化學合成原料藥工藝研究技術-藥物合成工藝路線的評價與選擇技術

化學制藥技術藥物合成工藝路線的評價與選擇技術安全生產(chǎn)和三廢防治目錄一、概述藥物生產(chǎn)中有些反應條件：如低溫、高溫真空、高壓易燃、易爆、劇毒、強腐蝕性等容易引發(fā)凍傷、灼燙傷、燃燒、爆炸、中毒等事故。另外，化學藥生產(chǎn)中產(chǎn)生大量的廢氣、廢水和廢渣即“三廢”，處理不當會污染環(huán)境、致人畜中毒二、選擇原則生產(chǎn)必須安全、生產(chǎn)做到“清潔”三、選擇要求關于安全生產(chǎn)：盡量避免使用存在安全隱患的合成路線，如-高溫、低溫、高壓、高真空條件，或者-易燃、易爆、劇毒、強腐蝕性等原材料當生產(chǎn)中必須使用以上反應條件或原輔材料時，應采取安全措施以保證安全-如采用防火防爆設施設備-為操作人員配備必要的勞動保護用品并監(jiān)督其正確佩戴-嚴格“兩紀”-杜絕“三違”現(xiàn)象等三、選擇要求（續(xù)）關于“三廢”防治做好“三廢”治理，嚴格遵守環(huán)境保護制度和“三廢”排放標準，不達標不排放對“三廢”進行綜合利用，變“廢”為“寶”選擇清潔工藝，將“三廢”消滅在生產(chǎn)過程中工藝路線1Na+C2H5OHHCOOC2H5+FCH3COOC2H5需要大量乙醚，易燃易爆C2H5ONa低溫C2H5ONaH2O逸出甲硫醇，污染空氣四、選擇實例——抗癌藥氟尿嘧啶的合成工藝工藝路線2HCOOC2H5+FCH3COOC2H5該工藝不僅安全環(huán)保，還將縮合、環(huán)合兩步的收率由20%提高至60%CH3ONa低溫CH3ONaH2O“一勺燴”，革除溶劑乙醚甲基異脲代替甲基異硫脲，解決甲硫醇污染空氣問題四、選擇實例——抗癌藥氟尿嘧啶的合成工藝（續(xù)）化學制藥技術藥物合成工藝路線的評價與選擇技術目錄藥物合成路線評價與選擇實例1、克霉唑的合成路線評價與選擇實例2、評價與選擇實例中的相關概念克霉唑的合成路線評價與選擇實例為合成抗真菌藥，由關鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑通過氮原子的烴化反應制得。該中間體的合成收率和質(zhì)量關系到整個生產(chǎn)，它的合成路線有多條，應當綜合反應收率、條件等進行選擇。

一、克霉唑簡介優(yōu)點：克霉唑的質(zhì)量較好線路1二、合成工藝選擇缺點2：易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施缺點1：需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格線路2缺點：要引進三個氯原子，反應溫度較高，反應時間長；有未反應的劇毒氣體氯氣逸出，不易吸收完全，帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題優(yōu)點：合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高線路3缺點：路線長，經(jīng)過氯化、兩步F－C反應優(yōu)點：原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低；另外沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)結論：通過以上分析看出：路線3氯化和F－C反應非常經(jīng)典，工藝條件成熟，原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，故選擇路線3。評價與選擇實例中的相關概念（一）概念格氏試劑指金屬鎂與鹵代烴在無水乙醚或THF中反應生成有機鎂試劑烷基鹵化鎂（RMgX），反應式如下：由法國化學家格林納德(Grignard)發(fā)現(xiàn)。格氏反應指格氏試劑可與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應，經(jīng)水解后生成醇的反應，反應式如下：（二）操作注意事項1.溶劑為乙醚或THF,易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。2.格氏試劑C-Mg鍵極性很大，非?；顫姡鼙缓谢顫姎涞奈镔|(zhì)分解：故反應要在沒有活潑氫的溶劑中進行，嚴格無水操作3.格氏試劑遇氧生成過氧化物，故還要嚴格無氧操作（三）應用及貢獻1.醇類化合物的制備；2.酮、羧酸等其他化合物的制備；格氏試劑為有機合成中最常用的試劑之一。3.定量分析水、醇等含有活潑氫的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^CH3MgI與樣品作用產(chǎn)生的CH4的體積來計算樣品的純度。4.格氏試劑的發(fā)明極大地促進了有機合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學獎。（一）概念收率也稱產(chǎn)率，指某一主要產(chǎn)物實際得量與投入原料計算的理論產(chǎn)量之比值，用百分率表示。在表述時通常需要指出是按哪種原料計算的收率。若用符號Y表示產(chǎn)物的收率，則收率計算公式為：Y＝（產(chǎn)物實際得量／按某一主要原料計算的理論產(chǎn)量）×100%，或Y＝（產(chǎn)物收得量折算成原料量／原料投入量）×100%通常按前一公式計算（二）計算實例由水楊酸制備阿司匹林的收率計算已知反應中原料水楊酸和試劑醋酐的投料量分別為10.0g和14.0mL，所得產(chǎn)物為11.0g。計算方法：（1）寫出化學反應式：（二）計算實例（續(xù)）（2）確定計算基準分別計算水楊酸10.0g和醋酐14.0mL對應的摩爾數(shù)結果水楊酸為0.072mol，醋酐為0.15mol根據(jù)反應式判斷醋酐過量，故應以水楊酸為基準計算算出按水楊酸計的理論產(chǎn)量：0.072×180.2=13.0(g)收率Y＝（產(chǎn)物實際得量／按水楊酸計算的理論產(chǎn)量）×100%

＝（11.0／13.0）×100%=84.6%化學制藥技術藥物合成工藝路線的評價與選擇技術1、藥物合成路線評價的基本原則2、原輔材料的供應3、合成步驟、收率與合成周期4、化學反應類型的選擇5、單元反應的次序安排目錄6、技術條件與設備要求藥物合成路線評價的基本原則環(huán)境友好性三項基本原則經(jīng)濟合理性技術先進性原輔料供應成本所得產(chǎn)品成本合成步驟與收率（原料成本、設備成本、人工成本）合成周期（設備成本、人工成本）過程控制成本分離純化成本設備成本“三廢”治理成本評價標準：各項成本盡可能低一、經(jīng)濟合理性生產(chǎn)過程連續(xù)化生產(chǎn)控制自動化成本效益最大化安全環(huán)保最優(yōu)化評價標準：各項指標最優(yōu)化二、技術先進性全優(yōu)原輔料毒害反應介質(zhì)毒害產(chǎn)品本身毒害三廢無害化程度評價標準：各環(huán)節(jié)毒害最小化三、環(huán)境友好性毒害原輔材料的供應原輔材料的供應的意義——組織正常生產(chǎn)的物質(zhì)前提選擇原輔材料時應綜合考慮：供應充足價廉易得品種少規(guī)格要求不高環(huán)境友好（無毒無害；穩(wěn)定性好，不易燃爆）易于回收利用實例1——抗結核藥異煙肼起始原料的選擇附近有電石廠，選擇乙炔附近無電石廠，選擇乙醛，安全性好，運輸使用方便實例2——心血管藥物硝苯地平起始原料的選擇一種原料，同分子縮合，毒性小，實驗室優(yōu)選方法兩種原料，不同分子縮合，有副產(chǎn)物兩種原料，不同分子縮合，無副產(chǎn)物，原料利用率高，生產(chǎn)方法實例3——藥物中間體安息香合成催化劑的選擇cat.目前用VB1，無毒，安全早期用NaCN，劇毒合成步驟、收率與合成周期合成步驟、收率與合成周期——影響經(jīng)濟合理性的重要因素選擇時應遵循：合成步驟盡量少各步收率盡量高反應時間盡量短其中合成步驟影響最大實例1——不同步驟合成路線總收率與原料消耗比較總收率=各步收率的連乘積假設各步收率均為90%假設產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍總收率%原料單耗kg實例2——單步反應收率對總收率與原料消耗的影響比較三條均為五步的合成路線假設各步收率分別為50%、70%和90%假設產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍總收率%原料單耗kg實例3——直線型合成與匯聚型合成對總收率的影響直線型：假設各步收率均為80%ABCDEFGP匯聚型：HJLNKMOPI總收率%假設產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍原料單耗kg優(yōu)選實例4——“一勺燴”新技術使直線型合成凸顯優(yōu)越性胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置換SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成鹽NaHCO3糖精鈉實例4——“一勺燴”新技術使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）ClCH2COOC2H5DMF，縮合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡羅昔康糖精鈉實例4——“一勺燴”新技術使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置換SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成鹽NaHCO3糖精鈉合并合并合并實例4——“一勺燴”新技術使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）ClCH2COOC2H5DMF，縮合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡羅昔康糖精鈉合并化學反應類型的選擇化學反應類型的選擇——影響收率、生產(chǎn)安全、“三廢”防治、設備條件等

工業(yè)生產(chǎn)上盡量采用“平頂型”反應“尖頂型”反應可通過精密自動控制實現(xiàn)選擇時應遵循：——反應條件與收率關系的兩種極端類型：“平頂型”和“尖頂型”反應——引入同一個基團可以采用不同的反應化學反應類型的含義：實例1——芳環(huán)上引入醛基有7個化學反應供采用ArH+Zn(CN)2

+HClZnCl2H2OArCHO1.Gattermann反應2.Gattermann-Koch反應ArH+CO+HClAlCl3ArCHO實例1——芳環(huán)上引入醛基有7個化學反應供采用（續(xù)）ArH+HClBF3ArCHO3.Friedel-Crafts反應——甲酰氯作甲?；瘎?.Friedel-Crafts反應——二氯甲基醚類作甲?；瘎〢rH+Cl2CHOCH3AlCl3Y:50-78%ArCHO+CH3Cl+HClY:~60%實例1——芳環(huán)上引入醛基有7個化學反應供采用（續(xù)）ArHPOCl3ArCHO5.Vilsmeier反應6.用三氯乙醛在苯酚對位引入醛基的反應Y:70-80%CH3ONaCH3ONa,DMFY:30-35%易聚合+Cl3CHO實例1——芳環(huán)上引入醛基有7個化學反應供采用（續(xù)）7.用Duff反應在酚類苯環(huán)上引入醛基的反應(CH2)6NR=-OCH3，烷基等R=-H，酰基進入鄰位，y:15-20%實例2——“平頂型”和“尖頂型”反應的選擇上述第7個反應工業(yè)生產(chǎn)愿意采用如甲氧芐啶中間體香蘭素的生產(chǎn)圖3-1圖3-2上述第6和第2個反應工業(yè)生產(chǎn)盡量避免采用，但可精密自動控制如第2個反應用于生產(chǎn)氯霉素中間體對硝基苯乙酮的生產(chǎn)單元反應的次序安排一、概述同一條合成路線中，有時某些單元反應的先后順序顛倒，可以得到同樣的產(chǎn)物。但收率、質(zhì)量或處理難易會有不同。這時，就需研究單元反應的次序如何安排最為有利。從收率角度看，應把收率低的單元反應放在前頭，把收率高的放在后頭。從成本考慮，盡可能把價格較貴的原料放在最后使用。從處理難易考慮，盡量選擇操作簡便易于處理，質(zhì)量好的路線另外考慮：有毒原料、分解原料、腐蝕性原料等二、選擇實例由對硝基苯甲酸為原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成途徑有A和B兩種次序：

二、選擇實例（續(xù)）途徑A先酯化后還原：反應活性高，穩(wěn)定性好產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好二、選擇實例（續(xù)）途徑B先還原后酯化：反應活性低（對氨基苯甲酸比對硝基苯甲酸活性低），穩(wěn)定性差（苯環(huán)上氨基加熱反應過程中易氧化變質(zhì)）分離困難（羧基與鐵離子形成不溶性沉淀，混于鐵泥中不易分離）產(chǎn)品收率低，質(zhì)量差故選途徑A三、注意問題不是所有單元反應的合成次序都可以交換，有的單元反應經(jīng)前后交換后，反而較原工藝路線的情況更差，甚至改變了產(chǎn)品的結構。例如由對異丁苯乙酮經(jīng)DARZENS反應合成非甾體抗炎藥布洛芬正確的順序是先DARZENS反應再氧化，如果先氧化再DARZENS反應，則無法得到產(chǎn)物布洛芬。技術條件與設備要求一、概述藥物的生產(chǎn)條件：從低溫到高溫從真空到高壓從易燃、易爆到劇毒、強腐蝕性等因此