項(xiàng)目九 生產(chǎn)管理

項(xiàng)目九生產(chǎn)管理GMP實(shí)務(wù)教程CONTENTS目錄任務(wù)二??生產(chǎn)過(guò)程管理任務(wù)一

生產(chǎn)文件管理任務(wù)三??污染預(yù)防措施任務(wù)四

清場(chǎng)管理3學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)：1.

掌握批和批號(hào)的概念、生產(chǎn)日期制定要求；生產(chǎn)過(guò)程中用到的標(biāo)準(zhǔn)和記錄；生產(chǎn)前檢查的項(xiàng)目、要求以及生產(chǎn)過(guò)程中的管理要點(diǎn)；2.

熟悉生產(chǎn)過(guò)程中污染途徑及污染預(yù)防措施；清場(chǎng)的范圍及清場(chǎng)操作要求;3.

了解批次的劃分方式。技能目標(biāo)：1.

能正確劃分批次和制定批號(hào)、生產(chǎn)日期；2.

能識(shí)讀生產(chǎn)指令和SOP；3.按規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，并正確填寫記錄；4.能夠按照規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)操作，并能夠指出清場(chǎng)中不規(guī)范的地方。甲氨喋呤不良事件：2007年7月6日，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告，廣西壯族自治區(qū)和上海市有三家醫(yī)院的部分白血病患兒陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、進(jìn)而行走困難等癥狀，患兒共同使用了標(biāo)示為上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤（涉及四個(gè)批次，批號(hào)為070403A、070403B、070405B、070502B，規(guī)格5mg）。經(jīng)查，上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷藥物損害事件原因。上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過(guò)程中，現(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號(hào)藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被硫酸長(zhǎng)春新堿污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故。討論：1.藥品生產(chǎn)企業(yè)如何避免該類事故發(fā)生？2.藥品生產(chǎn)過(guò)程中所需的文件有哪些？案例導(dǎo)入生產(chǎn)管理是藥品生產(chǎn)過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，也是GMP和重要組成部分。藥品的生產(chǎn)，是一個(gè)以工序?yàn)榛A(chǔ)的連續(xù)過(guò)程，過(guò)程中任何工序出現(xiàn)變化，必然要引起生產(chǎn)過(guò)程及成品的質(zhì)量波動(dòng)。因此，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理必須重視生產(chǎn)過(guò)程的控制。本項(xiàng)目將要學(xué)習(xí)的生產(chǎn)文件管理、生產(chǎn)過(guò)程管理、污染預(yù)防措施、清場(chǎng)管理等相關(guān)內(nèi)容，都是確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要內(nèi)容。任務(wù)一??生產(chǎn)文件管理6在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，要做到一切行為有標(biāo)準(zhǔn)一切操作有記錄一切過(guò)程可監(jiān)控一發(fā)差錯(cuò)可追溯1.批次和批號(hào)的定義批：經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。批號(hào)：用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。一、認(rèn)識(shí)批號(hào)與生產(chǎn)日期2.

批次的劃分序號(hào)劑型批次劃分方式（1）口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（2）口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（3）大容量注射劑或小容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯。（4）粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（5）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（6）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（7）原料藥連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。3.批號(hào)的編制管理（1）正常批號(hào)1例如批號(hào)20220113，其中202201表示生產(chǎn)時(shí)間為2022年1月，13是流水號(hào)，表示該批為2022年1月第13批生產(chǎn)年＋月＋流水號(hào)2例如2020051102批，表示2020年5月11日第2次配制年-月-日流水號(hào)3例如批號(hào)BP201936，B表示某車間，P代表劑型即，B車間P劑型2019年第36批拉丁化字母與一組數(shù)字聯(lián)合使用3.批號(hào)的編制管理（2）返工批號(hào)返工后的批號(hào)不變，只是在原批號(hào)后加一代號(hào)以示區(qū)別，代號(hào)由企業(yè)自定。（3）混合批號(hào)若為不同批次但為同一性質(zhì)和質(zhì)量的藥品最后包裝要合并為一箱時(shí)，因批號(hào)不同，只可連續(xù)二個(gè)批次的成品合箱,合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào)，并同時(shí)建立合箱記錄。（4）亞批號(hào)半成品配制后，在分裝至終容器之前，如需分裝至中間容器，應(yīng)按中間容器劃分為不同批或亞批；半成品配制后，如采用不同濾器過(guò)濾，應(yīng)按濾器劃分為不同批或亞批。亞批號(hào)的編碼順序?yàn)榕?hào)-數(shù)字序號(hào)。如某制品批號(hào)為2021061302，其亞批號(hào)應(yīng)表示為2021061302-1，2021061302-2。12二、生產(chǎn)過(guò)程中所用的標(biāo)準(zhǔn)和記錄填寫記錄時(shí)要求及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)、完整，若需要修改應(yīng)按規(guī)定修改任務(wù)二生產(chǎn)過(guò)程管理13生產(chǎn)管理是指從人員、物料、設(shè)備等資源到最終產(chǎn)品或服務(wù)的轉(zhuǎn)換過(guò)程中所進(jìn)行的組織、計(jì)劃與控制。1.文件準(zhǔn)備生產(chǎn)管理部門根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃，編制批生產(chǎn)指令發(fā)放到生產(chǎn)、供應(yīng)、倉(cāng)庫(kù)等相關(guān)部門。相應(yīng)部門根據(jù)生產(chǎn)指令單，準(zhǔn)備生產(chǎn)工藝規(guī)程.標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及生產(chǎn)記錄文件。一、生產(chǎn)前管理2.領(lǐng)料生產(chǎn)車間按生產(chǎn)指令、工藝規(guī)程及操作規(guī)程，由車間工藝員向各工序分別下達(dá)生產(chǎn)計(jì)劃，各工序根據(jù)計(jì)劃向倉(cāng)庫(kù)限額領(lǐng)取原輔料﹑中間產(chǎn)品、包裝材料等，領(lǐng)料時(shí)須核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)廠家、數(shù)量及檢驗(yàn)合格報(bào)告單等，并填寫領(lǐng)料記錄。3.小樣試制對(duì)制劑或原料藥成品質(zhì)量有影響的原輔料，在貨源、批號(hào)改變時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行小樣試制，確證符合要求后填寫小樣試制合格報(bào)告單，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核簽署后方可投人生產(chǎn)。4.生產(chǎn)前的檢查（1）檢查生產(chǎn)場(chǎng)所是否符合該區(qū)域潔凈要求生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備上沒(méi)有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的原料生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備上沒(méi)有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的包裝材料生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備上沒(méi)有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備上沒(méi)有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的書面檔案生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備上沒(méi)有與本次生產(chǎn)無(wú)關(guān)的標(biāo)簽和標(biāo)示物生產(chǎn)廢棄物已清除生產(chǎn)區(qū)域已按要求進(jìn)行了清潔4.生產(chǎn)前的檢查（2）更換批號(hào)品種及規(guī)格前要有上一批產(chǎn)品的“清場(chǎng)合格證副本”,未取得“清場(chǎng)合格證副本”不得進(jìn)行另一個(gè)品種或同品種不同規(guī)格或不同批號(hào)產(chǎn)品的生產(chǎn)。（3）設(shè)備清潔完好，有“設(shè)備清潔狀態(tài)標(biāo)志”。（4）計(jì)量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“計(jì)量檢定合格證”，并在周檢有效期之內(nèi)。（5）衡器、量具使用前應(yīng)進(jìn)行檢查、調(diào)試，對(duì)生產(chǎn)上用于測(cè)定、測(cè)試的儀器、儀表，應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)試。4.生產(chǎn)前的檢查（6）正在檢修或停用的設(shè)備應(yīng)掛上“不得使用”的狀態(tài)標(biāo)志，檢修完畢后應(yīng)由設(shè)備員驗(yàn)收合格并清潔干凈、符合要求，有設(shè)備完好狀態(tài)標(biāo)志才允許使用。（7）所用各種物料、中間產(chǎn)品應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)核對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告單，盛裝容器要桶、蓋編號(hào)一致，并有明顯標(biāo)志。（8）盛裝物料的容器外必須具有標(biāo)簽，標(biāo)簽上應(yīng)注明品名、規(guī)格、批號(hào)、重量（皮重、毛重、凈重）或數(shù)量、本批容器數(shù)及加工狀態(tài)、工序名稱、操作日期及班次、操作人、復(fù)核人等。1.配料管理復(fù)核生產(chǎn)過(guò)程中物料的投料、計(jì)算、稱量等操作，都必須有其他人員復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在操作記錄上簽名，車間工藝員、質(zhì)量員均應(yīng)對(duì)此關(guān)鍵操作進(jìn)行監(jiān)督。特殊藥品對(duì)于麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品等特殊藥品的生產(chǎn)，應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定嚴(yán)格執(zhí)行。二、生產(chǎn)中管理1.配料管理退庫(kù)及再次啟用使用后剩余的散裝物料應(yīng)及時(shí)密封，由操作人在容器上注明啟封日期，剩余數(shù)量，使用者、復(fù)核者簽字后，由專人辦理退庫(kù)手續(xù)。操作人員應(yīng)及時(shí)退庫(kù)，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不得存放未使用完的剩余物料。再次啟封時(shí)，應(yīng)核對(duì)記錄，檢查外觀性狀，如發(fā)現(xiàn)有異常情況或性質(zhì)不穩(wěn)定的原輔料，應(yīng)再次送檢，無(wú)異常的方可使用。2.生產(chǎn)工藝及操作的管理工藝檢查企業(yè)生產(chǎn)管理部門和車間工藝員應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。工藝檢查內(nèi)容由企業(yè)按各崗位操作規(guī)程的要求，檢查各工藝參數(shù)執(zhí)行情況、潔凈區(qū)（室）溫濕度，以及定期檢查塵粒數(shù)、微生物數(shù)、質(zhì)量抽查記錄及批生產(chǎn)記錄。生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)異常按偏差處理程序“三不放過(guò)”的原則：不合格的原輔料不得投入生產(chǎn)，不合格的中間產(chǎn)品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出廠3.工具管理車間設(shè)備管理人員應(yīng)對(duì)生產(chǎn)使用的工具建立檔案模具存放于相應(yīng)的模具間篩網(wǎng)使用前應(yīng)檢查其完好程度，并檢查是否符合生產(chǎn)工藝的要求4.定置管理潔凈區(qū)的定置管理是指潔凈區(qū)的設(shè)備、物料、容器、操作臺(tái)等應(yīng)在固定位置放置。為避免發(fā)生污染、混淆和差錯(cuò)的可能性，車間應(yīng)進(jìn)行定置管理。5.狀態(tài)標(biāo)識(shí)的管理狀態(tài)標(biāo)志是防止混淆、差錯(cuò)的有效工具。狀態(tài)標(biāo)志通常采用色標(biāo)管理，綠色標(biāo)識(shí)“合格”、“已清場(chǎng)”、“可以使用”等狀態(tài)；紅色標(biāo)識(shí)“不合格”、“不能使用”等狀態(tài)；黃色標(biāo)識(shí)。黃色標(biāo)識(shí)“待檢”、“待清潔”等狀態(tài)。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管道內(nèi)物料的名稱及流向；設(shè)備的狀態(tài)有“已清潔”“運(yùn)行中”“備用”“待清潔”“維修”等，設(shè)備固定狀態(tài)標(biāo)識(shí)應(yīng)標(biāo)明設(shè)備的型號(hào)、設(shè)備負(fù)責(zé)人等；計(jì)量器具需標(biāo)明是否合格，是否允許使用標(biāo)志，并且須注明有效期限制；物料和使用容器也應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明容器內(nèi)容物的情況，如品名、規(guī)格、批號(hào)、狀態(tài)。6.中間站的管理車間生產(chǎn)的中間產(chǎn)品，應(yīng)存放在中間站內(nèi)，不得長(zhǎng)時(shí)間存放于操作間。中間站存放的范圍包括中間產(chǎn)品、返工或待重新加工的產(chǎn)品、清潔的周轉(zhuǎn)容器等。中間產(chǎn)品在中間站應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。操作人員每天及時(shí)將物料存放到中間站，填寫暫存室收料記錄，由送料人及暫存室管理員檢查外包裝清潔情況無(wú)異常，并共同簽字。中間站存放的物料要求賬、卡、物一致。中間站應(yīng)上鎖管理，管理人員在上鎖后方可離開(kāi)。7.不合格品管理經(jīng)質(zhì)量管理部門檢驗(yàn)確認(rèn)不合格的產(chǎn)品，由檢驗(yàn)部門發(fā)放不合格品檢驗(yàn)報(bào)告單，車間及時(shí)將不合格品存放于規(guī)定的不合格品存放區(qū)內(nèi)，并掛上紅色不合格品標(biāo)識(shí)，按不合格品處理程序及時(shí)進(jìn)行處理。由生產(chǎn)管理部門會(huì)同有關(guān)部門執(zhí)行偏差處理程序，調(diào)查、分析、評(píng)估，提出處理意見(jiàn)，后報(bào)質(zhì)量管理部門審核同意后，由企業(yè)主管負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)執(zhí)行，限期處理，并填寫處理記錄。８.生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢棄物管理生產(chǎn)廢棄物是指生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的不合格的物料及其他不能繼續(xù)使用的物品，應(yīng)按照廢棄物管理規(guī)程，由生產(chǎn)操作人員及時(shí)將廢棄物裝入專門盛放廢棄物的密閉容器中，由專門人員收集后由廢棄物通道傳出潔凈區(qū)。９.物料平衡核算管理物料平衡率%=實(shí)際量理論量×100%理論量是指按照所用的原料或包裝材料理論產(chǎn)量（即在生產(chǎn)中無(wú)任何損失或差錯(cuò)的情況下得出的最大數(shù)量）實(shí)際量是指生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)際產(chǎn)出量。實(shí)際量=實(shí)際產(chǎn)量+抽樣量+損耗量９.物料平衡核算管理標(biāo)簽、說(shuō)明書物料平衡率計(jì)算公式配料工序、內(nèi)包裝工序物料平衡率的計(jì)算公式任務(wù)三污染預(yù)防措施28一、時(shí)空控制藥品A/批號(hào)1藥品B/批號(hào)2清場(chǎng)2.階段性生產(chǎn)階段性生產(chǎn)是指在共用生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，在一段時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)某一產(chǎn)品，再對(duì)相應(yīng)的共用生產(chǎn)區(qū)、設(shè)施、設(shè)備、工器具等進(jìn)行徹底清潔，更換生產(chǎn)另一種產(chǎn)品的方式。1.分區(qū)域生產(chǎn)各生產(chǎn)車間、操作室的面積按照能夠滿足安置必要的生產(chǎn)設(shè)備、便于生產(chǎn)操作要求設(shè)計(jì)。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品。二、交叉污染控制1.潔凈區(qū)空氣壓差控制應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。各操作室根據(jù)凈化要求保持一定的壓差。高級(jí)別潔凈區(qū)低級(jí)別潔凈區(qū)壓差：10Pa2.人員和物料的凈化為防止污染對(duì)，進(jìn)入潔凈室的人和物要進(jìn)行凈化處理，人流、物流應(yīng)簡(jiǎn)單合理，因此布置上要考慮設(shè)置與凈化級(jí)別相適應(yīng)的凈化設(shè)施，如換鞋、更衣、盥洗、氣鎖間等人員凈化設(shè)施。D應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的無(wú)菌服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C應(yīng)當(dāng)帶口罩、穿手腕收緊的連體工作服，工作服不應(yīng)有纖維或微粒脫落B/A必要時(shí)戴護(hù)目鏡、穿無(wú)菌工作如，且可以截留身體散發(fā)的微粒，戴無(wú)菌手套。三、中間控制管理中間控制也稱“過(guò)程控制”，是指為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)中對(duì)工藝過(guò)程加以監(jiān)控，以便在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)節(jié)而做的各項(xiàng)檢查?？蓪?duì)環(huán)境或設(shè)備的控制視為中間控制的一部分。中間控制包括物料的投料、稱量、計(jì)算操作管理，定置管理，狀態(tài)標(biāo)識(shí)管理，中間站管理，模具、篩網(wǎng)管理，偏差處理等。在生產(chǎn)過(guò)程中要嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)操作規(guī)程。四、液體制劑中間環(huán)節(jié)的時(shí)效性1.液體制劑的時(shí)效性原則我國(guó)GMP（2010版）規(guī)定，液體制劑的配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。配料時(shí)的溫度和時(shí)間應(yīng)控制。調(diào)pH的時(shí)間也應(yīng)盡快處理。在保證滅菌效果的前提下，滅菌溫度盡可能低，滅菌時(shí)間盡可能短，經(jīng)論證后要保證無(wú)菌。原料藥在滅菌處理后投料，盡量減少生產(chǎn)過(guò)程中的藥品被污染。還應(yīng)考慮藥物本身對(duì)氧、金屬離子、pH的穩(wěn)定性的影響，保證最佳pH值。2.非最終滅菌的液體制劑工序間的時(shí)間限制我國(guó)GMP（2010版）規(guī)定，無(wú)菌藥品生產(chǎn)用的直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品從清洗、干燥、滅菌到使用，時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。無(wú)菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。由于藥品生產(chǎn)的復(fù)雜性，ＧＭＰ無(wú)法給出具體時(shí)間要求，這就需要由生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過(guò)系統(tǒng)驗(yàn)證來(lái)制定。一般情況下：非最終滅菌無(wú)菌分裝注射劑、無(wú)菌凍干粉注射劑洗凈的瓶子應(yīng)在4h內(nèi)滅菌處理后的膠塞應(yīng)在8h內(nèi)進(jìn)行滅菌任務(wù)四

清場(chǎng)管理35一、清場(chǎng)1.清場(chǎng)范圍清場(chǎng)的范圍應(yīng)包括生產(chǎn)操作的所有區(qū)域和空間，包括生產(chǎn)區(qū)和輔助生產(chǎn)區(qū)及涉及的一切設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，一般較重視生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的清場(chǎng)工作，而和本次生產(chǎn)有關(guān)的輔助生產(chǎn)區(qū)的清理，往往被忽視或者清理不徹底。清場(chǎng)是指在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后，由生