舞蹈病的臨床表現(xiàn)小舞蹈病

舞蹈病的臨床表現(xiàn)小舞蹈病篇一:［舞蹈病的臨床表現(xiàn)］臨床心得：遺傳性舞蹈病的診斷思路和基因篩查策略(附3例報告及文獻復習)舞蹈樣動作是面部、軀干和四肢肌肉出現(xiàn)的較快速的、不規(guī)則的、幅度大小不一的不自主動作，動作不對稱，無法預測，具有連續(xù)性。相對于帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)為代表的少動強直癥狀，舞蹈樣動作屬于運動過多癥狀。肢體明顯的舞蹈樣動作伴面部擠眉弄眼和口舌不自主動作的典型患者很容易辨認，而輕癥患者可僅表現(xiàn)為坐立不安和笨拙。肌力一般無減退，說話音量和速度不規(guī)則，有些患者會有肌張力障礙或手足徐動。舞蹈樣動作在入睡后消失。文中報道遺傳性舞蹈病病例的臨床資料，結合文獻復習著重介紹遺傳性舞蹈病的診斷思路以及基因篩查步驟，并且就臨床實踐中如何應用進行討論。病例資料病例1患者女性，48歲。因“記憶力差1年余伴猜疑”至門診就診。患者近1年來漸出現(xiàn)記憶力減退，伴情緒低落，疑心重，脾氣暴躁，時常與家屬吵架，癥狀漸加重。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：患者母親有類似的精神異常，具體不詳。家系圖見圖1A。查體：神清，心肺聽診無異常。右手手指見較細小的舞蹈樣動作，余肢體無明顯不自主動作。眼球追隨不平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動有不可抑制的頭部運動，掃視速度變慢，程度可。雙側鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中。頸軟。四肢肌力5級，肌張力正常。四肢反射（++），雙側Hoffman征（-），雙側Babinski征（-），Chaddock征（-）。雙側指鼻試驗（-），行走步基寬，直線行走略差。四肢痛溫覺、震動位置覺無明顯異常。輔助檢查：簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）18分（文化程度小學）。頭顱MRI提示腦萎縮（圖1B）。診斷思路：患者為中年女性，常染色體顯性遺傳家族史，以舞蹈動作、認知功能障礙和精神癥狀為主，查體發(fā)現(xiàn)掃視啟動有不可抑制的頭部運動，掃視速度變慢，結合頭顱MRI上尾狀核萎縮考慮亨廷頓?。℉untington'sdisease，HD）。行HTT基因檢測：HTT基因1號外顯子CAG重復個數(shù)為17/48，提示異常（圖1C）。診斷：HD病例2患者女性，33歲。因“全身不自主動作1年余”至門診就診?；颊?年前漸出現(xiàn)口面部及四肢不自主動作，表現(xiàn)為伸舌努嘴做鬼臉，四肢及軀干舞蹈樣動作，以口面部癥狀為主。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：父母近親結婚。家系圖見圖2。查體：神清，眼球各向運動正常，眼球追隨平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動及范圍正常，掃視速度正常。雙側鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中，舌側面有潰瘍。頸軟。四肢肌力5級，肌張力正常。四肢反射（++），雙側Hoffman征（-），雙側Babinski征-)。共濟正常，行走時步基不寬。四肢痛溫覺、震動位置覺無明顯異輔助檢查：電鏡提示典型棘紅細胞數(shù)量約21%，棘紅細胞增多。頭顱MRI:尾狀核輕度萎縮。肌電圖：輕度慢性神經(jīng)源性肌電改變，累及左側腰5部分支配肌，根性損害可首先考慮。肌酸激酶796U/L(升髙)。HTT基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常。診斷思路：患者舞蹈樣動作以口面部為主，舌部潰瘍經(jīng)久不愈，近親結婚家族史，呈常染色體隱性遺傳模式。查體發(fā)現(xiàn)眼部體征不明顯。考慮常染色體隱性遺傳的舞蹈病?；颊咄庵苎婄R檢查棘紅細胞數(shù)明顯髙于3%,頭顱MRI未見異常信號，首先考慮舞蹈-棘紅細胞增多癥(Chorea-acanthocytosis)。HTT基因檢測(-)，故送檢舞蹈病相關基因的靶向測序。基因檢測：VPS13Ap.R1993X純合致病突變?；颊吒改高M行該位點驗證后發(fā)現(xiàn)均攜帶VPS13Ap.R1993X單雜合突變。診斷：舞蹈-棘紅細胞增多癥。病例3患者男性，43歲。因“行走不穩(wěn)4年，加重伴全身動作增多2年”至門診就診?；颊哂?年前無明顯誘因下漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，行走左右搖晃，癥狀持續(xù)性漸加重。2年前患者漸出現(xiàn)全身不自主動作增多，表現(xiàn)為擠眉弄眼，軀干及四肢均有陣發(fā)性抖動及抽動，且出現(xiàn)易激惹。自覺記憶無明顯下降。無癲癇發(fā)作，無肢體麻木、無力等癥狀。就診時能獨立行走，生活可自理。既往史：無特殊。無吸煙或飲酒史。家族史：患者父親患類似疾病，50多歲起病，69歲去世。一弟弟有“癲癇”病史，具體不詳，22歲去世?；颊邤?shù)位堂弟堂妹均有癲癇、行走不穩(wěn)、認知下降及易激惹等表現(xiàn)。家系圖見圖3A,家系患病成員起病年齡從幼年至中年，有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象（anticipation）。體格檢查：神清,口角及四肢見偶發(fā)的抽動及抖動,肢體末端輕度震顫。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射（+）,眼球各向活動正常。眼球追隨不平滑，各向凝視無眼震，掃視啟動略延遲，掃視速度及范圍正常。雙側鼻唇溝對稱，咽反射存在，軟腭上抬正常，伸舌居中。頸軟。四肢肌力5級，右上肢肌張力略高，余肢體肌張力正常。雙上肢反射（++），膝反射（+++），踝反射（++），雙側掌頜反射（+），雙側Babinski征（-）。雙側指鼻試驗（+），左側更差，行走步基寬，直線行走無法完成。四肢痛溫覺、震動位置覺無明顯異常。輔助檢查：簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）26分（文化程度初中）。進一步用《華山醫(yī)院神經(jīng)心理全套量表第七版》進行神經(jīng)心理測定發(fā)現(xiàn)：畫鐘測驗、Rey-o圖片模仿評分、符號數(shù)字轉換測驗、連線測驗、言語流暢性測驗、Boston命名測驗成績差，提示視空間能力、執(zhí)行功能及命名能力減退。頭顱MRI提示腦萎縮（圖3B）。診斷思路：患者為中年男性，以共濟失調(diào)、不自主動作、認知功能下降、精神癥狀為主要表現(xiàn)，常染色體顯性遺傳家族史，家中多人類似癥狀或有癲癇。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，不以舞蹈樣表現(xiàn)為主而以共濟失調(diào)為突出表現(xiàn)，因此送檢HTT及SCA動態(tài)突變檢測?；驒z測：ATN1基因5號外顯子CAG重復個數(shù)為9/59,提示異常。HTT（-）。診斷：齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮（dentatorubral-pallidoluysianatrophy，DRPLA)討論舞蹈樣動作是一種癥狀的描述，也可稱為舞蹈病，其病因包括獲得性和遺傳性兩大類（表1）。獲得性舞蹈病起病較快、病程短、無家族史，伴相應疾病的其他表現(xiàn)，生化檢查和頭顱影像學檢查可有相應異常表現(xiàn)。而遺傳性舞蹈病則一般起病隱襲，病程長，可伴有家族史。遺傳性舞蹈病的診療思路分類當臨床上考慮患者為遺傳性舞蹈病時，一般根據(jù)家族史進行遺傳模式的初步分類：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或伴性遺傳。再根據(jù)患者的癥狀體征組合和一些特征性的實驗室檢測和輔助檢查判定屬于該遺傳模式分類下的哪種疾病。遺傳模式及各種疾病的癥狀體征組合見表2。本研究的3例病例中先證者起病均較隱襲，病程較長，既往不伴其他疾病，有家族史，因此需要考慮遺傳性舞蹈病。病例1先證者為常染色體顯性遺傳，主要癥狀體征組合為舞蹈動作、精神癥狀和認知功能障礙，共濟失調(diào)不明顯，需要考慮為HD或類亨廷頓病。病例2先證者為常染色體隱性遺傳，主要癥狀體征為以口面部為主的舞蹈動作，需要考慮常染色體隱性遺傳的舞蹈病。病例3先證者為常染色體顯性遺傳，主要癥狀體征組合為共濟失調(diào)、舞蹈動作、精神癥狀和認知障礙，家系中有其他患者伴有癲癇，需要考慮HD、類亨廷頓病4型、脊髓小腦性共濟失調(diào)以及DRPLA。需進一步完善影像學檢查、生化檢查及一些特殊類型的檢查如外周血棘紅細胞測定等，以及基因檢測進行明確診斷。各種遺傳性舞蹈病的特點HD：HD是累及大腦皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)神經(jīng)元的常染色體顯性遺傳性疾病。多于中年起病，男女比例為1:1。起病隱襲，進行性加重。臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣動作、智能減退及精神障礙。致病基因為HTT。HTT1號外顯子的三核苷酸（CAG）n重復數(shù)拷貝的不穩(wěn)定擴增與HD發(fā)病相關。正常HTT等位基因包含6-35次CAG重復數(shù)拷貝序列，35次則可能會發(fā)病，其中CAG重復數(shù)為35-39次的攜帶者可表現(xiàn)為不完全外顯，即起病年齡大或者不發(fā)病，而CAG重復數(shù)39次的攜帶者則為完全外顯。HTT突變屬于動態(tài)突變，CAG重復數(shù)在傳代過程中會發(fā)生變化，大多情況下為擴增，少數(shù)情況下可縮減。CAG重復擴增數(shù)與起病年齡成“反比”關系，即CAG重復次數(shù)越多，起病年齡越早。因此，動態(tài)突變的家系會出現(xiàn)“遺傳早現(xiàn)”現(xiàn)象。青少年型HD起病年齡為20歲之前，臨床表現(xiàn)不典型，以僵硬、動作遲緩、肌張力障礙、癲癇和共濟失調(diào)等癥狀為主，行為認知功能障礙明顯，而舞蹈癥狀在病程中期出現(xiàn)。青少年型HD以父系遺傳常見，與精子中CAG重復數(shù)不穩(wěn)定易擴增有關。患者的CAG重復擴增數(shù)與起病年齡呈負相關，與病情進展速度呈正相關。此類患者起病年齡可能明顯小于上一代，在上一代未發(fā)病時已出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為“散發(fā)”，臨床中需注意。在成人起病HD患者中，也有以共濟失調(diào)、肌張力障礙、抽搐或PD樣癥狀等起病。HD確診需依靠基因診斷。如無條件進行基因檢測，則根據(jù)常染色體顯性遺傳家族史加上典型的三大主征（舞蹈樣動作、認知功能障礙及精神癥狀）擬診。類亨廷頓病-1：類亨廷頓病-1臨床上罕見。是朊蛋白基因（PRNP）8肽編碼區(qū)（51-91號氨基酸）中一雜合的168bp或192bp（8個氨基酸的重復擴增）的插入引起，屬于遺傳性朊蛋白病的一種。主要臨床表現(xiàn)與HD類似，家系中亦可有不典型HD表現(xiàn)或無舞蹈癥狀的患病成員。起病年齡為20-53歲，病程8.9-11.4年。類亨廷頓病-2：在南非、美國、巴西等國家和地區(qū)報道較多，單倍體研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的患者祖先均為非洲裔。在南非HD樣表現(xiàn)的黑人患者中，15%為類亨廷頓病-2。臨床表現(xiàn)與HD相似（84%患者可有舞蹈樣動作），平均起病年齡41歲（12-66歲），病程約20年。該疾病編碼親聯(lián)蛋白3的JPH3基因上CTGCAG核苷酸重復擴增引起。CTGCAG重復序列數(shù)與類亨廷頓病-2起病年齡呈反比。正常人群中，CTGCAG重復數(shù)為6-28次，而在類亨廷頓病-2患者中，重復數(shù)為44-57次，該重復數(shù)在傳代中不穩(wěn)定，可能擴增。類亨廷頓病-3：類亨廷頓病-3在沙特阿拉伯一近親結婚家系中被報道?；颊咂鸩∧挲g為3-4歲，病程最長20年。臨床表現(xiàn)包括舞蹈樣動作、肌張力障礙、共濟失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、癲癇和認知功能障礙。頭顱MRI發(fā)現(xiàn)額葉和雙側尾狀核萎縮。HTT陰性。致病基因定位于4p15.3。雖命名為類亨廷頓病-3，但隱性遺傳和起病年齡早，均不符合類亨廷頓病的特點。類亨廷頓病-4：類亨廷頓病-4即脊髓小腦性共濟失調(diào)17型（spinocerebellarataxia17，SCA17）。由TATAbox結合蛋白（TBP）基因上CAG/CAA重復序列擴增引起。該重復序列數(shù)正常為25-40次，患者為49-66次，而41-48次攜帶者的外顯率降低。起病年齡為19-48歲，起病年齡和CAG/CAA重復數(shù)呈反比。臨床表現(xiàn)較豐富，以小腦性共濟失調(diào)表現(xiàn)為主，而錐體外系表現(xiàn)、錐體束征、癲癇、癡呆和精神癥狀也可能突出。DRPLA：DRPLA在日本人群中多見，中國人群中也有報道。該病由atrophinl(ATN1)基因上CAG重復序列擴增引起。正常CAG重復序列數(shù)為8-25次，而DRPLA患者為49-88次。傳代過程中可出現(xiàn)不穩(wěn)定擴增，起病年齡與CAG重復數(shù)呈反比。早發(fā)型患者臨床表現(xiàn)主要是舞蹈樣動作、共濟失調(diào)、肌陣攣癲癇和認知障礙；而晚發(fā)型患者則以較輕的共濟失調(diào)為主要表現(xiàn)。家系成員間可存在臨床異質(zhì)性。神經(jīng)系統(tǒng)鐵蛋白病(neuroferritinopathy)：在英國坎伯蘭人群中多見，法國和中國人群中也有報道。編碼鐵蛋白輕鏈的FTL基因突變引起該疾病。該病屬于腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病的一種，基因突變引起病理性鐵沉積及鐵蛋白包涵體。舞蹈樣動作和肌張力障礙(口及下頜肌張力障礙突出)最常見，還可有PD樣表現(xiàn)、言語障礙、痙攣、小腦性共濟失調(diào)、額葉綜合征、癡呆和精神癥狀。血清鐵蛋白可降低，MRI示腦中異常鐵沉積，基底節(jié)囊變，雙側蒼白球壞死。外顯率為100%。目前僅報道了10個致病突變，集中于4號外顯子上。C9orf72突變相關的舞蹈綜合征(C9orf72expansionrelatedHDphenocopy)：C9orf72是FTD和ALS的致病基因。2015年在HTT陰性的HD樣表現(xiàn)的患者中也發(fā)現(xiàn)了C9orf72動態(tài)突變，占1.95%左右。攜帶C9orf72突變的患者70%為常染色體顯性遺傳家族史?；颊咂骄鸩∧挲g為42.7歲(8-60歲)。疾病早期精神癥狀和行為問題較明顯。運動障礙也是一重要的臨床表現(xiàn)，包括舞蹈樣動作、肌張力障礙、肌陣攣和震顫，多合并認知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能障礙。C9orf72基因1號內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)GGGGCC重復序列的重復擴增導致疾病發(fā)生。目前認為，重復次數(shù)60次可致病，最高可達4000次以上。舞蹈-棘紅細胞增多癥（chorea-acanthocytosis，ChAc）：ChAc是神經(jīng)棘紅細胞增多癥中一種。中青年起病，臨床表現(xiàn)以舞蹈動作為主，一些患者也可表現(xiàn)為PD樣癥狀，肌張力障礙常見，主要在口面部及舌部，導致構音障礙和吞咽困難，引起體重下降。認知功能下降和精神癥狀也較常見。半數(shù)患者伴癲癇，也可伴有肌病，表現(xiàn)為進行性遠端肌無力和肌萎縮。平均起病年齡30歲左右。頭顱MRI有尾狀核萎縮。電鏡檢查外周血發(fā)現(xiàn)棘紅細胞增多（3%）。大部分患者血清肌酸激酶升高。還可伴有周圍神經(jīng)病。致病基因VPS13A包含74個外顯子，突變分布較分散，包括點突變、移碼突變、無義突變、剪接突變以及大片段重復缺失。診斷ChAc需要行基因檢測，如無條件行基因檢測，可基于特征性的臨床表現(xiàn)、外周血電鏡發(fā)現(xiàn)棘紅細胞（3%）和血脂檢測擬診。男性患者需注意是否為McLeod綜合征，后者表型可與ChAc類似（）。泛素激酶相關的神經(jīng)變性病（pantothenatekinase-associatedneurodegeneration，PKAN）：PKAN即Hallervorden-Spatz綜合征，是最常見的NBIA。典型的PKAN臨床表現(xiàn)主要為錐體外系癥狀，包括口面部在內(nèi)的全身型肌張力障礙，PD樣強直，癡呆導致的行為改變以及視網(wǎng)膜色素變性，平均起病年齡為3-4歲（0.5-12歲），進展較快。不典型PKAN起病年齡相對晚，平均起病年齡為13.6歲（1-28歲），進展相對較慢，以言語障礙為主要表現(xiàn)，包括重復言語、語言急速和構音障礙，可有舞蹈樣動作。角弓反張是PKAN特征性表現(xiàn)。頭顱MRI示檢測出鐵沉積，表現(xiàn)為T2加權上蒼白球內(nèi)側中央髙信號，伴周圍低信號（鐵沉積），稱為“虎眼征”，是PKAN特征性表現(xiàn)，在疾病早期就會出現(xiàn)。McLeod綜合征：是神經(jīng)棘紅細胞增多癥中一種，臨床與ChAc類似，有舞蹈樣動作、癲癇、周圍神經(jīng)病和肌病，也有肝酶和肌酶升髙。擴張性心肌病和心律失常是該病特征，可能導致突然死亡。為X連鎖隱性遺傳?；驒z測的策略目前，二代測序方法無法檢測動態(tài)突變，因此基因的動態(tài)突變和點突變需要分別檢測。遺傳性舞蹈病基因篩查策略目前國外推薦按基因突變頻率進行篩查，篩查依次為HTT基因（HD）、C9orf72、TBP（