhǔn)用于臨床,隨繼integrelin和tirofiban也被用于臨床?？诜苿簒emilofiban、sibrafiban和orbofiban對(duì)心肌缺血無效7.血小板膜糖蛋白受體阻滯劑：428.凝血酶抑制劑：

肝素和水蛭素水蛭素(hirudin)由醫(yī)用水蛭的睡腺提取，是含65個(gè)氨基酸的多肽，分子量約7000Da，現(xiàn)已能用基因重組方法制備。hirudin抑制凝血酶作用強(qiáng)，不需要ATⅢ和肝素輔助因子。低濃度時(shí)對(duì)凝血酶有高度親合力，形成的水蛭素-凝血酶復(fù)合物可阻斷一切蛋白降解功能，因此，水蛭素不僅阻斷纖維蛋白的形成，而且還可以阻斷凝血酶所催化的止血反應(yīng)，如活化因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ及血小板等反應(yīng)。8.凝血酶抑制劑：43

9.硝酸酯類和血管擴(kuò)張劑：

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)硝酸甘油和硝酸異山梨酯在高于臨床用藥所能達(dá)到的濃度下可抑制膠原、花生四烯酸和腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集?？墒谷舜箅[靜脈合成PGI2增加，臨床用藥的血藥濃度(10ng/ml)使PGI2生成增加63％，且有劑量依賴關(guān)系。硝普鈉在臨床用藥所達(dá)到的濃度可抑制血小板粘附和聚集；哌唑嗪、肼曲嗪在高濃度時(shí)也能抑制血小板聚集。

9.硝酸酯類和血管擴(kuò)張劑：4410.β-阻斷劑：普萘洛爾對(duì)正常人血小板聚集性增高者有抗血小板作用，對(duì)正常聚集性者無效?？诜笤诠跔顒?dòng)脈疾病患者能降低其主動(dòng)脈及冠狀塞血液血小板的聚集，減弱由心動(dòng)過速應(yīng)激所致的血小板敏感性增加，并使其血小板的丙二醛和TXA2生成減少。它也可使離體際鼠心臟標(biāo)本釋放PGI2。其他β-阻滯劑如噻嗎洛爾也有類似用。

10.β-阻斷劑：45

11.鈣拮抗劑：地爾硫草、維拉帕米、硝苯地平、桂利嗪等均可抑制由腎上腺素、ADP、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放。缺血性心臟病患者和正常人應(yīng)用維拉帕米都能抑制血小板聚集和循環(huán)中血小板聚集，在較高濃度(lmmol)時(shí)可抑制人血小板TXA2的生成。鈣拮抗劑的這種抗血小板作用有助于它們的抗缺血作用。11.鈣拮抗劑：46體內(nèi)凝血過程是一個(gè)復(fù)雜的生理、生化、病理過程，它包括血管、血小板及凝血系統(tǒng)三方面的功能。另外，還有纖維蛋白溶解系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)密切相關(guān)。抗凝血藥可通過影響凝血過程中的不同環(huán)節(jié)以阻滯血液凝固，而用于防治血栓形成。常用的有肝素及口服抗凝劑。二、抗凝血藥二、抗凝血藥47【藥理作用】

抗凝作用體內(nèi)和體外，迅速、強(qiáng)大

降低血漿TG

機(jī)理

AT-Ⅲ活性增加。AT-Ⅲ是一種α2-球蛋白，是凝血酶的抑制物，對(duì)Ⅻa、激肽釋放酶、Ⅸa、Ⅺa、Ⅹa、和ⅩⅢa均有抑制作用。持續(xù)應(yīng)用肝素AT-Ⅲ消耗增多，停藥后到AT-Ⅲ尚未恢復(fù)正常期間，病人可能有血栓形成的危險(xiǎn)性，故停用肝素后宜繼續(xù)應(yīng)用口服抗凝劑。肝素肝素48【臨床藥理】

口服不吸收。肌內(nèi)注射后可形成大血腫，故僅能深部皮下注射(小劑量)或靜脈給藥。在肝臟中被肝素酶所代謝，少量由腎排泄。肝腎功能不全者其t1/2延長(zhǎng)。

【臨床藥理】49【治療應(yīng)用】

l.預(yù)防深部靜脈血栓形成，如胸、腹部和骨科手術(shù);風(fēng)濕性心臟病、冠心病、肺心病或腦血管意外患者。

2.深部靜脈血栓形成在癥狀持續(xù)且有發(fā)生栓子脫落、并發(fā)肺梗塞的危險(xiǎn)時(shí)，需用抗凝劑治療。

3.急性肺梗塞。

4.彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)早期肝素靜點(diǎn)抗凝。在DIC低凝期小劑量肝素DIC繼續(xù)發(fā)展?！局委煈?yīng)用】50【不良反應(yīng)】

出血傾向，如血尿、創(chuàng)傷血腫、關(guān)節(jié)出血、胃腸道出血等。用藥過程中宜進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)。出血嚴(yán)重用魚精蛋白中和。

偶見過敏反應(yīng)、脫發(fā)和骨質(zhì)疏松。在過敏體質(zhì)患者應(yīng)慎用。肝素禁用于對(duì)其過敏的患者、活動(dòng)性出血者、或有血友病、紫癜癥、血小板減少癥、顱內(nèi)出血、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、活動(dòng)性結(jié)核病、毛細(xì)血管通透性增加、胃腸道潰瘍、嚴(yán)重高血壓等。在腦、眼和脊髓手術(shù)期間及手術(shù)后不應(yīng)用肝素。

【不良反應(yīng)】偶見過敏反應(yīng)、脫發(fā)和骨質(zhì)疏松。在51

HIT:發(fā)生率為2%～5%。非免疫性：一過性,不致引起嚴(yán)重后果免疫性：可引起血栓形成綜合征,死亡率25%。

發(fā)生機(jī)制肝素與PF4結(jié)合,導(dǎo)致IgG抗體產(chǎn)生。此種抗體可激活血小板而聚集,隨即發(fā)生血小板破壞和內(nèi)皮細(xì)胞損害;并可能通過組織因子暴露,使血小板進(jìn)一步聚集而形成血栓。血栓形成可發(fā)生于身體各個(gè)部位,靜脈系統(tǒng)多于動(dòng)脈系統(tǒng),?？梢鹕畈快o脈血栓形成、肺栓塞,也可引起急性心肌梗死、腦血栓和腸系膜血管血栓形成HIT:發(fā)生率為2%～5%。52HIT的診斷:常被延誤診斷。使用肝素過程中,應(yīng)高度警惕HIT的發(fā)生?！裱“逵?jì)數(shù)：使用前、使用過程中每2d測(cè)定一次血小板計(jì)數(shù)。一旦出現(xiàn)血小板減少,應(yīng)鑒別其為免疫性或非免疫性?！裱“寰奂囼?yàn)和既往用肝素的情況(包括極小劑量的肝素,例如用肝素沖洗導(dǎo)管)?！裱ㄐ纬扇缁颊哂行碌膭?dòng)、靜脈血栓形成,則診斷可以確定。

HIT的診斷:53低分子量肝素（LMWH）分子量為4000～6000D,其主要作用是通過與AT-Ⅲ相結(jié)合,抑制因子Xa,對(duì)VWF和血小板作用不明顯,對(duì)APTT無明顯影響。LMWH的抗血栓作用與UFH相似,但其抗凝作用僅為UFH的1/6。低分子量肝素（LMWH）54LMWH具有以下優(yōu)點(diǎn)

1副作用比較輕微,出血、血小板減少和骨質(zhì)疏松比較少見;2生物活性和劑量-反應(yīng)較易預(yù)測(cè)較少與血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。3生物利用率高,皮下注射吸收率>90%;4使用方便,可在院外皮下注射,根據(jù)體重調(diào)整劑量,無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè);5生物半衰期長(zhǎng),每日皮下注射1～2次即可LMWH具有以下優(yōu)點(diǎn)55LMWHUFH平均分子量生物利用率劑量-反應(yīng)抗Ⅹa/抗Ⅱa活性抑制血小板功能增加血管通透性抑制與血小板結(jié)合的Xa4000～6500D高,皮下注射吸收率>90%好2∶1～4∶1＋＋-+12000～15000D低,皮下注射吸收率30%差1∶1

＋＋＋+-LMWHUFH平均分子量56用于①預(yù)防：普外、心肺外科、骨科手術(shù)，預(yù)防血栓形成。如深部靜脈血栓、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)、心壁血栓。預(yù)防血透引起的管道內(nèi)凝血，溶栓療法后再閉塞、血管成形術(shù)、心導(dǎo)管、房顫、肺栓塞等。②治療深部靜脈血栓形成急性期、急性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、DIC等。

用于57抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）T?60-90h用于先天或獲得性AT-Ⅲ缺乏外科手術(shù)、分娩：防止血栓形成抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）58口服抗凝血藥有兩類：香豆素類和茚二酮類。屬于前一類的有雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(ethylbiscoumacetate)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、華法林(warfarin)；屬于后一類的有苯茚二酮(phenindone)、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮(diphenadione)。它們的抗凝血作用相同，僅有量的差異、藥代動(dòng)力學(xué)和毒性的不同。在毒性方面茚二酮類者比香豆素類大，故少用。常用的藥物為雙香豆乙酯和華法林?？诜鼓幙诜鼓?9【藥理作用】體內(nèi)有效。起效慢，作用久

作用機(jī)制阻斷維生素K環(huán)氧化物還原成維生素K及KH2。干擾肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而抑制血液凝固。【藥理作用】60【臨床藥理】口服吸收良好，血漿蛋白結(jié)合率高。被肝微粒體酶水解為無活性的代謝產(chǎn)物后由腎排出，藥物的t1/2較長(zhǎng)，且與劑量有關(guān)。

【藥物相互作用】①高血漿蛋白結(jié)合率藥物，合用后作用增強(qiáng)，出現(xiàn)出血傾向。②肝藥酶抑制或誘導(dǎo)劑。③抑制凝血因子合成的藥物(如阿司匹林、高血糖素、奎尼丁等)或促進(jìn)凝血因子代謝的藥物(如甲狀腺激素等)合用，則其抗凝作用增強(qiáng)；反之，如與增加凝血因子合成的藥物(如維生素K、口服避孕藥等)或影響維生素K吸收的藥物(如新霉素、考來烯胺等)合用，則其抗凝作用減弱?！九R床藥理】61【治療應(yīng)用】

防治血栓栓塞疾病，同肝素。可口服，但奏效緩慢，故治療開始時(shí)常與肝素合用?！静涣挤磻?yīng)】

出血，最常發(fā)生于皮膚、粘膜、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)，如血尿、瘀斑、鼻出血、齒齲出血、咯血等。用藥期間宜定期測(cè)定凝血酶原時(shí)間以調(diào)整用量和避免出血。如凝血酶原時(shí)間過低時(shí)將發(fā)生出血合并癥，即應(yīng)停藥，并用大劑量維生素K對(duì)抗。大出血時(shí)應(yīng)立即輸血以迅速控制。其禁忌證同肝素?！局委煈?yīng)用】62正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平衡以維持血液的流動(dòng)狀態(tài)、防止血栓形成。

纖維蛋白溶解(簡(jiǎn)稱纖溶)系統(tǒng)是抗凝血系統(tǒng)的重要組成部分，它能使體內(nèi)產(chǎn)生的局部的纖維蛋白凝塊隨時(shí)得到清除。在病理狀態(tài)下，血液處于高凝狀態(tài)，容易形成纖維蛋白，可發(fā)展成血栓性疾病，若增強(qiáng)纖溶酶活性則可促使血栓溶解。常用的藥物有鏈激酶、尿激酶等。此外還有組織型纖溶酶原激活劑、乙醚化鏈激酶-纖溶酶、前尿激酶、茴香酰纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物以及來自蛇毒、蚯蚓等的溶血栓成分等。多用于處理急性血栓栓塞性疾病，如心肌梗死等。三、纖維蛋白溶解藥和血栓溶解藥正常情況下，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)保持平63從C族β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液制取、具有抗原性的蛋白質(zhì)。分子量約47000～50000Da，含有414個(gè)氨基酸。1943年發(fā)現(xiàn)溶栓作用，1955年用于臨床。

作用：鏈激酶與纖溶酶原前激活劑形成復(fù)合物（1：1），產(chǎn)生構(gòu)象變化，暴露出纖溶酶原的活性部位，然后催化纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓中的纖維蛋白。溶解纖維蛋白原和因子Ⅴ、Ⅶ，故應(yīng)用鏈激酶后，創(chuàng)傷皮膚部位和傷口出血機(jī)會(huì)增加，因此，應(yīng)用鏈激酶(尿激酶亦然)時(shí)應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用抗凝藥或抗血小板聚集藥物。鏈激酶(streptokinase)從C族β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液制取、具有抗原性64應(yīng)用：

急性肺動(dòng)脈栓塞和深部靜脈血栓形成。

急性心肌梗死靜點(diǎn)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射在血管再通后再持續(xù)滴注1小時(shí)，停用鏈激酶后再用抗凝治療或抗血小板藥物(如阿司匹林)治療。

首次劑量要大

應(yīng)用鏈激酶治療數(shù)日后，其抗鏈激酶滴度可迅速比給藥前增高50～100倍，并持續(xù)4～6個(gè)月，該期限內(nèi)不能再度應(yīng)用鏈激酶作為溶栓劑。

應(yīng)用：65【不良反應(yīng)】

出血、發(fā)熱和過敏反應(yīng)、血壓下降、心動(dòng)過緩，發(fā)生率可高達(dá)10％。血壓下降及心動(dòng)過緩是由于釋放的組胺和緩激肽所致。血壓下降的發(fā)生與靜滴速度成正比，故一般應(yīng)控制在每分鐘1000U/kg之內(nèi)。冠脈注射時(shí)，再灌注性心律失常(冠脈再通的標(biāo)志)發(fā)生率可高達(dá)80％，