舒張性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制

舒張性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制之蔡仲巾千創(chuàng)作04級(jí)臨床3班第1小組譚文詩(shī)石硯劉征宇李墨梁運(yùn)邦陳文昊摘要:在心衰患者中，約30%~50%的患者的左室收縮功能正常，心衰的癥狀是由于左室舒張功能障礙所致。引起舒張性功能不全并導(dǎo)致舒張性心衰的機(jī)制很復(fù)雜，但從概念上可分為心肌自身的機(jī)制和心肌以外的機(jī)制兩部分。心肌外因素包含血液動(dòng)力學(xué)負(fù)荷異常，心包結(jié)構(gòu)的改變。心肌自身的機(jī)制主要包含心肌細(xì)胞，包繞心肌細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)和刺激自分泌、旁分泌系統(tǒng)發(fā)生神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)和過(guò)程。這些因素一起導(dǎo)致室壁僵硬、心肌順應(yīng)性降低、心肌舒張程度減小，左心室舒張期充盈缺乏，即使收縮能力正常心輸出量仍缺乏及充盈壓升高導(dǎo)致肺靜脈高壓，最終導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的臨床綜合征。關(guān)鍵字：舒張性心衰、舒張功能、心肌、充盈壓正文：自從1984年Doughterty等人首次報(bào)導(dǎo)一組左室收縮功能正常的充血性心力衰竭(congestiveheartfailure，CHF)的患者以來(lái)，心室舒張功能障礙導(dǎo)致的心力衰竭即舒張性心力衰竭(diastolicheartfailure，DHF)已成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。舒張性心力衰竭(DHF)是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征，射血分?jǐn)?shù)正常而舒張功能(心肌松弛性和順應(yīng)性)異常為特征的臨床綜合癥［1］。由于左心室舒張期主動(dòng)松弛能力受損和心肌的順應(yīng)性下降、左心室在舒張期的充盈受損而使心搏量減少，左心室舒張末期壓增高而發(fā)生心力衰竭。DHF可單獨(dú)存在，稱(chēng)為單純（又稱(chēng)孤立性）DHF；亦可與SHF同時(shí)出現(xiàn)，稱(chēng)為混合性DHF。單純DHF是指收縮功能正常但充盈異常、充盈壓升高而導(dǎo)致的肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的臨床綜合征。心室收縮功能正常，通常指左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）M40%~50%，心衰的癥狀是由左室舒張功能障礙所致［2］，F(xiàn)ramingham研究標(biāo)明高血壓病是這類(lèi)患者的罕見(jiàn)的基本病因。而老年高血壓患者早期心臟收縮功能多屬正常，而舒張功能往往已有異常表示［4］。舒張性心衰的發(fā)生與患者的年齡有關(guān)。有報(bào)導(dǎo)⑶在60歲以下的患者舒張性心衰的發(fā)生率15-25%，60-70歲的患者為35-40%，而在70歲以上的患者高達(dá)50%。這些資料標(biāo)明舒張性心衰的發(fā)生隨年齡而增加，這可能與心肌結(jié)構(gòu)和功能以及神經(jīng)遞質(zhì)因素隨年齡改變有關(guān)。這里我們就具體深入的討論舒張性心衰的發(fā)病機(jī)制。DHF發(fā)病機(jī)理和病理生理⑸DHF的發(fā)病機(jī)制可分為心肌因素和心肌外因素兩部分。心肌因素包含：1?心肌細(xì)胞內(nèi)因素1鈣平衡、鈣濃度、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)異常鈣平衡、鈣濃度、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)異常導(dǎo)致胞質(zhì)舒張期鈣濃度的增加，從而引起主動(dòng)松弛和主動(dòng)僵硬度的異常。當(dāng)心肌收縮期結(jié)束后，開(kāi)始進(jìn)入舒張期。肌漿網(wǎng)上的鈣泵對(duì)鈣離子進(jìn)行重?cái)z取，胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度降低，Tn-C失活，原肌凝蛋白恢復(fù)原位，重新掩蓋肌動(dòng)蛋白位點(diǎn)，即凝蛋白和肌動(dòng)蛋白脫離接觸，肌肉松弛。這是目前較為公認(rèn)的心肌舒張模式。鈣離子對(duì)心肌舒張功能的影響還不但體現(xiàn)在與心肌肌絲的直接作用上，對(duì)于一些鈣離子依賴(lài)的蛋白和第二信使，尤其是影響鈣離子流入、釋放和再攝取的鈣調(diào)蛋白，鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶II，甚至是心衰時(shí)突變基因的轉(zhuǎn)錄，其間鈣離子都起重要的調(diào)節(jié)作用。以下的一些因素都會(huì)影響鈣離子的自身穩(wěn)態(tài)：1.1清除細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子通道主要是鈉-鈣交換泵功能異常。Hasenfuss等［6］曾發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)衰竭心肌中鈉-鈣交換泵水平的升高與衰減的心肌舒張功能有著密切的聯(lián)系。另外也有一些研究標(biāo)明通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)基因小鼠使得鈉-鈣交換泵表達(dá)增加，能增加鈉-鈣交換泵的“前向轉(zhuǎn)運(yùn)”模式，降低舒張期的鈣離子濃度。但是這些研究也標(biāo)明鈉-鈣交換泵密度增加時(shí)，它們的“反向”模式轉(zhuǎn)運(yùn)也會(huì)增加（“反向”模式是指鈣離子趨向進(jìn)入而鈉離子趨向離開(kāi)）。因此，鈉-鈣交換泵的數(shù)量并不是是鈣穩(wěn)態(tài)的一個(gè)充分的預(yù)測(cè)因子。1.1.2肌漿網(wǎng)鈣泵的酶活性降低，使鈣離子重?cái)z取異常。1.1.3調(diào)解肌漿網(wǎng)鈣泵功能的蛋白磷酸化異常。受磷蛋白是鈣泵的主要調(diào)節(jié)者，它是鈣泵的抑制因子。研究標(biāo)明它的抑制作用主要是通過(guò)減弱鈣泵與鈣離子的親和力，降低鈣離子的攝取效率來(lái)達(dá)到的。另外發(fā)現(xiàn)和正常的心肌相比衰竭心肌受磷蛋白水平并沒(méi)有明顯的變更，只是它對(duì)CAMP或蛋白激酶A的反應(yīng)性降低。鈣調(diào)蛋白和鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶II也與鈣泵功能密切的聯(lián)系。Narayanan等［4］曾利用人工合成的鈣調(diào)蛋白結(jié)合肽對(duì)鈣泵的抑制來(lái)闡釋鈣調(diào)蛋白對(duì)調(diào)解鈣泵鈣離子的泵入速度是有很大影響的。1.1.4雷尼丁受體中鈣離子的泄漏。以前曾認(rèn)為雷尼丁受體主要是釋放肌漿網(wǎng)內(nèi)貯存的鈣離子，啟動(dòng)收縮周期?？h研究標(biāo)明雷尼丁受體的活動(dòng)對(duì)心肌舒張功能也有影響。雷尼丁受體是一種大分子的蛋白復(fù)合物，其中有一種成份名為他莫克斯結(jié)合蛋白（FKBP）。當(dāng)雷尼丁受體被磷酸化時(shí)，F(xiàn)KBP從復(fù)合物中分離。它的分離會(huì)擾亂使相鄰雷尼丁受體開(kāi)放閉合步伐一致的藕聯(lián)門(mén)控通道，同一區(qū)域的肌漿網(wǎng)雷尼丁受體就不會(huì)在收縮期統(tǒng)一開(kāi)放，在舒張期統(tǒng)一閉合，從而出現(xiàn)所謂的“鈣離子泄漏”，繼而影響心肌的舒張功能。1.2心肌肌絲蛋白的異常肌絲收縮蛋白包含粗肌絲蛋白肌凝蛋白和細(xì)肌絲蛋白肌動(dòng)蛋白。心肌舒張時(shí)，即凝蛋白與肌動(dòng)蛋白分離、鈣離子和 TnC失聯(lián)、肌漿網(wǎng)將鈣離子主動(dòng)分離均需要ATP酶的水解。這一過(guò)程以及與這一過(guò)程有關(guān)的肌絲蛋白和ATP酶的任何改變都會(huì)影響心肌的舒張功能。因而心肌舒張是一個(gè)耗能過(guò)程。要維持正常的舒張功能，ATP水解產(chǎn)品必須堅(jiān)持在一個(gè)較低的水平，發(fā)生一個(gè)相對(duì)適當(dāng)?shù)腁DP/ATP比例。當(dāng)ADP和Pi的濃度增高，或ADP/ATP相對(duì)比例增高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)舒張功能不全。磷酸肌酶的降低會(huì)限制ADP到ATP的再循環(huán)，導(dǎo)致能量代謝的異常。3心肌細(xì)胞的骨架心肌細(xì)胞的骨架蛋白由微管、中間肌絲（desmin），微肌絲（肌動(dòng)蛋白）和細(xì)胞漿內(nèi)蛋白（肌聯(lián)蛋白、伴肌動(dòng)蛋白， M-蛋白）組成。研究已發(fā)現(xiàn)一些骨架蛋白的改變可影響舒張功能。如同型肌聯(lián)蛋白（titin）的改變可改變心肌的舒張功能和心肌的僵硬度。當(dāng)心肌收縮時(shí)，titin抑制，儲(chǔ)存能量，當(dāng)心肌舒張時(shí)，titin像彈簧一樣伸張，消耗能量，提供動(dòng)力使心肌恢復(fù)初始長(zhǎng)度。但titin在舒張期的伸張受一定限制，這可呵護(hù)心肌細(xì)胞的過(guò)度拉長(zhǎng)。在晚期擴(kuò)張型心肌病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)現(xiàn)，titin的同型異構(gòu)體和分布發(fā)生改變，并引起心肌僵硬度增加。Titin有兩種同型異構(gòu)體N2B、N2BA。N2BA的順應(yīng)性較好，N2B的表達(dá)率較高。同樣，在一些壓力負(fù)荷模型，也觀察到了微管的密度和分布發(fā)生異常，伴心肌細(xì)胞僵硬度增加，當(dāng)通過(guò)物理或化學(xué)作用將微觀解聚合后可將異常的舒張功能改善。2 心肌細(xì)胞外因素1 細(xì)胞外基質(zhì)包含膠原纖維、基底膜蛋白、蛋白多糖等變更在舒張功能不全和舒張性心衰的進(jìn)展中起重要作用。2 神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)皮功能的激活急性和長(zhǎng)期神經(jīng)遞質(zhì)的內(nèi)皮功能的激活能引起舒張功能的改變。腎素、血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮素、一氧化氮、利鈉肽等神經(jīng)體液因子也與心肌舒張功能改變有關(guān)。RAAS的長(zhǎng)期激活已證明可增加細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維的含量和心肌僵硬度。另外，神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)皮功能的急性激活和抑制已證明也可改變心肌的舒張和僵硬度。由于它們不成能在這么短的時(shí)間內(nèi)改變細(xì)胞外基質(zhì)，因而它們對(duì)舒張功能的作用很可能是通過(guò)改變心肌細(xì)胞的一個(gè)或更多的影響舒張功能的機(jī)制而起作用的。如，對(duì)一壓力-負(fù)荷過(guò)重的患者，以ACE阻滯劑、NO供體或間接內(nèi)皮依賴(lài)的NO供體的藥物，可引起左室壓力下降。左室充盈加速、舒張完整，使左室壓力-負(fù)荷曲線(xiàn)右移，僵硬度下降。另外，心肌還具有周期性地釋放NO的作用，以心內(nèi)膜下最為明顯，并在心肌舒張和充盈時(shí)達(dá)到高峰。這種短暫的NO釋放也使心肌的舒張性能隨心跳而調(diào)節(jié)。因此，心臟內(nèi)皮系統(tǒng)的急性激活增加心室松弛性和僵硬度是通過(guò)改變一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞內(nèi)決定因素而發(fā)生的。心肌外因素導(dǎo)致心衰的心肌外因素包含血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷、舒張?jiān)缙谇昂筘?fù)荷、心包結(jié)構(gòu)改變等，因它們限制心臟的舒張、心室的充盈及血液的排出，導(dǎo)致舒張終末期左心室內(nèi)壓升高，引發(fā)心衰⑺。而這些心肌和心肌外因素的改變可導(dǎo)致以下結(jié)構(gòu)和功能的改變［8,9］：1.早期松弛異常(Abnormalearlyrelaxation)等容舒張期始于主動(dòng)脈關(guān)閉止于二尖瓣開(kāi)放。此期左室容量雖無(wú)變更，但因構(gòu)形改變而致腔內(nèi)壓力呈指數(shù)下降，低至左房壓以下時(shí)二尖瓣開(kāi)放，快速充盈期開(kāi)始。實(shí)際上，主動(dòng)松弛過(guò)程于主動(dòng)脈瓣關(guān)閉前即已開(kāi)始，一直延續(xù)至二尖瓣開(kāi)放之后。它是一能量依賴(lài)過(guò)程，為收縮過(guò)程的反過(guò)程，它對(duì)能量的需要甚至比心肌收縮時(shí)肌動(dòng)肌凝蛋白相互作用對(duì)高能磷酸鹽的需求還高。因此,老年患者、左室肥厚和慢性反復(fù)心肌缺血患者常于收縮功能減低之前即已存在左室舒張功能紊亂。引起早期松弛異常的原因主要為：心肌肥厚：高血壓病患者于收縮功能和室壁厚度尚無(wú)異常時(shí)，左室充盈即已受損；當(dāng)左室肥厚發(fā)生后將進(jìn)一步損害左室松弛，增加腔室僵度。經(jīng)過(guò)治療之后，由于血壓下降、松弛改善，或長(zhǎng)期治療使左室肥厚退縮，則二尖瓣血流可正?；７屎裥孕募〔』颊咝募∷沙诜制绮胶脱舆t，業(yè)已證明，應(yīng)用鈣通道阻滯劑可改善其整體心臟松弛和區(qū)域性同步松弛。心肌缺血：急性心肌缺血最早的影響之一是心肌松弛異常。缺血過(guò)程中，舒張功能紊亂先于收縮功能紊亂，而且持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。不管是急性還是慢性,心肌缺血主要損害左室松弛和主動(dòng)彈性性質(zhì)(Passiveelasticproperties)o其他原因，如高齡左室形態(tài)學(xué)改變，雖非為嚴(yán)重病理性的，然異常延遲的早期松弛為促發(fā)舒張心衰提供一個(gè)布景。糖尿病等也損害左室松弛。2.心肌僵度(Myocardialstiffness)增加浸潤(rùn)性心肌病，如淀粉樣變、血色素沉著癥、彌漫性特發(fā)性纖維化等屬限制性心肌病。它們?cè)缙跓o(wú)收縮功能下降，然卻常出現(xiàn)舒張性心衰。例如：心臟淀粉樣變，有三型舒張功能異常：早期左室松弛受損，表示左室等容舒張期時(shí)間(IVRT)延長(zhǎng)，早期充盈速率(E)減低和早期充盈減速時(shí)間(EDT)延長(zhǎng)；中期左房壓升高，增加左房前負(fù)荷使左室充盈形態(tài)正?；煌砥诿黠@增高左房壓，加之僵硬的心室致使形成一個(gè)“限制型”(“Restrictivepattern”)，即E波增高、E.A比值增加，IVRT和EDT縮短。心內(nèi)膜心肌纖維化(即呂弗勒心肌炎)，伴發(fā)心內(nèi)膜和心內(nèi)膜下纖維化，造成左室舒張僵度增加，或稱(chēng)左室順應(yīng)性下降。兩心室相互作用和心包限制雖然生理上將左右兩心室分開(kāi)，但二者在解剖和功能上密不成分，共用室間隔以及由同一心包包繞和位于同一胸腔內(nèi)。因此，一旦一側(cè)心室容量或壓力負(fù)荷過(guò)重，勢(shì)必把室間隔推向?qū)?cè)，使對(duì)側(cè)心室?guī)缀涡螒B(tài)改變，順應(yīng)性下降或曰腔室僵度增加。左側(cè)對(duì)右側(cè)影響者被稱(chēng)為Bernheim現(xiàn)象，右側(cè)對(duì)左側(cè)影響者被稱(chēng)為逆Bernheim現(xiàn)象。故當(dāng)急性三尖瓣返流、右室梗塞和于少尿、無(wú)尿情況下大量輸液等急性右室容量負(fù)荷過(guò)重時(shí)，或急性巨塊肺栓塞所致之急性右室壓力負(fù)荷過(guò)重等情況下，室間隔左移，造成左室舒張功能減退。心包疾患對(duì)心室舒張也是一個(gè)限制因素。充盈時(shí)間縮短持續(xù)室速（青年人＞180次分，老年人＞140次.分）即可損害舒張期充盈，并繼發(fā)肺淤血。中度心動(dòng)過(guò)速伴L(zhǎng)BBB者因延長(zhǎng)收縮期時(shí)間同樣引起充盈受損。心房收縮喪失后期舒張充盈部分由心房收縮性、左房壓、左室僵硬程度決定。由于心室僵硬，早期充盈受損者更依賴(lài)于心房收縮，這些患者對(duì)房顫心房收縮的喪失特別敏感，可導(dǎo)致顯著的左室充盈降低和搏出量的突然降低。應(yīng)當(dāng)指出，以上所述只不過(guò)是一個(gè)考慮是否存在舒張性心衰的概念性框架。具體一個(gè)患者可同時(shí)存在多個(gè)病因因素。從以上分析，我們了解了舒張功能障礙發(fā)生的機(jī)制，那舒張功能障礙又是如何導(dǎo)致心衰癥狀出現(xiàn)的呢？我們知道，心室舒張期分為心肌弛緩期和主動(dòng)充盈期兩大部分，前者包含收縮末期、等容舒張期和快速充盈期，屬心室主動(dòng)充盈過(guò)程，后者包含緩慢充盈期和心房收縮充盈期?，F(xiàn)已證實(shí)，由于心肌舒張是一個(gè)Ca2+被攝入肌漿網(wǎng)，ATP和受體蛋白被磷酸化的過(guò)程，因此心肌弛緩過(guò)程需要消耗能量，當(dāng)心肌缺氧、缺血、能量缺乏、代謝障礙或心肌肥厚、纖維化、硬化、順應(yīng)性降低，以及心室腔幾何圖形改變時(shí)，使心肌弛緩過(guò)程發(fā)生障礙。正常情況下，主動(dòng)充盈期充盈量約占心室總充盈量的70%?80%,一旦主動(dòng)充盈量減少，機(jī)體為了包管正常心輸出量，必須代償?shù)丶訌?qiáng)心房收縮力，以增加心房收縮期充盈量。當(dāng)心房失代償時(shí)，心室所必須的充盈量只能依靠增高心房壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)，心房壓力增高有一定限度，當(dāng)左心房壓力＞20mmHg可引起肺淤血，＞30mmHg可發(fā)生肺水腫。右房壓過(guò)高可導(dǎo)致體循環(huán)淤血，臨床上就會(huì)發(fā)生CHF710］另外，Zile等［1］標(biāo)明單純性DHF患者僅存在心臟舒張期充盈壓力和左室容量關(guān)系的異常，即增加的左室充盈壓和正常的左室容量。當(dāng)左室充盈壓顯著增加時(shí)，患者在靜息狀態(tài)下或輕微活動(dòng)時(shí)即可出現(xiàn)臨床癥狀。經(jīng)過(guò)治療后，舒張期左室充盈壓和左室容量均下降，患者癥狀緩解，但心臟舒張期仍存在充盈壓力和左室容量關(guān)系的異常。伴隨SHF的患者，心臟收縮期除存在壓力和左室容量關(guān)系的異常外，還存在每搏射血量減少、心臟收縮力下降、心臟舒張期充盈壓力和左室容量關(guān)系的異常，導(dǎo)致舒張期壓力的進(jìn)一步增加，患者的癥狀加重。左室舒張期充盈壓和容量關(guān)系可以反映心室的順應(yīng)性，舒張期壓力的增加和松弛功能的異常標(biāo)明心臟舒張功能的異常。因此，所有SHF的患者如果存在舒張期充盈壓力的增加，實(shí)際上已經(jīng)存在混合性心衰。舒張性心力衰竭的機(jī)制是復(fù)雜的，對(duì)于它機(jī)制的探討和不竭深入的認(rèn)識(shí)對(duì)我們采納有效及時(shí)的干預(yù)和治療是非常有利的，這具有十分重要的臨床價(jià)值。參考文獻(xiàn)：ZileMR,BrutsaertDL.Newconceptsindiastolicdysfunctionanddiastolicheartfailure:partI.Circulation,2002:105-1393FoxJM,MaurerMS.Ventriculovascularcouplinginsystolicanddiastolicheartfailure.CurrHeartFailRep,2005,2(4):204-211.ChatterjeeK.PrimaryDiastolicHeartFailure[J].AmJGeriatrCardio.2002:178-189.GottdienerJS,KitzmanDW,AurigemmaGP,etal.Le