自身免疫性肝炎的診斷和治療指南

美國肝病學(xué)會實踐指南自身免疫性肝炎的診斷和治療、"一、-前言本指南由許多數(shù)據(jù)資料支持，適合自身免疫性肝炎患者的診斷和治療。數(shù)據(jù)資料來自（1）正式評定和分析全世界圖書館出版的關(guān)于自身免疫性肝炎的914篇文獻（在Mediline上搜索1966－2002年的文獻，搜索詞為自身免疫性肝炎）；（2）國際自身免疫性肝研究小組更新和出版的推薦指南；（3）2002年9月美國肝病學(xué)會（AASLD）專門召開的自身免疫性肝炎專題研討會的更新的觀念；（4）從事自身免疫性肝炎疾病的臨床專家和實驗室研究者的40年綜合經(jīng)驗。與“護理標(biāo)準(zhǔn)”幾乎在任何情況下都是固定的條例相反，本指南希望內(nèi)科醫(yī)生靈活掌握使用。這些指南意見已經(jīng)更新，模式與美國肝病學(xué)會關(guān)于實踐指南的更新與使用的原則一致。特殊的推薦意見基于相關(guān)的出版信息。為了使推薦意見標(biāo)準(zhǔn)化，美國肝病學(xué)會臨床實踐指導(dǎo)委員會修改了美國感染病學(xué)會的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類。這些伴隨每一條推薦意見的分類標(biāo)準(zhǔn)，用羅馬數(shù)字I—IV來決定推薦意見的基礎(chǔ)證據(jù)的質(zhì)量。分類如下：I級：證據(jù)來自多個設(shè)計良好的隨機對照試驗的結(jié)果，有足夠大的樣本，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性；11：受人尊敬的權(quán)威的觀點，描述性流行病學(xué)研究或非隨機臨床試驗、群體試驗或病例對照研究或設(shè)計良好的薈萃分析；111：證據(jù)來自臨床經(jīng)驗、記述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告；W：無相關(guān)證據(jù)。背景自身免疫性肝炎（AIH）是一種病因不明、肝臟炎癥無法根除的肝炎。以肝組織界面性肝炎和淋巴細胞浸潤、高廠球蛋白血癥和自身抗體為特征。在北歐白種人群中，其年發(fā)病率為1.9/100,000，但流行率為16.9/100,000。占歐洲肝移植登記處肝移植的2.6%，占美國肝移植的5.9%。女性患病多于男性（3.6：1），所有年齡和種族均可發(fā)病。一個前瞻性研究顯示不予治療的嚴(yán)重患者，40％在診斷6個月內(nèi)死亡，存活者中至少40％進展到肝硬化，肝硬化后2年內(nèi)54％出現(xiàn)食道靜脈曲張，20％食道靜脈曲張患者死于出血。血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常10倍或高于正常5倍但同時廠球蛋白高于正常2倍以上的患者死亡較早。肝臟組織檢查示界面性炎癥和多小葉炎癥者5年內(nèi)82％進展到肝硬化，死亡率為45％。實驗室或病理組織結(jié)果較輕的患者進展慢，但仍有49％的患者15年內(nèi)進展到肝硬化，10%死于肝功能衰竭。疾病的急性發(fā)作很常見（40％），在疾病發(fā)作的8周內(nèi)出現(xiàn)以肝性腦病為特征的爆發(fā)性表現(xiàn)也有可能。在1971—1974年之間發(fā)表的3篇隨機、對照治療試驗已證實強的松單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤能改善癥狀、降低實驗室和病理組織的結(jié)果，提高存活率。應(yīng)用肝移植治療也多年，移植存活率超過80％，移植后復(fù)發(fā)的患者的病情較輕，易于治療，但兒童移植后更易復(fù)發(fā)，且較難治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需要有特征性的表現(xiàn)，且排除其它表現(xiàn)與AIH相似的肝病。界面性肝炎是AIH的組織標(biāo)志，匯管區(qū)漿細胞浸潤是該病的典型改變。但兩種組織變化均不是本病所必有的，缺少匯管區(qū)漿細胞浸潤也不能排除該病的診斷。所有懷疑AIH的患者都必須考慮到遺傳性疾?。╓ilson病、血清al-抗胰蛋白酶缺乏、遺傳性血素沉著病），感染（甲、乙、丙肝病毒感染）和藥物（米諾環(huán)素、咲喃妥因或咲喃坦啶、異煙肼、丙基硫氧嘧啶、a-甲基多巴肼）引起的肝損壞。某些上述患者也可能有自身免疫的特點。表現(xiàn)與AIH最易混淆的有Wilson病，藥物性肝炎和慢性病毒學(xué)肝炎（特別是慢性丙型肝炎）。肝組織活檢對診斷該病和評估疾病的嚴(yán)重程度以決定治療的必要性非常必要。血清轉(zhuǎn)氨酶和廠球蛋白水平不能預(yù)示損傷的病理形式或肝硬化的有或無。病理變化，如:發(fā)育不良性或破壞性膽管炎，可能提示AIH和原發(fā)性硬化性膽管炎、AIH和原發(fā)性膽汁性肝硬化或自身免疫性膽管炎等不同綜合癥，脂肪變性或鐵過載的結(jié)果可能建議別的診斷：如非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、慢性丙肝、藥物中毒或遺傳性血素沉著病。自身抗體也必須出現(xiàn)，AIH的常規(guī)血清標(biāo)志有抗核抗體（ANA）、平滑肌抗體（SMA）、抗肝/腎微粒體抗體1型（抗LKM-1）。自身免疫性肝炎（AIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)已被國際小組明確定義和更新（見表1）,AIH的確診與可能診斷之間的差異主要與血清丫-球蛋白或IgG濃度、血清ANA、SMA或抗LKM-1抗體滴度、嗜酒、藥物或感染等肝損害因素有關(guān)，診斷慢性沒有時間要求。膽汁性臨床、實驗室和組織改變能排除診斷。如果缺少其它常規(guī)自身抗體，但出現(xiàn)抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGP-R）、抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗體（抗SLA/LP）、肌動蛋白（抗肌動蛋白）和或核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）,也支持可能診斷。表1自身免疫性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷可能診斷無遺傳性肝臟疾病血清?1-抗胰蛋白酶表型正常血清銅藍蛋白、鐵和鐵蛋白濃度正常血清a1-抗胰蛋白酶表型缺少非特異性血清銅、銅藍蛋白、鐵和鐵蛋白濃度正常無活動性病毒感染無現(xiàn)癥感染甲、乙、丙型肝炎病毒的標(biāo)準(zhǔn)物無現(xiàn)癥感染甲、乙、丙型肝炎病毒的標(biāo)準(zhǔn)物無中毒性或酒精性肝損傷飲酒量v25g/d，近期未應(yīng)用肝損害藥物飲酒量v50g/d,近期未應(yīng)用肝損害藥物實驗室檢查特點血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，血清球蛋白、廠球蛋白或IgG水平三正常上限的1.5倍血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，任何程度的高廠球蛋白血癥自身抗體ANA、SMA或抗LKM-121:80（成人）或抗LKM-121:20（兒童），AMA陰性ANA、SMA或抗LKM-121:40（成人）或其它自身抗體★陽性病理學(xué)改變界板性肝炎，無膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變界板性肝炎，無膽管損壞、肉芽腫或提示其它疾病的病變注：AMA：抗線粒體抗體，★:包括核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）、抗可溶性肝抗原抗體（抗SLA），抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）和抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGP-R）。已有一個積分系統(tǒng)（見表2）來評估診斷的強度。通過衡量綜合征的每種組分，可容納相互矛盾的特征（血清丫-球蛋白水平正常），避免了孤立的不一致特征（破壞性膽管炎）所帶來的誤差。典型的AIH在用糖皮質(zhì)激素治療期間緩解，停藥后經(jīng)常復(fù)發(fā)。這些治療后應(yīng)答的特征也被包括在積分系統(tǒng)內(nèi)，治療前的積分可通過治療后的應(yīng)答情況而升高或降低，不影響治療的矛盾的結(jié)果也不更改診斷。糖皮質(zhì)激素治療前的確診積分需要＞15分，而治療后的確診積分需要＞17分（見表2）。

表2AIH診斷積分系統(tǒng)參數(shù)特征計分性別女性+2ALK：AST（或ALTO的比值>3-2〈1.5+2血清-球蛋白（或IgG）:正>2.0+3常值上限的比值1.5-2.0+21.0-1.5+1<1.00ANA、SMA或LKM-1抗體滴度>1:80+31:80+21:40+1<1:400AMA陽性-4活動性病毒感染標(biāo)志物陽性-3陰性+3應(yīng)用肝損害藥物是-4否+1飲酒<25g/d+2>60g/d-2伴隨其它免疫疾病任何免疫性非肝臟疾病+2其它自身抗體陽性抗SLA/LP、actin、LC-1pANCA*+2肝臟組織學(xué)檢查界板性肝炎+3淋巴漿細胞浸潤+1玫瑰花結(jié)樣改變+1無上述表現(xiàn)-5膽管改變^-3非特征性改變?-3HLADR3或DR4+1對治療的反應(yīng)完全緩解+2緩解后復(fù)發(fā)+3治療前積分明確診斷AIH>15可能診斷AIH10-15治療后積分明確診斷AIH>17可能診斷AIH12-17注：★與肝臟疾病有關(guān)的非常規(guī)或一般不應(yīng)用的抗體包括：核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）、抗肌動蛋白抗體、抗可溶性肝抗原抗體（抗SLA）,抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGPR）和抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）?！畎ㄆ茐男阅懝苎住⒎瞧茐男阅懝苎谆蚰懝馨l(fā)育不良。?包括脂肪變性、血色沉著病的鐵過載、酒精性肝炎、病毒特征（毛玻璃樣肝細胞）或含有（巨細胞病毒、單純皰疹病毒）。積分系統(tǒng)已被用來診斷和鑒別AIH與其他慢性肝病。積分系統(tǒng)診斷AIH的靈敏度為97%—100%，慢性丙肝患者排除AIH的特異性為66%-92%.大多數(shù)情況下，由于AIH臨床、實驗室和病理組織的特征較好確定，診斷不需要積分系統(tǒng)。積分系統(tǒng)最主要的價值就是AIH臨床表現(xiàn)多樣和非特異時能客觀評估，它的主要不足是應(yīng)用自身免疫的特征排除膽汁綜合癥，在這些疾病中，積分系統(tǒng)排除AIH的能力為45%-65%。這個不足已證明修改積分系統(tǒng)是正確的，以進一步減少膽汁性的發(fā)現(xiàn)。通過回顧性分析預(yù)期獲得的患者資料數(shù)據(jù)來評估更改的評分系統(tǒng)，結(jié)果提示能較好地排除膽汁性疾病。兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于成人，兒童的自身抗體滴度較低，任何滴度的自身抗體，聯(lián)合其它必需條件（見表1）,即可足夠明確診斷AIH。自身抗體既不是病因，也不是疾病所特有的。在AIH的病程中，它們的出現(xiàn)可不同。成人或兒童單獨一種低滴度的自身抗體也不能排除AIH的診斷，缺少其它支持證據(jù)時，高滴度的自身抗體也不能診斷AIH。血清陰性的患者在病初可能被定為原因不明的慢性肝炎，直到病程后期常見的標(biāo)志物出現(xiàn)或不常用的自身抗體被檢測到。自身抗體的滴度反映了免疫應(yīng)答的強度，只有補充其它支持AIH診斷特征時滴度才有診斷用途。自身抗體既不是病因，它們的水平也不反映治療的應(yīng)答。因此，沒必要進行監(jiān)測。一個中心描述了兒童中的一種特殊類型—硬化性膽管炎（有時命名為“自身免疫性硬化性膽管炎”。這種疾病可能與典型的AIH非常類似，需要進行膽管造影術(shù)來鑒別此病。報告的病例數(shù)少、關(guān)于自然進程缺乏統(tǒng)一認(rèn)識和缺少治療結(jié)果也不必要在初始評估時期定期進行膽管造影術(shù)。自身抗體譜所有臨床、實驗室和/或組織特征提示診斷AIH的患者，均應(yīng)檢測ANA、SMA和抗LKM-1，這些抗體組成了AIH的常規(guī)自身抗體譜。AHA是AIH的傳統(tǒng)標(biāo)志，在AIH患者中可單獨出現(xiàn)（13%）或SMA（54%）—起出現(xiàn)（67%）。核的活動性能利用間接免疫熒光法測定Hep-2細胞或使用吸附了重組細胞或高度純化的抗原的微孔板進行酶聯(lián)免疫測定。AIH的ANA核靶抗原尚未完全確定，ANA對許多重組的核抗原無反應(yīng)，因此，在一些醫(yī)學(xué)中心，更喜歡利用間接免疫熒光法評估ANA直到酶聯(lián)免疫的表現(xiàn)參數(shù)全部被否定。AIH中的ANA與多種重組核抗原反應(yīng)，包括著絲點、核蛋白和核蛋白聚合體。所有這些沒有一個與特異的間接免疫熒光模式或預(yù)示病情有關(guān)。而且，間接免疫熒光模式也沒有臨床意義。ANA還可見于原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、非酒精性肝炎和酒精性肝病，在同一個患者其表達可以變化。SMA針對肌動蛋白和非肌動蛋白成分，包括管狀蛋白、波形纖維蛋白、結(jié)蛋白和骨骼蛋白，SMA也是AIH的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志。87%的AIH患者可出現(xiàn)SMA，可單獨出現(xiàn)（33%）或與ANA（54%）一起出現(xiàn)。已描述了利用培養(yǎng)的纖維母細胞和長春新堿治療出現(xiàn)的三種自身抗體，它們針對肌動蛋白、管狀蛋白和中間纖維。SMA可出現(xiàn)于多種肝病和非肝臟疾病，其作為診斷標(biāo)志的用途依靠臨床癥狀。與ANA一樣，SMA在每個患者中的表達也不同。典型地，SMA是通過間接免疫熒光在小鼠的胃和腎臟的臨床實驗室證明的。I型肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）典型出現(xiàn)在缺乏SMA和ANA的患者中?？?LKM-1血清陽性反應(yīng)需要間接免疫熒光檢測針對小鼠腎臟和肝細胞的近管蛋白。抗LKM-1與重組蛋白和細胞色素單加氧酶CYP2D6（P450IID6）的一段短序列高度特異反應(yīng)，能抑制體外CYP2D6活性。這些結(jié)果和肝浸潤淋巴細胞與CYP2D6特異反應(yīng)的證據(jù)一起，提示這種細胞色素作為AIH的自身抗原。CYP2D6與丙肝表病毒的基因有同源性，偶爾可在丙肝病毒感染者中檢測出抗-LKM-1。在美國，慢性丙肝患者缺乏抗-LKM-1，可能與環(huán)境因素、宿主易感基因或病毒基因型的種族差異有關(guān)。歐洲慢性丙肝患者的抗-LKM-1與重組CYP2D6上的不同表位反應(yīng)多于AIH中的抗-LKM-1，這些不同的反應(yīng)性能夠鑒別抗體。在美國，抗-LKM-1較罕見，只有4%的AIH患者出現(xiàn)。在歐洲，抗-LKM-1主要報道于兒童患者，但在法國和德國，20%的抗-LKM-1患者是成人。AIH患者抗-LKM-1出現(xiàn)地域差異的原因還不清楚，但可能反映了宿主表達CYP2D6的不同和對靶抗原免疫應(yīng)答基因的差異，或其他宿主相關(guān)、地域特異的因素。雖然北美患者抗-LKM-1少見，但當(dāng)患者懷疑AIH而其它自身抗體缺乏時，不能不進行檢測抗-LKM-1。核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）在AIH患者中很常見，對其檢測有用°PANCA已被用于對細胞色素性慢性肝炎重新分類為AIH,但還沒有正式歸入診斷法則。PANCA對AIH既沒有診斷特異性，又沒有預(yù)示預(yù)后的含義。自身抗體的發(fā)展譜新的自身抗體不斷被發(fā)現(xiàn)，因為它們可能是免疫病理過程的基本痕跡和發(fā)現(xiàn)重要靶抗原的線索。而且，它們可能能提高診斷的精確和/或被用于預(yù)后的指標(biāo)?？辜拥鞍卓贵w、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGP-R）、抗-肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗體（抗SLA/LP）均為此類。這些標(biāo)志一般不應(yīng)用，它們的檢測還沒有被標(biāo)準(zhǔn)化，本身只是用于研究，但對支持AIH的可能診斷有足夠的幫助。肌動蛋白抗體對于AIH的特異性高于SMA。血清中發(fā)現(xiàn)一種不耐熱的F肌動蛋白解聚因子，肌動蛋白抗體的最好檢測實驗還沒有確立。利用多重分析的出步研究結(jié)果顯示出現(xiàn)肌動蛋白抗體的患者比不出現(xiàn)者更常有HLADR3、發(fā)病較早和對糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答較差。肌動蛋白抗體可能有預(yù)示預(yù)后的意義，但到目前為止，還不屬于常規(guī)自身抗體。肌動蛋白抗體對于AIH的敏感性不如SMA，也不可能取代SMA作為診斷工具。抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（抗-ASGPR）能與ANA、SMA和抗-LKM-1同時存在，其可能也有預(yù)示預(yù)后的意義。抗-ASGPR針對肝細胞膜表面的一種跨膜糖蛋白，此蛋白能培養(yǎng)、內(nèi)化和顯示潛在的抗原?？?ASGPR的出現(xiàn)與組織活動有關(guān)，其消失意味著對治療應(yīng)答，持續(xù)存在則預(yù)示糖皮質(zhì)激素停藥后復(fù)發(fā)?？?ASGPR可作為AIH的基因標(biāo)志、主要抗體的生物探針和/或治療應(yīng)答的重要指標(biāo)。抗可溶性肝抗原抗體或抗肝胰抗體（抗SLA/LP）是AIH的特異性標(biāo)志。一種分子量為50KD的胞漿可溶性蛋白是其靶抗原，此蛋白可能是一種參與組成硒代氨基酸多肽鏈的核蛋白聚合體或一種參與硒代氨基酸代謝的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶?？筍LA/LP不能正確定義AIH的分類，但能把細胞色素性慢性肝炎重新分類為AIH。而且，抗SLA/LP與HLADR3和糖皮質(zhì)激素停藥后復(fù)發(fā)的傾向有關(guān)。Westernblot利用重組抗原確立了抗SLA/LP的標(biāo)準(zhǔn)化酶聯(lián)免疫實驗技術(shù)，一種商業(yè)試劑在歐洲應(yīng)用?；パaDNA編碼SLA/LP的多種而不是單一成分，檢測試劑內(nèi)包含一種縮短了的抗原（SLA-p35）可以提高SLA/LP陰性的靈敏度?？?肝臟胞質(zhì)抗原-1（抗LC-1）是AIH的特異標(biāo)志，靶抗原分子是亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶一環(huán)化脫氨酶和精氨（基）琥珀酸裂解酶?？筁C-1在大于40歲的患者中很少見，而主要出現(xiàn)于小于20歲的人群。含有抗LC-1的患者32%出現(xiàn)抗-LKM-1,在一些研究中發(fā)現(xiàn)，抗LC-1與伴隨的其它免疫疾病、肝細胞炎癥標(biāo)志、缺乏HCV感染和快速進展到肝硬化有關(guān)。最近的調(diào)查證證實了在缺乏抗體的兒童爆發(fā)性AIH中、原發(fā)性硬化性膽管炎和慢性丙型肝炎患者中檢測抗LC-1的重要臨床意義。與抗-LKM-1比較，抗LC-1的血清水平隨炎癥活動而波動?？筁C-1可能最終證明可用于作為肝細胞殘余炎癥的標(biāo)志或與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)的自身抗體的探針。分型基于免疫標(biāo)志的不同，根據(jù)AIH患者血清自身免疫標(biāo)志物檢測結(jié)果可將AIH分為三種亞型。但三型間的病因?qū)W和對糖皮質(zhì)激素的治療應(yīng)答沒有差異，國際AIH小組也沒有認(rèn)可這三種亞型分型分類具有臨床意義。I型是本病全球最常見的一種類型，其特點是抗核抗體（ANA）和/或平滑肌抗體（SMA）陽性。它可在任何年齡段人群發(fā)病，在北歐高加索人種和北美患者中，它與人類白細胞抗原（HLA）DR3（DRBl*0301）和DR4（DRBl*0401）相關(guān)。DRBl*0301和DRBl*0401影響疾病表現(xiàn)、行為和易感性。與其他等位基因患者相比，DRBl*0301陽性的I型AIH高加索人患者較年輕，治療失敗機會較高，停藥后易復(fù)發(fā)，更需要接受肝移植。相反，與DRBl*0301陽性患者相比，DRBl*0401陽性患者一般年齡較大，常伴發(fā)其他自身免疫性疾病，對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好。HLA表型與臨床的強關(guān)聯(lián)并不影響AIH1型的診斷和治療。HLAII類分子在臨床上并不需常規(guī)定期檢測。II型以抗肝/腎微粒體抗體1型（抗LKM-1）為特征,，在歐洲和南美的一些國家比美國更常見，其易感性可能與DRB1*0701有關(guān)。有關(guān)II型AIH的預(yù)后比I型更差的早期觀念認(rèn)識并未得到證實。此兩型對糖皮質(zhì)激素治療均有良好反應(yīng)。I型AIH患者中常見的自身抗體核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）未能在II型AIH患者中被檢測到。已經(jīng)明確存在一種獨特的抗LKM1陽性與自動免疫多腺體綜合征或自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良（autoimmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy,APECED）的AIH。這是一種可以改變自身反應(yīng)T淋巴細胞、胸腺嘧啶缺失的染色體21q22.3單基因缺陷性疾病，APECED是以出現(xiàn)外胚層營養(yǎng)不良、粘膜皮膚念珠菌病、多發(fā)性內(nèi)分泌腺（甲狀旁腺、腎上腺、卵巢）功能衰竭、產(chǎn)生自身抗體及多種AIH臨床表現(xiàn)為特征。與其他自身免疫性疾病不同，APECED有孟德爾式的遺傳形式，而無HLADR關(guān)聯(lián)，亦無女性多見等特征。伴有APECED及AIH的患者，有特殊的進展性肝臟疾病，對標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳。III型AIH是最后被確定的一種類型，它以血清中出現(xiàn)抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗體（SLA/LP）自身抗體為特征表現(xiàn)，患者在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查方面與I型AIH無法區(qū)分，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。推薦意見：AIH的診斷需要檢測血清轉(zhuǎn)氨酶和廠球蛋白水平；測定ANA和/或SMA,若缺乏ANA和/或SMA,則檢測抗LKM-1；行肝組織檢查（證據(jù)III級）。2?圖表1中的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適應(yīng)于所有患者（證據(jù)III級）。如果AIH診斷不清，應(yīng)利用圖表2中的積分系統(tǒng)（證據(jù)II級）。治療指征三個隨機、對照試驗已證實嚴(yán)重AIH患者，用糖皮質(zhì)激素治療后能改善臨床和實驗室結(jié)果，提供存活率。隨后的研究顯示病理上有肝硬化者與無肝硬化者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)一樣，而且，所有治療的患者，20年的存活率為80％以上，與同地區(qū)年齡、性別構(gòu)成比相同的正常人一樣。不嚴(yán)重的患者，同樣的試驗未進行，因此，他們的治療指征仍未明確。實驗室結(jié)果輕－中度異常的患者15年內(nèi)49％有肝硬化，10年存活率是90%。有界面性肝炎的患者，5年內(nèi)發(fā)生肝硬化的可能為17％，5年生存期正常。這種患者治療益處的比例仍不清楚，可能比較低以至于糖皮質(zhì)激素治療是不正當(dāng)?shù)摹６?，包括以前報告的輕癥患者，可能有慢性丙肝，用常規(guī)試劑（當(dāng)時）檢測不出來。在這種情況下，無癥狀或輕癥AIH的發(fā)生率和自然史可能有誤區(qū)。輕度AIH患者糖皮質(zhì)激素的治療指征必須個體化，要權(quán)衡癥狀、疾病表現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用之間的利弊。臨床判斷是決定治療的原則基礎(chǔ)，具有較高不耐受藥物危險因素的患者：包括有嚴(yán)重的非活動性肝硬化患者、停經(jīng)后骨質(zhì)疏松或椎體壓縮者、情緒不穩(wěn)定或精神病患者、難控制的高血壓患者和脆性糖尿病（內(nèi)分泌科歷史性術(shù)語，以前多用此名詞指胰島素依賴性糖尿病，即現(xiàn)在的1型糖尿?。g者注）者治療效果較差。伴隨有肝硬化的患者比無肝硬化的患者較易發(fā)生與藥物有關(guān)的并發(fā)癥，可能是由于延續(xù)的低蛋白血癥和/或高膽紅素血癥導(dǎo)致血清游離強的松水平升高所致。同樣，年齡較大和/或絕經(jīng)患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和椎體壓縮的危險性較高。絕經(jīng)后患者與未絕徑者同樣耐受初始治療，她們的治療結(jié)果也相似。然而，復(fù)發(fā)和再治療，則耐受性較差，絕經(jīng)后患者的椎體壓縮的發(fā)生率較高。高齡、絕經(jīng)、有肝硬化是與發(fā)生較高藥物性合并癥有關(guān)的特征。然而，每個特征并不是治療的禁忌癥，事實上，伴隨有這些特征的患者與病情較輕者同樣能取得治療緩解。副作用的危險迫使醫(yī)師要謹(jǐn)慎選擇治療患者，并定期隨訪檢查。孕婦或準(zhǔn)備懷孕者不是免疫抑制治療的禁忌癥。孕婦與其他患者一樣，能取得治療應(yīng)答。只是僅僅因為理論上考慮到硫唑嘌呤治療可能與致畸有關(guān)。用高于藥理劑量的硫唑嘌呤治療小鼠的實驗研究報告出現(xiàn)有骨質(zhì)破壞、裂腭、胸腺體積變形、胎兒水腫、貧血和骨髓抑制。這些實驗結(jié)果在人類中還沒有見到，但妊娠期間單獨應(yīng)用強的松消除了一些擔(dān)憂?；加蠥IH的孕婦較正常孕婦易發(fā)生早產(chǎn)、低體重新生兒和死胎，患有AIH孕婦通常能滿意地耐受妊娠，除非疾病進展和病情復(fù)雜（出現(xiàn)腹水、食道靜脈曲張）。這種情況下，靜脈出血的危險可能增加。肝病進展較重和門脈高壓女性患者通常閉經(jīng)和/或經(jīng)量減少，能懷孕者少見。對那些較少的、月經(jīng)正常的肝病嚴(yán)重患者，應(yīng)建議采取有效的避孕措施。兒童患者的治療指征與成人相似，兒童患者的病情進展表現(xiàn)的較成人嚴(yán)重，可能是由于診斷延誤的原因。50％以上的兒童患者在診斷時已有肝硬化，成人中的輕型類型在兒童中確不典型。認(rèn)識到大多數(shù)患兒疾病進展，延誤診斷和治療能影響長期后果的報告已證實在診斷時給于藥物治療是正確的。只有那些伴隨有嚴(yán)重的肝硬化、但沒有炎癥的活動證據(jù)的患兒治療可能不能受益。治療指征見表3。表3自身免疫性肝炎的治療指征絕對指征相對指征血清AST〉正常值上限10倍癥狀（之力、關(guān)節(jié)疼痛、黃疸）血清AST〉正常值上限5倍及廠球蛋白水平〉正常值上限2倍血清AST和/或丫球蛋白水平低于絕對指征標(biāo)準(zhǔn)肝組織學(xué)檢查示橋接樣壞死或多濾泡壞死界面性肝炎AST：血清天（門）冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶推薦意見：1.患者血清血清天（門）冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平、正常值上限10倍時應(yīng)開始治療（證據(jù)I級）；患者血清血清天（門）冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平X正常值上限5倍，同時伴隨廠球蛋白水平巴正常值上限2倍時應(yīng)開始治療（證據(jù)I級）；組織學(xué)特征為橋接樣壞死或多濾泡壞死強迫治療（證據(jù)I級）；患者不滿足上述推薦意見1?3條的標(biāo)準(zhǔn)，必須個體化處理，治療應(yīng)根據(jù)臨床判斷。肝組織學(xué)檢査示界面性肝炎但無橋接樣壞死或多濾泡壞死不強迫治療（證據(jù)III級）；伴隨有非活動性肝硬化、既往存在焦慮癥或不能耐受藥物的患者不能推薦治療（證據(jù)III級）；大多數(shù)兒童患者診斷時要給于治療（證據(jù)II級）；治療方案對兩個治療成人嚴(yán)重AIH患者的治療方案進行了比較，兩者均優(yōu)于非甾體類藥物治療（見表4）。強的松單獨治療或強的松小劑量聯(lián)合硫唑嘌呤的緩解率（包括臨床、實驗室和病理組織方面）相似。聯(lián)合治療方案糖皮質(zhì)激素相關(guān)的副作用的發(fā)生率低于大劑量強的松治療方案（10％比40％），是更好的治療方案。嚴(yán)重的肝硬化能顯著地削弱強的松轉(zhuǎn)換為強的松龍，但這種削弱不足以改變治療應(yīng)答或修改強的松龍的應(yīng)用優(yōu)勢。表4成人自身免疫性肝炎的治療方案單用強的松（mg/d）聯(lián)合療法強的松（mg/d）硫唑嘌吟（mg/d）第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550維持至治療終點202050選擇的原因白細胞減少硫嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷妊娠腫瘤療程短（W6個月）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松脆性糖尿病肥胖座瘡情緒不穩(wěn)定高血壓糖皮質(zhì)激素治療兩年后，約8％的患者出現(xiàn)外貌和體性改變，包括：滿月臉、痤瘡、駝背和/或軀干肥胖。嚴(yán)重的潛在衰弱合并癥，如骨質(zhì)疏松、脊柱壓縮、糖尿病、白內(nèi)障、高血壓和精神病，一般只有強的松（劑量〉10mg/d）持續(xù)治療18個月出現(xiàn)。治療期間只有13%的患者因出現(xiàn)合并癥而被迫減少劑量或過早停藥。停藥最常見的原因是不能忍受容貌改變或肥胖（47%）、脊柱壓縮性骨質(zhì)疏松（27%）和脆性糖尿?。?0%）。硫唑嘌呤的合并癥包括膽汁性肝炎、肝小靜脈閉塞癥、胰腺炎、惡心、嘔吐、皮疹和骨髓抑制。接受50mg/d硫唑嘌吟治療的患者出現(xiàn)副作用者少于10%，減少劑量或間斷給藥后副作用能改善或緩解。巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）介導(dǎo)6-巰基嘌吟的代謝，酶活性的改變可以影響治療效果和藥物毒性。編碼巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶的基因具有多態(tài)性，硫唑嘌吟誘導(dǎo)巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶活性。巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶活性低者罕見，估計僅占人口的0.3%。巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶活性中等的雜合子更常見，約占人口的11%。沒有AIH患者定期檢測巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶意義的資料，但推薦意見已提到巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶活性低者不要應(yīng)用硫唑嘌吟和巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶活性中等者避免應(yīng)用大劑量方案。治療前檢測巰嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶是合理的臨床預(yù)警，所有的患者均應(yīng)考慮，尤其是治療前血細胞減少者。免疫抑制治療的長期并發(fā)癥包括理論上腫瘤的可能，累計療程42個月的患者，肝外組織腫瘤的發(fā)生率為5%,監(jiān)測194例AIH患者，一年肝外腫瘤的發(fā)生1人，10年后的腫瘤發(fā)生率可能為3%。與年齡、性別相匹配的正常人群相比，長期免疫抑制治療的AIH患者發(fā)生腫瘤的危險是1.4倍，沒有特異的細胞類型有優(yōu)勢。發(fā)生原發(fā)性肝細胞癌的危險主要與存在有肝硬化有關(guān)，無合并乙肝、丙肝病毒感染且給予治療的AIH患者罕有肝癌的發(fā)生。一個基于監(jiān)測血清AFP水平和肝臟超聲檢查的前瞻性研究顯示：1732例患監(jiān)測1年，只有1例（0.5%）出現(xiàn)了原發(fā)性肝腫瘤，1002例出現(xiàn)肝硬化的患者，每年監(jiān)測，只有88例（1%）在觀察期（平均觀察時間10±1年）出現(xiàn)了肝腫瘤。嚴(yán)重血細胞減少者、懷孕或打算懷孕者、腫瘤無活動者和硫嘌吟甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷者的AIH患者，短期（療程＜6個月）單獨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是合適的。聯(lián)合治療方案適用于療程必須大于6個月或有出現(xiàn)藥物相關(guān)合并癥高危因素者，包括絕經(jīng)后婦女、情緒不穩(wěn)定、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、高血壓傾向和/或軀干肥胖者。接受強的松治療者治療期間應(yīng)定期行眼部檢查，檢查白內(nèi)障和青光眼。接受任何劑量的硫唑嘌呤治療者應(yīng)監(jiān)測白細胞減少和血小板減少癥。輔助性治療應(yīng)以意識到藥物可能的合并癥為基礎(chǔ)，患者應(yīng)被告知藥物可能導(dǎo)致的危險。這些治療可以包括規(guī)律鍛煉、補充維生素D和鈣制品、雌激素替代品、應(yīng)用二磷酸鹽類。無癥狀患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)每年檢測脊柱和髖骨的骨密度來監(jiān)測骨病。兒童治療方案在一定程度上沒有成人的嚴(yán)格，反映了多個中心的不同偏愛。目前無兒童患者的隨機、對照的治療試驗，但數(shù)個報道已證實17歲或以上的方案療效與成人相似（見表5）。盡管疾病的臨床表現(xiàn)較重，兒童對糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合硫唑嘌呤的治療一定一般很好。治療6到9個月，約75％－90％的患兒肝功能化驗恢復(fù)正常。表5AIH兒童治療方案開始階段維持階段治療終點強的松每日2mg/kg（最大劑量60mg/d）,單用或聯(lián)合硫唑卩票吟l-2mg/kg/d治療兩周強的松6?8周內(nèi)逐漸減至每日0.1-0.2mg/d或5/mg/d，硫唑卩票吟若開始即加用則保持劑量不變；強的松繼續(xù)每日劑量（加用或不加用），或者根據(jù)應(yīng)答情況調(diào)整為隔日一次的劑量（加用或不加硫卩坐卩票吟）治療期間肝功能化驗正常1?2,治療期間無發(fā)作，肝活檢檢查未發(fā)現(xiàn)炎癥事實上，關(guān)于兒童方案的所有報道顯示,強的松是治療的支柱，一般開始劑量為2mg/kg/d（最大劑量60mg/d）（見表5）。精確的治療時間表多種多樣，在一些中心，提倡較快調(diào)整為隔日一次的治療方案，而在其它中心，主張每日治療更有意義。由于長期干預(yù)或大劑量糖皮質(zhì)激素治療對增長、骨骼發(fā)育和出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重毒副作用，對無禁忌癥的兒童一般推薦較早使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤。對兒童單獨應(yīng)用硫唑嘌呤作為主要治療的試驗已被限制，但對那些不能完全耐受糖皮質(zhì)激素而終止治療患者，硫唑嘌呤可被允許。對兒童AIH患者開始治療即用環(huán)胞霉素A的方案并不比傳統(tǒng)治療有顯著的優(yōu)點，應(yīng)進行全面的調(diào)查研究。推薦意見：強的松聯(lián)合硫唑嘌呤或大劑量強的松單獨治療嚴(yán)重的成人AIH是合適的（證據(jù)I級）；由于出現(xiàn)藥物副作用的機率較低，強的松聯(lián)合硫唑嘌吟是更佳治療方案（證據(jù)II級）；所有應(yīng)用強的松單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤治療的患者，都必須定期監(jiān)測藥物相關(guān)的副作用的出現(xiàn)（證據(jù)III級）；對AIH兒童患者，硫唑嘌吟或6-巰基嘌吟是作為替代糖皮質(zhì)激素的二線藥，尤其是當(dāng)需要大劑量強的松才能控制癥狀時（證據(jù)III級）。治療終點成人AIH通常持續(xù)治療直到出現(xiàn)緩解、或治療失敗、或不完全應(yīng)答、或藥物中毒（見表6）。沒有規(guī)定的最短或最長療程。所有成人患者均應(yīng)被給予在臨床、實驗室和病理結(jié)果改善后停藥而獲得持續(xù)緩解的機會。治療不應(yīng)帶有無限期治療的目的，90％的成人在治療兩周內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和-球蛋白水平可得到改善。治療少于12個月，成人很少能取得緩解，兩年后，治療期間緩解的可能性減小。肝組織的改善往往落后于臨床及生化改善3?6個月，至少在此時，必須繼續(xù)治療。表6初次治療的終點及其對策治療終點標(biāo)準(zhǔn)對策緩解癥狀消失；血清膽紅素和廠球蛋白水平正常；血清轉(zhuǎn)氨酶水平正常或小于正常值2倍；肝組織正常或炎癥最輕及無界面性肝炎；6周內(nèi)逐漸停用強的松；停用硫唑嘌吟；定期監(jiān)測復(fù)發(fā)治療失敗雖然治療的依從性較好，但臨床、實驗室和組織學(xué)指標(biāo)仍然惡化；血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高67%；出現(xiàn)黃疸、腹水或肝性腦??；強的松60mg/d或強的松30mg/d聯(lián)合硫唑嘌吟150mg/d至少用藥1個月；每月根據(jù)改善情況調(diào)整劑量直到維持標(biāo)準(zhǔn)劑量；不完全應(yīng)答治療期間臨床、實驗室和組織學(xué)指標(biāo)部分改善或無改善；治療3年仍未達到緩解；病情未加重；藥物劑量調(diào)整到可能預(yù)防惡化的最小劑量；長期治療；藥物毒性出現(xiàn)不能耐受的體形外貌改變、有癥狀的骨質(zhì)疏松、情緒不穩(wěn)定、難以控制的高血壓、脆性糖尿病或進行性血細胞減少；根據(jù)藥物副作用的嚴(yán)重程度將可疑藥物減量或停用；用能夠耐受的藥物以調(diào)整劑量維持治療；緩解是指癥狀消失、血清轉(zhuǎn)氨酶水平小于正常值2倍、血清膽紅素和廠球蛋白水平恢復(fù)到正，肝組織改善到正常、橋接樣肝炎或肝硬化程度最輕或無活動（見表6）。65％的患者治療18個月內(nèi)獲得緩解、80％的患者治療3年內(nèi)達到緩解（緩解的平均療程22個月）。成人藥物的每日維持劑量應(yīng)持續(xù)到獲得緩解。劑量的與組織改善延遲或不完全有關(guān)，可能會延長療程。強的松隔日一次的方案能誘導(dǎo)臨床和實驗室指標(biāo)改善，但組織改善與非甾體類藥或安慰劑治療療效一樣。在終止治療之前要行肝活檢評定，但對于完全符合臨床、實驗室緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者不重要。治療期間血清轉(zhuǎn)氨酶和廠球蛋白水平正?；颊?5%有界面性肝炎，但這些患者停藥后，總是會復(fù)發(fā)，停藥前肝活檢檢查能延長治療和限制這種結(jié)果。復(fù)發(fā)意指達到緩解和停止治療后疾病活動再次發(fā)作，其特征為血清轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值上限3倍和/或廠球蛋白水平大于2g/dL；實驗室指標(biāo)變化程度總是與肝組織界面性肝炎的再次出現(xiàn)有關(guān)，因而提示必需行肝活檢檢查來證實復(fù)發(fā)。與停藥后保持緩解的患者相比，復(fù)發(fā)的患者有較大的機率進展為肝硬化（40%比18%）、出現(xiàn)食道靜脈曲張（25%比15%）和死于肝衰竭（15%比4%）。復(fù)發(fā)患者的藥物副作用的發(fā)生率較高，需要再次治療，然而，不同的組有差異（54%比26%）。20%?80%達到緩解的患者復(fù)發(fā)，部分取決于停藥前肝組織結(jié)果。理想的組織治療終點是肝組織恢復(fù)到正常，成人達到這種結(jié)果者有20%的可能隨后復(fù)發(fā)。相反，在終止治療時伴有門脈性肝炎者6個月內(nèi)有50%的可能復(fù)發(fā)，治療期間進展到肝硬化或在停藥時伴有界面性肝炎的患者一般復(fù)發(fā)。并不是所有的患者能夠取得組織緩解，追求理想的治療終點必須權(quán)衡與持續(xù)用藥有關(guān)的危險。符合緩解后糖皮質(zhì)激素的停藥要逐漸減量6周以上。停藥過程中或停藥后疾病的活動指出現(xiàn)癥狀（乏力、關(guān)節(jié)疼痛和食欲減退）、查體發(fā)現(xiàn)（黃疸、腹水或肢端水腫）、實驗室提示肝臟炎癥（血清轉(zhuǎn)氨酶和/或丫-球蛋白濃度）和功能（血清膽紅素和白蛋白水平、出血時間）的指標(biāo)異常。停藥過程中至停藥后3個月要經(jīng)常行實驗室檢查直、在停藥3個月時在檢查一次，然后每6個月檢查一次至少1年。治療失敗指盡管常規(guī)治療的依從性較好，但臨床、實驗室和組織學(xué)指標(biāo)仍然惡化；至少9％的患者出現(xiàn)這種情況（見表6）。血清轉(zhuǎn)氨酶水平比治療前最少升高67％對診斷治療失敗才有價值。延長治療仍不能達到緩解和出現(xiàn)藥物合并癥并不提示治療失敗。治療失敗證明停止常規(guī)治療、改換為大劑量強的松（60mg/d）單獨治療或強的松（30mg/d）聯(lián)合硫唑嘌吟（150mg/d）治療是正確的。70%的患者在兩年內(nèi)臨床和實驗室結(jié)果改善、保持存活。只有20％的患者取得組織緩解，大多數(shù)患者仍有繼續(xù)治療，具有出現(xiàn)藥物副作用和/或疾病進展的危險。治療失敗者治療過程中出現(xiàn)肝性腦病、和/或靜脈出血預(yù)示要進行肝移植。延長治療可改善臨床、實驗室和組織指標(biāo)，但不能導(dǎo)致緩解取代不完全應(yīng)答（見表6），13%的患者經(jīng)歷這種結(jié)果，治療期間進入緩解的患者87%在3年內(nèi)出現(xiàn)這種情況。因此，常規(guī)治療期間當(dāng)藥物性合并癥的危險增加時，緩解的可能性下降，在這種狀況下，必須考慮隔日一次的治療方案。藥物毒性證明13%的患者較早中斷治療或更改常規(guī)治療是正確的（表6），在這種情況下，用能夠耐受的藥物（強的松或硫唑嘌吟）以調(diào)整劑量維持治療來控制疾病活動。兒童患者的治療終點與成人的相似。幾乎所有的患兒在用強的松或強的松聯(lián)合硫唑嘌吟開始治療的2?4周內(nèi)肝功能檢查得到改善,80%—90%在治療6—12個月取得實驗室緩解。在大多數(shù)的治療草案中，大劑量強的松（2mg/kg/d）最多給2周，然后在6—8周內(nèi)逐漸減量到維持劑量（0.1—0.2mg/kg/d或5mg/d）（見表5）。臨床和實驗室參數(shù)比組織結(jié)果更常用于決定治療應(yīng)答。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高提示疾病活動發(fā)作，臨時增加糖皮質(zhì)激素的劑量治療。兒童治療的目標(biāo)是在藥物可能最低的劑量下取得血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p微異常，期望采用長期、小劑量治療和根據(jù)情緒、容貌及生長發(fā)育副作用調(diào)節(jié)治療的個體化治療模式。間隔4—6周定期檢測肝功能常規(guī)化驗、血細胞計數(shù)和淀粉酶。兒童終止治療決定的基于很長時間無活動的實驗室證據(jù)，認(rèn)為只有20%—30%的患兒有可能。肝功能化驗正常和治療1—2年后不必增加糖皮質(zhì)激素的兒童可考慮停藥，此時，應(yīng)行肝活檢檢查，只有組織沒有炎癥才能停藥。停藥后60%—80%的患兒會復(fù)發(fā)，因此，應(yīng)告知父母再次治療的可能性很高。推薦意見：成人和兒童需要持續(xù)常規(guī)治療直至達到緩解、或治療失敗、或不完全應(yīng)答、或藥物毒性。一旦取得緩解，應(yīng)努力嘗試停藥（證據(jù)II級）。兒童的治療應(yīng)根據(jù)臨床、實驗室結(jié)果個體化調(diào)整治療，認(rèn)識到治療時間一般較長（證據(jù)III級）。停藥后復(fù)發(fā)的處理成人復(fù)發(fā)者有兩中措施已被用過至少兩次。使用能預(yù)防癥狀和維持血清轉(zhuǎn)氨酶水平低于正常5倍的最小劑量強的松長期治療的策略，強的松劑量每月減少2.5mg,直至達到最小劑量，低于此劑量則臨床和/或生化指標(biāo)不穩(wěn)定。沒月必須定期檢測血清轉(zhuǎn)氨酶水平因為強的松小劑量的衰減可能與血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有關(guān)。這個策略最適合只單獨應(yīng)用強的松的患者，可適合于用強的松和硫唑嘌吟患者，對于后者，強的松劑量首先要減到能預(yù)防生化指標(biāo)不穩(wěn)定的最小劑量然后當(dāng)強的松劑量再次調(diào)整到補償停藥食停止硫唑嘌吟。87%的患者應(yīng)用強的松10mg/d或更少（平均7.5mg/d）能控制病情，定期觀測到149個月顯示持續(xù)應(yīng)用這個策略能獲得滿意結(jié)果。早期常規(guī)治療的副作用85%的患者取得改善或消失，沒有出現(xiàn)新的副作用，不影響存活。小劑量強的松策略的主要好處是對于有生育能力的成人患者避免或消除長期硫唑嘌吟治療理論上腫瘤或致畸的危險。獲得緩解后以長期硫唑嘌呤代替強的松的策略。代替的目的是保持肝病穩(wěn)定和避免糖皮質(zhì)激素副作用，這種策略最早用于應(yīng)用強的松和硫唑嘌呤的患者，硫唑嘌呤的劑量增加到2mg/kg/d，然后每月減少強的松2.5mg直至完全停藥。僅用強的松的患者可通過加上硫唑嘌吟（2mg/kg/d）然后每月減少強的松2.5mg調(diào)整為硫唑嘌吟方案。平均定期觀測67個月，87％的成人患者用長期硫唑嘌呤的策略能保持緩解。隨訪的肝活檢評估顯示94%的病例組織無活動或輕微活動，大多數(shù)患者的糖皮質(zhì)激素副作用得到緩解或消失，藥物的耐受性一般較好。最常見的副作用是停藥性關(guān)節(jié)疼痛，63％的患者出現(xiàn)此癥狀。分別有7％、57％和8％的患者出現(xiàn)骨髓抑制、淋巴細胞減少癥和表現(xiàn)不同的損害。硫唑嘌吟方案的主要益處是避免了糖皮質(zhì)激素及其副作用，尤其是絕徑后患者。成人復(fù)發(fā)后長期強的松或硫唑嘌吟的策略還沒有進行一一比較，因此那個更佳還沒有客觀的依據(jù)。最近的回顧性分析顯示長期維持治療不必和生命一樣長，用這些策略治療的患者有12％停藥后隨訪69±8個月仍能維持不變。完全停藥5年后持續(xù)緩解的可能為13％。這些觀察結(jié)果證實所有患者在停藥后都有一定時期的成就。大劑量強的松和用熊去氧膽酸及布地奈德輔助治療的Bolus方案還沒有用于成人。兒童復(fù)發(fā)的特征為停藥后肝臟炎癥的再次發(fā)作，復(fù)發(fā)在兒童中的機率與成人一樣或高于成人。兒童復(fù)發(fā)的出現(xiàn)證明再次建立當(dāng)初的治療方案是正確的。用強的松聯(lián)合硫唑嘌吟或6-巰基嘌吟控制疾病活動后可用小劑量強的松長期替代治療。禁止單獨應(yīng)用硫唑嘌吟維持治療兒童患者，硫唑嘌吟不廣泛單用。推薦意見：成人和兒童停藥后的復(fù)發(fā)很常見，應(yīng)對患者定期檢查血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和-球蛋白水平來監(jiān)測復(fù)發(fā)的發(fā)生（證據(jù)II級）。復(fù)發(fā)一次以上的成人患者應(yīng)使用強的松聯(lián)合硫唑嘌吟治療或單用小劑量強的松或硫唑嘌吟治療（證據(jù)II級）。初次治療應(yīng)答不理想的處理治療失敗者單獨應(yīng)用大劑量強的松（60mg/d）或強的松（30mg/d）聯(lián)合硫唑嘌吟（150mg/d）治療（見表6）,此方案最少持續(xù)1個月，每月臨床和實驗室結(jié)果改善后強的松逐減10mg、硫唑嘌吟逐減50mg，逐漸減量直至達到常規(guī)維持劑量。治療失敗的成人患者可選擇的策略包括應(yīng)用環(huán)胞霉素、熊去氧膽酸、布地奈德、6-巰基嘌吟、甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺、霉酚酸嗎啉乙酯每個藥物的試驗都較少且多樣，大多數(shù)的報道顯示：最初的結(jié)果令人鼓舞。只有熊去氧膽酸進行了隨機、對照臨床試驗評估，但是一個陰性結(jié)果。糖皮質(zhì)激素治療中或治療后病情惡化的患者行肝移植是有效的。成人肝移植后患者和移植器官5年的存活率從83%到92%，移植后精確10年存活率統(tǒng)計值為75%，大多數(shù)患者1年內(nèi)自身抗體和消失了。很少的復(fù)發(fā)AIH患者可能進展到肝硬化、