小腸黏膜屏障的研究進(jìn)展課件

小腸黏膜屏障的研究進(jìn)展

北京大學(xué)人民醫(yī)院劉玉蘭

小腸黏膜屏障的研究進(jìn)展

北京大學(xué)人民醫(yī)院1概念：

腸道屏障:

機(jī)械屏障

免疫屏障

生物屏障

是存在于腸道中的一個(gè)高效的選擇性屏障系統(tǒng)，

它的功能不僅僅是消化與吸收概念：

腸道屏障:機(jī)械屏障

2腸道的免疫屏障

非特異性免疫

特異性免疫

腸道的免疫屏障

非特異性免疫

特3一、腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)定義：

腸道的天然屏障結(jié)構(gòu)，對(duì)來(lái)自外界的損傷因子具有的非特異性防御功能。組成：

黏液屏障、腸道液體動(dòng)力清潔、黏膜細(xì)胞脫屑、腸道正常菌群的定植抗力等。一、腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)定義：41.黏液防御由上皮杯狀細(xì)胞和黏液腺生成的有重要生理屏障功能的黏液被主要成分為糖蛋白、sIgA、細(xì)胞碎片、電解質(zhì)、水、常駐菌群的混合體腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)1.黏液防御腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)5黏液防御作用的主要機(jī)制：覆蓋細(xì)菌的糖蛋白和糖脂受體，阻止黏附糖蛋白的作用

形成膠狀結(jié)構(gòu)，包繞細(xì)菌帶有可為細(xì)菌識(shí)別的碳水基團(tuán)，黏附作用競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌黏附素受體sIgA與糖蛋白的聯(lián)合作用潤(rùn)滑作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)黏液防御作用的主要機(jī)制：覆蓋細(xì)菌的糖蛋白和糖脂受體，阻止黏附62.定植抗力正常腸道內(nèi)固有的微生物菌群。在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中與人體形成共生關(guān)系，達(dá)成微生態(tài)平衡組成：腸菌數(shù)約1013~1014；

99.9%為厭氧菌腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)2.定植抗力腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)7腸道厭氧菌的作用（一）

——屏障作用通過(guò)脂磷壁酸（LTA）與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成微生物膜，阻止病原菌入侵和定植維持腸道正常蠕動(dòng)產(chǎn)生醋酸、乳酸，降低腸道pH和氧化還原電勢(shì)產(chǎn)生細(xì)胞外糖苷酶，降解黏膜上皮細(xì)胞多糖，阻止病原體黏附競(jìng)爭(zhēng)生態(tài)小區(qū)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)腸道厭氧菌的作用（一）

8腸道厭氧菌的作用（二）

——免疫增強(qiáng)作用促使腸道產(chǎn)生非特異性抗體激活吞噬細(xì)胞的活性刺激特異性免疫淋巴細(xì)胞的成熟－－無(wú)菌條件飼養(yǎng)的小鼠其PP結(jié)萎縮，用菌群改造后黏膜免疫恢復(fù)腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)腸道厭氧菌的作用（二）

—9腸道厭氧菌的作用（三）

——營(yíng)養(yǎng)作用

合成多種維生素和生物酶代謝產(chǎn)物可與鈣、磷、鐵等形成復(fù)合鹽，促進(jìn)其利用、吸收。繁殖過(guò)程可生成大量活性營(yíng)養(yǎng)成分，促進(jìn)正常代謝腸道厭氧菌的作用（三）

103.腸上皮脫落的物理吸附作用

促進(jìn)細(xì)菌入侵

腸上皮組織更新

阻擋、抑制吸附、清除

3.腸上皮脫落的物理吸附作用114.上皮組織的完整性及再生能力完整上皮+細(xì)胞連接復(fù)合體上皮組織的再生周期:~48小時(shí)黏液中的硫酸酯成分對(duì)上皮修復(fù)的促進(jìn)作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)4.上皮組織的完整性及再生能力完整上皮+細(xì)胞連接復(fù)合體125.腸道的液體動(dòng)力系統(tǒng)組成:兩種定向下行動(dòng)力

腸段的定向蠕動(dòng)黏液流

定向下行的沖刷作用,可清除附著的病原體腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)5.腸道的液體動(dòng)力系統(tǒng)組成:兩種定向下行動(dòng)力腸道黏136.受體類(lèi)似物的作用黏膜表面常穩(wěn)定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的黏液分泌物中,其中糖蛋白和糖脂是針對(duì)細(xì)菌黏附素在黏膜細(xì)胞上的受體類(lèi)似物,可與細(xì)菌結(jié)合.形成復(fù)合物被液體動(dòng)力系統(tǒng)及時(shí)排除.例如:植物凝集素——細(xì)菌上黏附位點(diǎn)初乳[Bioactivenaturalcompoundsforthetreatmentofgastrointestinaldisorders.ClinSci(Lond),2003,104:547-556.Review]腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)6.受體類(lèi)似物的作用黏膜表面常穩(wěn)定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的147.其他胃酸溶菌酶黏液中的補(bǔ)體成分——與溶菌酶和Ig協(xié)同作用轉(zhuǎn)鐵蛋白與細(xì)菌代謝的拮抗作用腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)7.其他胃酸腸道黏膜非特異性免疫系統(tǒng)15二、腸道黏膜特異性免疫為腸道黏膜免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答

對(duì)病原體的特異性免疫雙重機(jī)制對(duì)食物抗原的免疫排除二、腸道黏膜特異性免疫為腸道黏膜免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的體液免疫和細(xì)胞16腸道黏膜免疫的組成組成:

有結(jié)構(gòu)的組織黏膜濾泡

傳入淋巴區(qū)

廣泛分布于黏膜固有層的彌散淋巴組織

傳出淋巴區(qū)腸道黏膜免疫的組成組成:17黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織

機(jī)體的淋巴組織50％以上存在于黏膜系統(tǒng)

主要存在于腸道淋巴組織

是執(zhí)行局部特異性免疫的主要場(chǎng)所

近年研究顯示:腸黏膜內(nèi)多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與黏膜免疫應(yīng)答WallerWA.JPediatrGastroerterolNutr,2002,34(Suppl1):s33HamzaouiN.AnnNYAcadSci,1998,859:65黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織機(jī)體的淋巴組織50％以上存18其上有特殊的M細(xì)胞黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織消化道黏膜淋巴組織集中在3個(gè)區(qū)域：1.腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）：自然殺傷活性強(qiáng)，主要是CD8+T淋巴細(xì)胞，多為T(mén)CR及T淋巴細(xì)胞2.固有層淋巴細(xì)胞（LPL）：識(shí)別抗原，主要是活化的CD4+T淋巴細(xì)胞(多為T(mén)h2)3.集合淋巴結(jié)：B淋巴細(xì)胞的富含區(qū)，并有相當(dāng)數(shù)量的巨噬細(xì)胞4.T調(diào)節(jié)細(xì)胞

其上有特殊的M細(xì)胞黏膜的防御——黏膜相關(guān)淋巴組織消化道黏膜淋19淋巴細(xì)胞再循環(huán)（歸巢）腸道內(nèi)淋巴細(xì)胞再循環(huán)(homing)淋巴細(xì)胞離開(kāi)腸道，進(jìn)入淋巴液、血液再通過(guò)循環(huán)，最后攜帶抗原返回腸道。特點(diǎn)：選擇性與HEV內(nèi)皮細(xì)胞表面與淋巴細(xì)胞表面黏附分子相互作用公共黏膜免疫系統(tǒng)淋巴細(xì)胞再循環(huán)（歸巢）腸道內(nèi)淋巴細(xì)胞再循環(huán)(homing)20小腸黏膜屏障的研究進(jìn)展課件21三、體液免疫腸道免疫的中心sIgA:50%IgAsc+IgA來(lái)源于定居于PP（PeyerPatch)淋巴結(jié)和固有層的B淋巴細(xì)胞PP淋巴結(jié)含更多產(chǎn)IL-5的Th細(xì)胞（IL-5為sIgA的增強(qiáng)因子）

DeficiencyofIL-5receptoralpha-chainselectivelyinfluencesthedevelopmentofthecommonmucosalimmunesystemindependentIgA-producingB-1cellinmucosa-associatedtissues.

JImmunol,1999,162:821-828.

三、體液免疫腸道免疫的中心sIgA22sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和維持腸道正常通透性的作用調(diào)理吞噬作用中和病毒及毒素與補(bǔ)體、溶菌酶等合作殺菌IgA的減少可導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌移位發(fā)生率明顯升高

體液免疫sIgA的作用：阻止病原微生物黏附、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和維持腸道正23集合淋巴結(jié)激活Th2IL-5活化生發(fā)中心B細(xì)胞漿細(xì)胞sIgA激活固有層CD4細(xì)胞干擾素增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能M細(xì)菌等抗原集合淋巴結(jié)激活Th2IL-5活化生發(fā)中心B細(xì)胞漿細(xì)胞sIgA24克羅恩的潰瘍起源于FAE，M細(xì)胞是病原體侵入的門(mén)戶(hù)

病原體M細(xì)胞減弱細(xì)胞免疫保護(hù)性通過(guò)M細(xì)胞—口服免疫—防止細(xì)菌感染抗脊髓灰質(zhì)炎及傷寒口服疫苗受損激活克羅恩的潰瘍起源于FAE，M細(xì)胞是病原體侵入的門(mén)戶(hù) 25腸道屏障功能障礙 (衰竭)

20世紀(jì)50年代提出至今無(wú)明確而公認(rèn)的定義

1956年Irving:功能性腸道減少，不能滿(mǎn)足食物的消化吸收

2001年Nightingale:腸吸收減少，需要補(bǔ)充水與電解質(zhì)

Okada:兩型:1，短腸綜合征為代表的功能性腸道減少；2，各種因素導(dǎo)致的腸道運(yùn)動(dòng)功能受損及廣泛實(shí)質(zhì)損傷腸道屏障功能障礙 (衰竭)

20世紀(jì)50年代提出至今無(wú)明確而26腸道黏膜屏障損傷常見(jiàn)病因：1968年Dudrick等倡導(dǎo)用PN成功解決了小腸短缺引起的消化、吸收難題但發(fā)現(xiàn)患者反復(fù)感染－－腸源性感染細(xì)菌移位是主要根源－－動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)腸道黏膜屏障損傷常見(jiàn)病因：1968年Dudrick等倡導(dǎo)用P27腸道黏膜屏障損傷常見(jiàn)病因：

MacFie（1998年）對(duì)448例選擇性腹部手術(shù)患者從淋巴結(jié)腸黏膜和血培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)15.4％陽(yáng)性，術(shù)后41.0％發(fā)生膿毒血癥；而培養(yǎng)陰性者只有14.0％發(fā)生膿毒血癥。

黎介壽院士:腹腔感染、腸瘺、小腸移殖及腸梗阻患者均有不同程度的腸通透性增加，而實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)加生長(zhǎng)激素及谷氨酰胺均有不同程度好轉(zhuǎn)。腸道黏膜屏障損傷常見(jiàn)病因：MacFie（1998年）對(duì)428腸道屏障功能障礙 (衰竭)

國(guó)內(nèi)：各種原因引起的腸黏膜損傷，萎縮，腸道通透性增加，腸道菌群失調(diào)從而導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素異位，并可誘發(fā)和加重SIRS和MODS

腸道屏障功能障礙 (衰竭)

國(guó)內(nèi)：各種原因引起的腸黏膜損傷，29腸功能衰竭的分類(lèi)1.繼發(fā)于腸道疾病的腸功能衰竭:IBD，腸梗阻，放射性腸炎等2.繼發(fā)于腸外疾病的腸功能衰竭:TPN，重癥胰腺炎，創(chuàng)傷，燒傷，肝功能衰竭腸功能衰竭的分類(lèi)1.繼發(fā)于腸道疾病的腸功能衰竭:IBD，腸30腸功能衰竭的臨床特點(diǎn)及機(jī)制1.腸道黏膜屏障受損：黏膜變性壞死，谷氨酰胺代謝紊亂2.腸道微生態(tài)紊亂:致病菌增加，乳酸菌等減少，細(xì)菌易位3.腸道動(dòng)力障礙；腸麻痹，腹瀉4.腸道免疫功能受損：IgA減少等腸功能衰竭的臨床特點(diǎn)及機(jī)制1.腸道黏膜屏障受損：黏膜變性壞31腸功能衰竭的臨床特點(diǎn)細(xì)菌易位及組織缺血再灌注損傷導(dǎo)致腸道巨噬細(xì)胞及相關(guān)淋巴組織過(guò)度激活，細(xì)胞因子釋放，過(guò)度激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致SIRS、MODS－－腸功能衰竭為發(fā)動(dòng)機(jī)(MOTOROFSEPSIS)腸功能衰竭的臨床特點(diǎn)細(xì)菌易位及組織缺血再灌注損傷導(dǎo)致腸道巨噬32腸屏障功能障礙與消化系統(tǒng)疾病1.急性胰腺炎2.肝臟疾病

肝硬化，SBP酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝：TPN相關(guān)，小腸旁路術(shù)相關(guān)，代謝綜合征3.梗阻性黃疸腸屏障功能障礙與消化系統(tǒng)疾病1.急性胰腺炎33腸功能衰竭的診斷與治療一、腸道通透性檢測(cè)1.糖分子探針：尿乳果糖/甘露醇比色法、氣相色譜甘露醇是單糖、分子?。饕从辰q毛間緊密連接乳果糖是雙糖、分子大－－主要反映腺管間緊密連接疾病狀態(tài)下腸黏膜萎縮甘露醇通過(guò)減少同時(shí)緊密連接破壞，乳果糖通過(guò)增加2.腸黏膜損傷:血D－乳酸檢測(cè)腸功能衰竭的診斷與治療一、腸道通透性檢測(cè)34腸功能衰竭的診斷與治療二、血漿內(nèi)毒素水平是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中脂多糖，腸道是最大的內(nèi)毒素庫(kù)。腸黏膜屏障損傷－內(nèi)毒素入血－內(nèi)毒素血癥三、血漿二胺氧化酶活性DAO四、腸黏膜pH檢測(cè)腸功能衰竭的診斷與治療二、血漿內(nèi)毒素水平35腸功能衰竭的診斷與治療五、細(xì)菌移位PCR等檢測(cè)腹水及血液中細(xì)菌六、腸道缺血：尿24小時(shí)腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP）腸功能衰竭的診斷與治療五、細(xì)菌移位36腸衰竭的防治1.調(diào)整內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)：循環(huán)與氧供是治療危重患者的首要措施。小劑量多巴胺、山莨菪堿2.最佳的營(yíng)養(yǎng)支持：腸黏膜細(xì)胞的增長(zhǎng)需要與食糜子直接接觸，這是早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的重要依據(jù)3.維護(hù)腸屏障：選擇性腸道去污4.積極治療原發(fā)病腸衰竭的防治1.調(diào)整內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)：循環(huán)與氧供是治療危重患者的37腸功能障礙臨床診治方案