藥理學(xué)第四十章大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及糖肽抗生素

第四十章大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)及糖肽抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是一類(lèi)含有14、15、和16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的抗生素，其療效肯定，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用做需氧G+菌、G-球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素過(guò)敏患者的替代品。第一代：

紅霉素(erythromycin)、麥迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)、

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)第二代：阿奇霉素(azithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)第三代：泰利霉素（telithromycin）喹紅霉素（cethromycin）第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為

14碳大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素、泰利霉素、喹紅霉素15碳大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：阿奇霉素16碳大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、羅他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米歐卡霉素一、抗菌作用及機(jī)制抗菌譜：較窄（比青霉素G略廣）。第一代藥物主要對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和包括奈瑟菌、嗜血桿菌及白喉斑狀桿菌在內(nèi)的部分G-菌有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、衣原體、支原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌等也具有良好作用。對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定抗菌作用。第二代藥物擴(kuò)大了抗菌范圍，增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。抗菌活性：通常為抑菌、高濃度殺菌抗菌機(jī)制：不可逆地與50S亞基的靶位結(jié)合，抑制移位與轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。還有的可與50S亞基上的L27和L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促使肽?；鵷-RNA從核糖體上解離。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)相同或相近，故合用時(shí)可能發(fā)生拮抗作用。二、耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶（水解、磷酸化、甲基化、乙酰化、核苷化等）靶位的結(jié)構(gòu)改變（藥物結(jié)合部位甲基化）攝入減少和外排增多細(xì)菌對(duì)不同品種有不完全的交叉耐藥性；由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展（如MLSR）三、藥代動(dòng)力學(xué)吸收紅霉素不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)口服生物利用度高。分布血藥濃度較低，但在組織中濃度相對(duì)較高；不易通過(guò)血腦屏障。代謝與排泄主要在肝臟代謝經(jīng)膽汁排泄；部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收。克拉霉素及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。紅霉素(erythromycin)代表藥是由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取獲得，不耐酸、口服需用腸溶片及酯類(lèi)化合物。廣泛分布于組織、體液中，難通過(guò)血腦屏障，主要經(jīng)肝代謝，膽汁排泄。對(duì)G+菌的金葡菌（包括耐藥菌）、表葡菌、鏈球菌等抗菌作用強(qiáng)；對(duì)部分G-菌如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳鮑特菌、布魯斯菌、軍團(tuán)菌等高度敏感；對(duì)某些螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次體和螺桿菌也有抗菌作用。紅霉素的臨床應(yīng)用效力不及青霉素，且易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后，又可恢復(fù)其敏感性。主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過(guò)敏患者。還用于上述敏感菌所致的各種感染。也能用于厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體、溶脲脲原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染。紅霉素的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，許多病人不能耐受。肝損害，轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大、黃疸等。過(guò)敏性藥疹、藥熱、耳鳴、暫時(shí)性耳聾等依托紅霉素也稱無(wú)味紅霉素，耐酸，口服吸收好，對(duì)肝臟損害強(qiáng)于紅霉素。硬酯酸紅霉素耐酸，口服后釋放出紅霉素發(fā)揮作用。琥乙紅霉素?zé)o味，耐酸，能通過(guò)胎盤(pán)屏障和進(jìn)入乳汁。對(duì)肝臟的損害輕。乳糖酸紅霉素靜脈滴注用，5%葡萄糖溶液稀釋?zhuān)鹩名}溶液稀釋?！境Ｓ弥苿葵湹厦顾?medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)臨床應(yīng)用：

G+菌致呼吸道、軟組織感染替代

-內(nèi)酰胺類(lèi)和紅霉素其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

對(duì)流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增強(qiáng)對(duì)支原體、衣原體等作用明顯增強(qiáng)耐酸、生物利用度高、血藥濃高、t1/2延長(zhǎng)

新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)特點(diǎn)克拉霉素(clarithromycin)為半合成的14元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，主要特點(diǎn)是抗菌活性強(qiáng)于紅霉素，對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進(jìn)食影響，分布廣泛且組織中的濃度明顯高于血中濃度，t1/2為3～7小時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率較紅霉素為低，但此藥首過(guò)消除明顯。阿奇霉素

(azithromycin)是唯一半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。抗菌譜較紅霉素廣，對(duì)革蘭陰性菌明顯強(qiáng)于紅霉素，對(duì)某些細(xì)菌表現(xiàn)為快速殺菌作用口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低，細(xì)胞內(nèi)游離濃度較同期血藥濃度高10～100倍，t1/2長(zhǎng)達(dá)35～48小時(shí)，為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中最長(zhǎng)者，每日僅需給藥一次羅紅霉素

(roxithromycin)

抗菌譜與紅霉素相似，但耐酸性好，口服吸收好、生物利用度高，廣泛分布于體液和組織中，在人體粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞濃度高，t1/2為8.4～15.5小時(shí)，不良反應(yīng)較紅霉素輕，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)。酮內(nèi)酯類(lèi)抗生素代表藥有泰利霉素和喹紅霉素。作用機(jī)制同紅霉素，泰利霉素對(duì)肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有強(qiáng)力活性。對(duì)副流感、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等也有較高的活性。喹紅霉素的抗菌范圍同泰利霉素，但抗菌活性更強(qiáng)。第二節(jié)林可霉素類(lèi)抗生素林可霉素（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯潔霉素）兩藥具有相同的抗菌譜和抗菌機(jī)制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和臨床療效均優(yōu)于林可霉素，故臨床常用。第二節(jié)林可霉素類(lèi)抗生素抗菌作用：與紅霉素相似,克林霉素的抗菌活性比林可霉素強(qiáng)4-8倍。最主要特點(diǎn)是對(duì)各類(lèi)厭氧菌有強(qiáng)大抗菌作用對(duì)需氧G+菌(球)有顯著活性，對(duì)部分需氧G-球菌、人型支原體、沙眼衣原體也有抑制作用但腸球菌、G-桿菌、MRSA、肺炎支原體對(duì)本類(lèi)藥物不敏感?？咕鷻C(jī)制：作用于核蛋白體50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶耐藥性:林可霉素與克林霉素存在交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)存在交叉耐藥性第二節(jié)林可霉素類(lèi)抗生素體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)1.克林霉素口服吸收較好，生物利用度高，受食物影響小2.骨組織濃度高，可透過(guò)胎盤(pán)屏障，但不能通過(guò)正常血腦屏障3.可以原形經(jīng)膽汁排泄，但尿藥濃度低臨床用途：主要用于厭氧菌引起的口腔、腹腔和婦科感染。需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等。對(duì)金葡菌引起的骨髓炎為首選藥第二節(jié)林可霉素類(lèi)抗生素1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉，口服比注射多見(jiàn)。長(zhǎng)期用藥也可引起二重感染、偽膜性腸炎。2.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢或藥熱，也可出現(xiàn)一過(guò)性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。3.其他：偶見(jiàn)黃疸及肝損傷。已有因過(guò)敏性休克、呼吸與心搏驟停而致死的病例報(bào)道。萬(wàn)古霉素類(lèi)屬糖肽類(lèi)抗生素，包括：萬(wàn)古霉素(cancomycin)；

去甲萬(wàn)古霉素(demethylcancomycin)和替考拉寧(teicoplanin)萬(wàn)古霉素過(guò)去使用較少，現(xiàn)在卻因能夠殺滅MRSA和MRSE而得到廣泛應(yīng)用。去甲萬(wàn)古霉素化學(xué)性質(zhì)用萬(wàn)古霉素。替考拉寧其脂溶性較萬(wàn)古霉素高50-100倍。第三節(jié)多肽類(lèi)抗生素

一、萬(wàn)古霉素類(lèi)一、萬(wàn)古霉素類(lèi)抗菌譜:對(duì)G+菌抗菌作用強(qiáng)大，尤其是MRSA和MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)對(duì)厭氧菌也有較好作用G-菌對(duì)其不敏感抗菌機(jī)制：與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁合成。呈繁殖期快速殺菌作用。一、萬(wàn)古霉素類(lèi)體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn):口服難吸收，肌注致組織壞死，適于靜注不易通過(guò)正常BBB和血眼屏障主要由腎臟排泄，替考拉寧t1/2約47小時(shí)臨床應(yīng)用：嚴(yán)重G+菌感染,尤MRSA、MRSE和腸球菌屬所致感染;如敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏的患者治療偽膜性腸炎、消化道感染一、萬(wàn)古霉素類(lèi)不良反應(yīng)（毒性較大，替考拉寧較?。?/p>

耳毒性：耳鳴、聽(tīng)力減退、甚至耳聾，應(yīng)避免同服有耳毒性和腎毒性的藥物如：氨基苷類(lèi)、高效利尿藥。腎毒性：主要損傷腎小管，嚴(yán)重可致腎衰。過(guò)敏反應(yīng)：偶可引起斑塊皮疹和過(guò)敏性休克?？焖賗v萬(wàn)古霉素——紅人綜合征其他：惡心、嘔吐、金屬異味感和眩暈，血栓性靜脈炎。二、多粘菌素類(lèi)（polymyxins）多粘菌素類(lèi)屬多肽類(lèi)抗生素，有A、B、C、D、E、M幾種成分，臨床僅用多粘菌素B（polymyxinB）、多粘菌素E（polymyxinE,xolistin,抗敵素）和多粘菌素M（polymyxinM），多為硫酸鹽制劑。抗菌譜：窄譜抗生素只對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大抗菌活性抗菌機(jī)制：多粘菌素游離氨基與G-菌膜磷酸根結(jié)合，

使細(xì)菌胞漿膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而造成細(xì)胞死亡。二、多粘菌素類(lèi)耐藥性不易耐藥，一旦出現(xiàn)有交叉耐藥體內(nèi)過(guò)程本類(lèi)藥口服不吸收，適合肌內(nèi)注射穿透力差，腦脊液、胸腔、關(guān)節(jié)腔和感染灶內(nèi)濃度低。體內(nèi)代謝較慢，主要經(jīng)腎臟排泄，連續(xù)給藥會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積。臨床應(yīng)用其他抗生素治療無(wú)效的銅綠假單胞菌的嚴(yán)重感染；還可用于大腸埃希菌、肺炎桿菌等G-桿菌引起的全身感染；口服用于腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備不良反應(yīng)

腎毒性蛋白尿、血尿、管型尿，氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)急性腎小管壞死、腎衰