藥理學(xué) 抗高脂血癥藥

抗高脂血癥藥

(Antihyperlipidemicdrugs)概述高脂血癥（高脂蛋白血癥）抗高脂血癥藥動脈粥樣硬化冠心病胰腺炎血脂代謝血脂組成脂蛋白的分類各種脂蛋白的功能血脂組成膽固醇（酯）甘油三酯磷脂游離脂肪酸脂類載脂蛋白血脂脂蛋白血脂含量總脂

400~700mg/dl

(5mmol/L)甘油三酯

10~150mg/dl(0.11~1.69

mmol/L)總磷脂150~250mg/dl(48.44~80.73mmol/L)總膽固醇100~250mg/dl(2.59~6.47mmol/L)游離脂肪酸5~20mg/dl(0.195~0.805mmol/L)

血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。脂蛋白的結(jié)構(gòu)脂蛋白的分類組成密度直徑(nm)CMTG>>C,CE<0.9480~1000VLDLTG>CE0.94~1.00650~80IDLCE>TG1.006~1.0240~50LDLCE>>TG1.02~1.06318~40HDLCE>TG1.063~1.215~18脂蛋白的分類各種脂蛋白的功能

乳糜微粒(CM)

------轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯極低密度脂蛋白(VLDL)

------轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯低密度脂蛋白(LDL)------轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇高密度脂蛋白(HDL)------膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)HDL代謝

CM表面殘基VLDL表面殘基肝外FC

（Apo-AⅠ）（PLFCApo-C）

合成

肝和腸盤狀HDL（FC）

LCAT

球狀HDL（CEApoE）

肝代謝（膽汁酸）

肝外細(xì)胞（清除膽固醇）高脂血癥的分型高脂血癥的治療原則合理膳食，限制熱量的攝取，強(qiáng)調(diào)低膽固醇和低動物脂肪。參加適當(dāng)?shù)捏w力勞動和體育鍛煉。非藥物治療不能控制時可應(yīng)用抗高脂血癥藥，聯(lián)合用藥效果比單獨(dú)用藥好。

Nutrient

RecommendedIntake飽和脂肪 少于7%總能量多不飽和脂肪 多于10%總能量單不飽和脂肪 多于20%總能量總脂肪 25–35%總能量碳水化合物 50–60%總能量纖維 20–30g/天蛋白質(zhì) 約15%總能量膽固醇 少于200mg/天總能量 平衡能量攝入與支出合理膳食抗高脂血癥藥HMG-CoA還原酶抑制劑膽汁酸結(jié)合樹脂苯氧酸類煙酸類抗氧化劑常用藥物：

洛伐他?。╨ovastatin）美伐他?。╩evastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）

阿伐他汀（atorvastatin）HMG-CoA還原酶抑制劑藥物生物利用度（％）血漿蛋白結(jié)合率（％）肝攝取率（％）排泄途徑（％）尿糞半衰期（hr）洛伐他汀30>95≥70<10853辛伐他汀60～85>95≥8013601.9普伐他汀35504520701.5~2氟伐他汀>98≥98≥705>901.2阿伐他汀>99≥98>90<2--14HMG-CoA還原酶抑制劑藥動學(xué)特點(diǎn)：HMG-CoA還原酶抑制劑藥理作用：1.調(diào)血脂作用降低LDL-C＞TC＞TG，略升高HDL-C特點(diǎn)：劑量依賴性，2周療效明顯，4～6周達(dá)高峰，長期應(yīng)用可維持療效?！菊{(diào)血脂作用機(jī)制】

抑制HMG-CoA還原酶阻礙VLDL，IDL和LDL合成肝細(xì)胞表面LDL受體上調(diào)HMG-CoA還原酶抑制劑BiosynthesisofCholesterolCH3-C-SCoA-OOC-CH2-C-CH2-C-SCoAOOOHCH3

acetylcoenzymeA3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoAHMGCoAreductasecholesterol-OOC-CH2-C-CH2-CH2-OHOHCH3

mevalonate他汀類藥物對血脂水平的影響

藥物劑量血脂及脂蛋白變化（%）

(mg/d)TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀40-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他汀40-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀20-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀10-27.4-35.5+4.2-18.3阿伐他汀20-34.5-44.3+12.1-33.2HMG-CoA還原酶抑制劑藥理作用：2.其它作用改善血管內(nèi)皮功能減少血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移抑制血小板聚集和血栓形成抗炎作用穩(wěn)定粥樣斑塊臨床應(yīng)用：原發(fā)性高膽固醇血癥雜合子家族性高膽固醇血癥膽固醇增高為主的混合型高脂血癥HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶抑制劑發(fā)生率約2～9%，可見胃腸道癥狀、皮疹、頭痛。約1%致轉(zhuǎn)氨酶升高，與劑量有關(guān)，停藥2～3個月可恢復(fù)。＜1%發(fā)生肌病綜合征，表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶升高，嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰甚至死亡。不良反應(yīng)：拜斯亭事件2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞肌無力等。病人尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等。膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺（colestyramine，消膽胺）考來替泊（colesipol，降膽寧）膽汁酸結(jié)合樹脂藥理作用與機(jī)制：阻斷膽汁酸肝腸循環(huán)并增加其在腸道排泄，加速內(nèi)源性膽固醇的轉(zhuǎn)化減少外源性膽固醇的吸收肝細(xì)胞表面LDL受體上調(diào)及HMG-CoA還原酶活性增加，以前者作用更強(qiáng)MechanismofbileacidbindingresinsA:UntreatedhyperlipidemicpatientB:Hyperlipidemicpatienttreatedwithbileacidbindingresins臨床應(yīng)用：主要用于TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥（Ⅱa、Ⅱb）。不良反應(yīng)：胃腸道癥狀；堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶升高；大劑量可引起脂肪痢。膽汁酸結(jié)合樹脂苯氧酸類常用藥物：

吉非貝齊（gemfibrozil）非諾貝特（fenofibrate）

環(huán)丙貝特（ciprofibrate）

苯扎貝特（benzafibrate）苯氧酸類藥理作用：降低血漿TG、VLDL、TC、LDL-C，升高HDL-C抗炎、抗凝血、抗血栓作用機(jī)制：激動過氧化物酶體增殖激活受體α(PPAR-α)，抑制ApoCⅢ轉(zhuǎn)錄，增加LPL及ApoAⅠ的生成，使血漿甘油三酯水平顯著降低，HDL-C水平升高。臨床應(yīng)用：以TG和VLDL升高為主的高脂血癥Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血癥不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高尿素氮或肌酸激酶升高苯氧酸類煙酸類藥理作用：降低TG和VLDL（20～60％）間接降低LDL（10～25％）升高HDL（15～30％）煙酸類作用機(jī)制：1.抑制脂肪分解：

cAMP

脂肪酶活性

FFAVLDL合成和釋放，LDL2.

升高HDL：

FFA膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性

HDL中膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用3.降低甘油三酯水平：

LPL加快VLDL分解4.抑制HMG-CoA還原酶，降低血漿TC水平煙酸類臨床應(yīng)用：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血癥首選用于治療Ⅴ型高脂蛋白血癥與膽汁酸結(jié)合樹脂或苯氧酸類藥物合用，