課件免疫監(jiān)視-研究生科2011-09-14PPT幻燈片

分子生物學：生物芯片技術(shù)在腫瘤研究中的應(yīng)用

腫瘤免疫學：腫瘤免疫監(jiān)視和編輯的前沿進展腫瘤標志物研究：腫瘤的預(yù)防及流行病學：臨床腫瘤學課程——30個學時腫瘤基礎(chǔ)研究腫瘤臨床研究腫瘤外科：腫瘤內(nèi)科：惡性腫瘤規(guī)范性化療思路的建立腫瘤放射治療新技術(shù)：腫瘤生物及靶向治療新進展：晚期腫瘤患者人性化治療理念：中醫(yī)藥在中晚期腫瘤治療中的應(yīng)用：腫瘤免疫監(jiān)視和免疫編輯SurveillanceandImmunoediting2011-09-14山西醫(yī)科大學研究生課程主要內(nèi)容腫瘤研究的新進展腫瘤細胞的特點腫瘤免疫監(jiān)視腫瘤免疫編輯（3Es)腫瘤免疫逃逸機制腫瘤免疫診斷和免疫防治FocusonCancerBiologyMarch2011，Volume17,No3Whichnewfindingsarehavingthegreatestinfluenceoncancerresearchtoday?Weaskedexpertstohelpidentifythemostimportantrecentpapersthatareshapingthedirectionofcancerresearch.Inthisfocus,kindlysupportedbyGenentech,wepresenttheirselectionsandthoughtsontheimpactofcurrentresearchdirectionsonfutureclinicalgains.

“讓免疫系統(tǒng)去殺死腫瘤最關(guān)鍵”癌癥治療的最大難點是什么？“癌癥治療的最大難點是治療本身不會殺死病人。任何人都可以殺死腫瘤細胞（如把它放到水里或者用火爐烤），困難的是在殺死腫瘤細胞的同時不傷害病人。這是我們一直面臨的問題。現(xiàn)在看來，關(guān)鍵是不僅要殺死腫瘤細胞，而且要讓免疫系統(tǒng)來完成這個任務(wù)?！钡栏窭埂じ窳?DouglasR.Green)博士是美國圣約翰兒童醫(yī)院免疫學部主席、世界著名免疫學家。主要從事細胞凋亡或主動細胞死亡的相關(guān)研究，并探討這一過程在調(diào)控免疫系統(tǒng)中的作用。機遇和挑戰(zhàn)？2011:theimmunehallmarksofcancerCancerImmunolImmunother(2011)60:319–326Cell144,March4,2011腫瘤與免疫的關(guān)系人體內(nèi)每天都有大量的細胞發(fā)生突變，但只有少數(shù)人發(fā)展成為腫瘤。因為機體的免疫系統(tǒng)可以發(fā)揮監(jiān)視作用，識別并消滅任何表達新抗原的“異己”成分或突變細胞，以保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。人體內(nèi)有兩道防線：從基因水平上的修復(fù)；免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。當機體免疫功能低下時，無法有效清除異己成分和突變細胞，就可能發(fā)生腫瘤。Whatiscancer?Cancer拉丁語：向螃蟹一樣擴散的疾病

Latin,Cancer:anevilspreadingintheformofacrab腫瘤是單克隆細胞，非均質(zhì)性.遺傳學上很不穩(wěn)定，高突變率和染色體重排，膜表面的抗原表達在數(shù)量上和種類上差異很大等特點；大部分情況下，腫瘤起源于一個單克隆的細胞，表達其起源細胞的生物學特點；存在腫瘤干細胞（stemcell)Whatisthecharacteristicsofcancer?腫瘤細胞的特點？

2.

對抑制性的生長調(diào)節(jié)不敏感(insensitivitytoantigrowthsignal)

3.逃避凋亡信號的識別(abilitytoevadeapoptosis)

4.無限制性增殖(limitlessreplicationpotential)

5.具有促進血管生成的能力(sustainedangiogenesis)

6.侵襲性生長和轉(zhuǎn)移的能力(abilitytoinvadethetissueandmetastasis自主地增殖(self-sufficiencyingrowthsignal)腫瘤細胞的六個內(nèi)在特點1.Abilitytothriveinachronicallyinflamedmicroenviroment

腫瘤細胞在慢性炎癥的微環(huán)境快速增值的能力三個免疫標志性特點(hallmarks)2.Abilitytoenvadeimmunerecognition

逃避免疫系統(tǒng)識別3.Abilitytosuppressimmunereactivity

抑制免疫抗腫瘤的作用腫瘤免疫學（tumorimmunology)

是研究腫瘤、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的相互關(guān)系;機體對腫瘤的免疫應(yīng)答及腫瘤細胞逃逸免疫效應(yīng)的機制;腫瘤免疫診斷和免疫防治的科學。

機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫等機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學說（Burnetin1967）腫瘤的免疫監(jiān)視腫瘤免疫監(jiān)視免疫缺陷小鼠免疫活躍小鼠腫瘤的免疫監(jiān)視淋巴細胞在腫瘤組織的浸潤CD3+++CD3+GoodPrognosisPoorPrognosisEvidencesupportingtheconceptthattheimmunesystemreactsagainsttumorsinhumans浸潤性淋巴細胞的分布類型豐富散在分布無淋巴細胞最好最差預(yù)后1.5-3times>

Evidencesupportingtheconceptthattheimmunesystemreactsagainsttumorsinhumans腫瘤組織浸潤性淋巴細胞的數(shù)量和分布與腫瘤的生存期呈正相關(guān)(TILs,especiallyCD8+TILs)CancerofBreast,Bladder,colon,prostate,ovary,rectum,

andneuroblastoma,melanomaImmunosurveillanceworksbeautifullyCaniteliminatetumors?(Yesorno)

機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退減弱的過程;機體免疫反應(yīng)低下的兩個年齡段：嬰幼兒時期，老年時期;臨床上腫瘤發(fā)病的兩個年齡高峰：第一個高峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個高峰——>60歲老年人（功能衰退）普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機體免疫功能增強，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；機體的免疫系統(tǒng)骨髓(B細)）胸腺(T細胞)闌尾淋巴結(jié)中樞免疫系統(tǒng)扁桃體周圍免疫器官脾臟腸道粘膜相關(guān)免疫組織免疫系統(tǒng)的組成:免疫器官T淋巴細胞DC細胞M

細胞免疫系統(tǒng)的組成:免疫細胞NK細胞（1）T淋巴細胞

MHC-I類限制性的Tc(CTL):CD3+CD8+CD4-

MHC-II類限制性的Th:CD3+CD4+CD8-

（2）自然殺傷細胞（NK）直接殺傷；釋放細胞因子；參與ADCC;（3）巨噬細胞(M

)直接殺傷；釋放細胞因子；參與ADCC；

APC；（4）樹突狀細胞（DC）

抗原呈遞作用，又稱抗原呈遞細胞，APC

免疫細胞腫瘤抗原（tumorantigen)

定義：細胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱產(chǎn)生機制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原(TumorSpecificAntigen(TSA)腫瘤相關(guān)抗原（Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細胞特有，正常細胞不存在正常細胞組織也存在，但腫瘤細胞中含量明顯增高(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EBV,HPV，HCV自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎性抗原或分化抗原腫瘤相關(guān)抗原自發(fā)性腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原腫瘤特異性抗原根據(jù)誘導腫瘤產(chǎn)生的方法分類根據(jù)特異性分類兩種分類方法的相關(guān)性腫瘤具有免疫原性腫瘤細胞腫瘤細胞免疫小鼠同一種腫瘤細胞不同腫瘤細胞，誘導第二種腫瘤生長宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，排斥腫瘤生長宿主對腫瘤細胞未產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，腫瘤生長機體對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細胞、NK細胞、多形核細胞體液免疫細胞免疫不依賴抗體或補體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫——NK細胞處理和呈遞抗原活化的巨噬細胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細胞因子間接殺傷腫瘤細胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用非特異性免疫——巨噬細胞細胞免疫T細胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細胞

B.

分泌細胞因子

2CD4+Th1/Th2

A.

輔助激活CTL,B細胞,NK，巨噬細胞;

B.

分泌細胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細胞毒性T細胞具有殺瘤作用T淋巴細胞APC細胞CTL細胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細胞機制TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellgranzymeCD8+TCells顆粒酶素穿孔素KillingoftumorcellsbyCTLsCTLTargetcell激活補體系統(tǒng)溶解靶細胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細胞及抗體依賴的殺傷作用腫瘤的免疫逃逸一、與腫瘤細胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素腫瘤的免疫逃逸Tumorscangrowinanimmunologicalintactenvironment-直接逃逸:changeswithintumors,suchasdecreasedMHCIexpressionanddevelopmentofresistancetoapoptosis-間接逃逸:effectsonimmunesystem,suchasproductionofIL10and/orTGF-bandregulatoryTcells腫瘤的免疫逃逸機制與腫瘤細胞有關(guān)的因素：腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細胞的“漏逸”(sneakingthrough)腫瘤細胞MHCⅠ類分子表達低下或缺失腫瘤細胞導致的免疫抑制腫瘤細胞缺乏共刺激信號腫瘤細胞抗凋亡

缺乏有效抗原

缺乏MHCI類分子

缺乏協(xié)同刺激分子

封閉因子的作用

腫瘤分泌免疫抑制分子機體免疫系統(tǒng)腫瘤細胞的”漏逸”Sneakingthrough腫瘤逃逸免疫監(jiān)視的機制腫瘤細胞的免疫原性降低:無MHC配體,無黏附分,無共刺激因子等機體把腫瘤細胞誤認為是自身細胞，不能誘發(fā)免疫應(yīng)答反應(yīng)抗腫瘤細胞表面抗體可誘導細胞內(nèi)吞作用,降低免疫原性

腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制因子(TGF-b)直接抑制T細胞腫瘤細胞產(chǎn)生其它屏障物質(zhì),阻止免疫細胞對腫瘤的攻擊瘤細胞免疫對腫瘤的發(fā)生具有雙重作用：

免疫系統(tǒng)具有“雙刃劍”的作用，不僅可抑制腫瘤的發(fā)生，而且還促進腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞誘導免疫細胞產(chǎn)生免疫耐受，使腫瘤細胞逃逸免疫細胞的監(jiān)視和殺傷；生存下來的腫瘤細胞進一步營造適合腫瘤生長的微環(huán)境，。“免疫編輯：免疫在抗腫瘤和促進腫瘤生長中的相互作用”免疫編輯Immunoediting-Eliminationoftumor-Equilibriumissustainedforlifetime-Escape（ThreeEs）腫瘤和免疫系統(tǒng)的平衡腫瘤的免疫編輯（3E）正常細胞異常細胞各種致癌因素促進腫瘤生長抑制腫瘤生長如果在這個階段，腫瘤細胞可以消退，有助于改進對腫瘤的治療

腫瘤休眠免疫清除免疫平衡免疫逃逸腫瘤細胞內(nèi)在的特性和免疫系統(tǒng)的相互作用清除平衡逃逸免疫監(jiān)視免疫選擇免疫破壞癌前變損傷癌變進展癌癥腫瘤免疫診斷和免疫治療一.腫瘤的免疫診斷二.腫瘤的免疫治療

腫瘤的免疫學診斷

檢測腫瘤抗原

檢測腫瘤抗體

腫瘤的放射免疫顯像診斷抗原名稱腫瘤AFP原發(fā)性肝細胞癌CEA直結(jié)腸癌CA199胰腺癌PSA前列腺癌CA125卵巢癌CD分子白血病，淋巴瘤腫瘤免疫診斷

WHO：今天的科學水平，可以使1/3的癌癥得到預(yù)防；1/3的癌癥可以治愈，長期存活1/3的晚期患者經(jīng)過積極的綜合治療,可以延長生命,減少痛苦。腫瘤治療手術(shù)療法放射療法化學藥物療法免疫療法腫瘤腫瘤綜合治療腫瘤的免疫治療——策略

調(diào)動和增強機體抗腫瘤免疫活性增強腫瘤細胞的免疫原性打破免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫耐受狀態(tài)主動非特異性卡介苗，短小棒狀桿菌，中藥及其有效成分，細胞因子特異性各種瘤苗（基因修飾的瘤苗），腫瘤細胞提取物，純化或重組的腫瘤抗原被動非特異性過繼細胞免疫療法（LAK，TIL）特異性抗體或結(jié)合藥物，毒素或放射性同位素（雙特異性抗體）聯(lián)合LAK細胞和雙特異性抗體腫瘤的免疫治療——方法腫瘤細胞因子治療特異性主動免疫治療腫瘤疫苗（tumorvaccine)1）腫瘤細胞疫苗2）腫瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗獨特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原遞呈細胞疫苗被動免疫治療

取對腫瘤有免疫力的供者的淋巴細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者自身的免疫細胞在體外活化、增殖后再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。外周血淋巴細胞經(jīng)IL-2激活CIK

(cytokineinducedkillercells)

實體瘤中分離淋巴細胞經(jīng)IL-2激活TIL

(tumorinfiltratinglymphocyte)過繼免疫療法(adoptiveimmunothera