麻醉性鎮(zhèn)痛藥課件

麻醉性鎮(zhèn)痛藥Narcoticanalgesics或Narcotics1麻醉性鎮(zhèn)痛藥Narcoticanalgesics或Na指能解除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)的藥物。2指能解除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)的藥物。2嗎啡1803年從阿片中分離出來(lái)；哌替啶1939年第一個(gè)合成的麻醉性鎮(zhèn)痛藥；丙烯嗎啡1942年合成，有拮抗嗎啡作用；3嗎啡1803年從阿片中分離出來(lái)；3阿片受體1973年以來(lái)，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在阿片受體(Opiatereceptors或Opioidreceptors。這些受體分布在痛覺(jué)傳導(dǎo)區(qū)以及情緒和行為相關(guān)的區(qū)域，集中分布在導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，內(nèi)側(cè)丘腦，杏仁核和脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)等。4阿片受體1973年以來(lái)，國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在阿片受內(nèi)源性阿片肽1975年以來(lái)先后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有幾種內(nèi)源性阿片樣肽（

內(nèi)啡肽，腦啡肽，強(qiáng)啡肽）是一些受體的內(nèi)源性配體。阿片受體和內(nèi)源性阿片樣肽的發(fā)現(xiàn)為解釋麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥理作用提供了理論依據(jù)。5內(nèi)源性阿片肽1975年以來(lái)先后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有幾種內(nèi)源性阿片樣肽（作用機(jī)制阿片類(lèi)藥物與體內(nèi)各處的特異性阿片受體結(jié)合產(chǎn)生多種藥理作用。6作用機(jī)制阿片類(lèi)藥物與體內(nèi)各處的特異性阿片受體結(jié)合產(chǎn)生多種藥理阿片受體是存在于細(xì)胞膜上的糖蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。阿片藥物與受體結(jié)合，活化了受體，由G蛋白介導(dǎo)，引起細(xì)胞內(nèi)第二和第三信使系統(tǒng)功能的改變，出現(xiàn)藥物在細(xì)胞水平的藥理效應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)Na的積聚。7阿片受體是存在于細(xì)胞膜上的糖蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。阿片阿片受體的分類(lèi)型別效應(yīng)內(nèi)源性阿片樣肽激動(dòng)藥代表

1脊髓以上鎮(zhèn)痛

-

內(nèi)啡肽嗎啡哌替啶

2呼吸抑制心率減慢

內(nèi)啡肽嗎啡哌替啶欣快感依賴(lài)性

鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳強(qiáng)啡肽輕度呼吸抑制？

調(diào)控

受體活性亮啡肽

煩躁不安、瞳孔散大？噴他佐辛幻覺(jué)、呼吸興奮心率增快、血壓升高8阿片受體的分類(lèi)型別效應(yīng)阿片在麻醉中的地位意識(shí)消失： 協(xié)同催眠藥物鎮(zhèn)痛:減少其他麻醉藥量-平衡麻醉抑制應(yīng)激反應(yīng): 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定9阿片在麻醉中的地位意識(shí)消失： 協(xié)同催眠藥物9鎮(zhèn)痛從弱到強(qiáng)，無(wú)ceilingeffect鎮(zhèn)靜有ceilingeffect不能保證病人意識(shí)消失降低MAC有ceilingeffect10鎮(zhèn)痛10阿片類(lèi)藥物的外周機(jī)制傳統(tǒng)理論認(rèn)為阿片類(lèi)藥物只通過(guò)對(duì)CNS阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)最近研究結(jié)果表明其也可通過(guò)作用于CNS以外的阿片受體產(chǎn)生抗傷害作用11阿片類(lèi)藥物的外周機(jī)制傳統(tǒng)理論認(rèn)為阿片類(lèi)藥物只通過(guò)對(duì)CNS阿片可能機(jī)制初級(jí)傳入神經(jīng)的阿片受體被阿片樣物質(zhì)占據(jù)后,傷害性傳入末梢的應(yīng)激性減弱或動(dòng)作電位傳導(dǎo)被抑制；初級(jí)傳入神經(jīng)中樞端或外周端釋放興奮性遞質(zhì)的作用受抑制；12可能機(jī)制初級(jí)傳入神經(jīng)的阿片受體被阿片樣物質(zhì)占據(jù)后,傷害性傳入阿片受體阿片受體在炎性組織的特殊條件下經(jīng)過(guò)構(gòu)形改變而成為有活性；炎癥時(shí)的低pH通過(guò)增加阿片受體與神經(jīng)元膜上G蛋白結(jié)合而增強(qiáng)阿片樣物質(zhì)的激動(dòng)效應(yīng)炎癥破壞神經(jīng)束膜的屏障作用，使阿片樣物質(zhì)更易接近神經(jīng)元的阿片受體13阿片受體阿片受體在炎性組織的特殊條件下經(jīng)過(guò)構(gòu)形改變而成為有活內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性配基可能在浸潤(rùn)炎性組織的免疫細(xì)胞形成和貯存白介素-1

等細(xì)胞因子刺激免疫細(xì)胞釋放阿片肽，激活感覺(jué)神經(jīng)的阿片受體，產(chǎn)生抗傷害作用14內(nèi)源性阿片肽內(nèi)源性配基可能在浸潤(rùn)炎性組織的免疫細(xì)胞形成和貯存外周作用的意義如能利用阿片類(lèi)藥物的外周作用機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，就可能避免其中樞作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)；目前對(duì)人體采用神經(jīng)干附近注射嗎啡、局部靜脈注射嗎啡、周?chē)窠?jīng)末梢附近應(yīng)用小劑量嗎啡等，結(jié)果不一，有效無(wú)效各半；膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔注射嗎啡1-5mg可鎮(zhèn)痛達(dá)48小時(shí)，用芬太尼可取得相似效果；15外周作用的意義如能利用阿片類(lèi)藥物的外周作用機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，就可麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥分類(lèi)分類(lèi)代表藥物阿片受體激動(dòng)藥嗎啡哌替啶苯哌利啶芬太尼阿片受體激動(dòng)-拮抗藥以激動(dòng)為主的藥物噴他佐辛丁丙諾啡納布啡以拮抗為主的藥物丙烯嗎啡阿片受體拮抗藥納絡(luò)酮納屈酮16麻醉性鎮(zhèn)痛藥及其拮抗藥分類(lèi)分類(lèi)阿片受體激動(dòng)藥主要激動(dòng)

受體；阿片受體激動(dòng)-拮抗藥主要激動(dòng)

和

受體，對(duì)

受體有不同程度的拮抗作用；阿片受體拮抗藥主要拮抗

受體，對(duì)

和

受體也有一定的拮抗作用；17阿片受體激動(dòng)藥主要激動(dòng)受體；17椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥的理化特性與鎮(zhèn)痛時(shí)間的關(guān)系硬膜外給藥理化特性起效維持時(shí)間CSF濃度血濃度脂溶性高快短低高脂溶性低慢長(zhǎng)高低18椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥的理化特性與鎮(zhèn)痛時(shí)間的關(guān)系硬膜外給藥18阿片類(lèi)藥物硬膜外鎮(zhèn)痛起效時(shí)間次序：?jiǎn)岱?gt;度冷丁>芬太尼一般在2-5分鐘到8-30分鐘；19阿片類(lèi)藥物硬膜外鎮(zhèn)痛起效時(shí)間次序：鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間給予嗎啡2-10mg后，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間從4-6小時(shí)至24-36小時(shí)不等；給予度冷丁100mg。鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間為4.5-20小時(shí)；給予芬太尼0.1mg，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間為2-8小時(shí)；20鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間給予嗎啡2-10mg后，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間從4-6小時(shí)耐受性連續(xù)給予受體激動(dòng)藥→阿片受體“超載”→反饋抑制→內(nèi)源性阿片樣肽釋放減少或停止→需要更多的阿片受體激動(dòng)藥才能維持原來(lái)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)→產(chǎn)生耐藥性；21耐受性連續(xù)給予受體激動(dòng)藥→阿片受體“超載”→反饋抑制→耐受性的形成蛋白激酶及其調(diào)節(jié)的蛋白磷酸化學(xué)說(shuō)；阿片受體脫敏感學(xué)說(shuō)；cAMP-Ca2+-微循環(huán)學(xué)說(shuō)；22耐受性的形成蛋白激酶及其調(diào)節(jié)的蛋白磷酸化學(xué)說(shuō)；22對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受性的新認(rèn)識(shí)有研究表明，慢性非癌性痛病人的嗎啡劑量較癌性痛病人更穩(wěn)定，提示阿片類(lèi)藥物劑量增加并不是由于產(chǎn)生真正的耐受性，而是由于傷害性增加；有人任為大多數(shù)耐受性問(wèn)題是由于不恰當(dāng)?shù)慕o藥方式造成，給藥間隔時(shí)間不規(guī)則和允許疼痛反復(fù)出現(xiàn)，以至增加劑量方可產(chǎn)生有效的鎮(zhèn)痛效果；23對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受性的新認(rèn)識(shí)有研究表明，慢性非癌性痛病人的嗎啡有人長(zhǎng)期研究阿片類(lèi)藥物耐受性，結(jié)論是，對(duì)無(wú)痛個(gè)體長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生耐受性，而對(duì)慢性疼痛病人，只要用藥恰當(dāng)，并不會(huì)產(chǎn)生耐藥性；24有人長(zhǎng)期研究阿片類(lèi)藥物耐受性，結(jié)論是，對(duì)無(wú)痛個(gè)體長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)依賴(lài)性內(nèi)源性阿片樣肽減少→對(duì)藥物產(chǎn)生依賴(lài)性25依賴(lài)性內(nèi)源性阿片樣肽減少→對(duì)藥物產(chǎn)生依賴(lài)性25依賴(lài)性的形成軀體依賴(lài)性：阿片類(lèi)藥物連續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間后，停藥或用量不足出現(xiàn)戒斷癥狀；精神依賴(lài)性：阿片類(lèi)藥物用后可產(chǎn)生欣快感，有時(shí)可出現(xiàn)幻覺(jué)，一段時(shí)間后用藥者為追求欣快感和幻覺(jué)而主動(dòng)用藥；26依賴(lài)性的形成軀體依賴(lài)性：阿片類(lèi)藥物連續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間后，停藥或戒斷癥狀原因：對(duì)藥物產(chǎn)生依賴(lài)性者內(nèi)源性阿片樣肽來(lái)不及釋放補(bǔ)充，產(chǎn)生戒斷癥狀；表現(xiàn)：煩躁不安、失眠、肌肉震顫、嘔吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等27戒斷癥狀原因：對(duì)藥物產(chǎn)生依賴(lài)性者內(nèi)源性阿片樣肽來(lái)不及釋放補(bǔ)充阿片受體激動(dòng)藥Opiodagonists指作用于

受體的激動(dòng)藥，所謂麻醉性鎮(zhèn)痛藥也是指這類(lèi)藥物。28阿片受體激動(dòng)藥Opiodagonists指作用于受體的阿片受體激動(dòng)藥的典型代表：?jiǎn)岱热斯ず铣傻陌⑵荏w激動(dòng)藥：哌替啶臨床應(yīng)用最廣的阿片受體激動(dòng)藥：芬太尼及其衍生物29阿片受體激動(dòng)藥的典型代表：29

嗎啡

Morphine30嗎啡30藥理作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：提高痛閾而鎮(zhèn)痛；消除由疼痛引起的焦慮、緊張等情緒反應(yīng)，甚至產(chǎn)生欣快感；有縮瞳作用；抑制咳嗽；可引起惡心、嘔吐；脊髓反射和肌張力增強(qiáng)；維持通氣時(shí)顱內(nèi)壓降低，呼吸抑制時(shí)顱內(nèi)壓增高；31藥理作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：31對(duì)呼吸的作用有明顯的呼吸抑制作用，呼吸頻率減慢；靜脈給藥后潮氣量一般都減少，其他途徑給藥時(shí)，先增加后減少；呼吸抑制程度與劑量相關(guān)，大劑量可導(dǎo)致呼吸停止，是急性嗎啡中毒的主要死因；減低頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體化學(xué)感受器對(duì)缺氧的反映性；釋放組胺和對(duì)平滑肌的直接作用而引起支氣管痙攣；對(duì)支氣管哮喘病人可激發(fā)哮喘發(fā)作；32對(duì)呼吸的作用有明顯的呼吸抑制作用，呼吸頻率減慢；32對(duì)心血管系統(tǒng)的作用治療劑量的嗎啡對(duì)血容量結(jié)正常者的心血管系統(tǒng)一般無(wú)明顯影響，對(duì)心肌收縮力沒(méi)有抑制作用；有時(shí)可使心率減慢，與延髓迷走神經(jīng)核受興奮和竇房結(jié)受抑制有關(guān)；對(duì)血管平滑肌的直接作用和釋放組胺的間接作用致血壓下降；33對(duì)心血管系統(tǒng)的作用治療劑量的嗎啡對(duì)血容量結(jié)正常者的心血管系統(tǒng)對(duì)消化系統(tǒng)的作用對(duì)迷走神經(jīng)的興奮作用和對(duì)平滑肌的直接作用，增加胃腸道平滑肌和括約肌的張力，減弱消化道的推進(jìn)性蠕動(dòng)，引起便秘；嗎啡可增加膽道平滑肌張力，使奧狄氏括約肌收縮，導(dǎo)致膽道內(nèi)壓力增加；34對(duì)消化系統(tǒng)的作用對(duì)迷走神經(jīng)的興奮作用和對(duì)平滑肌的直接作用，增對(duì)泌尿系統(tǒng)的作用增加輸尿管平滑肌張力并使膀胱括約肌處于收縮狀態(tài)，引起尿潴留；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，嗎啡可增加下丘腦-垂體系統(tǒng)釋放抗利尿激素，使尿量減少。但在人體中證實(shí)，在沒(méi)有疼痛的刺激下，嗎啡并不引起抗利尿激素釋放；35對(duì)泌尿系統(tǒng)的作用增加輸尿管平滑肌張力并使膀胱括約肌處于收縮狀其他作用嗎啡可引起組胺釋放而致皮膚血管擴(kuò)張；興奮交感神經(jīng)中樞，促使腎上腺素釋放，引起肝糖元分解增加，導(dǎo)致血糖增高；體溫調(diào)節(jié)中樞受抑制，周?chē)軘U(kuò)張，體熱喪失增加，體溫可下降；36其他作用嗎啡可引起組胺釋放而致皮膚血管擴(kuò)張；36體內(nèi)過(guò)程肌肉注射15-30分鐘起效，45-90分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)，持續(xù)約4小時(shí)；靜脈注射約20分鐘產(chǎn)生最大效應(yīng)；37體內(nèi)過(guò)程肌肉注射15-30分鐘起效，45-90分鐘產(chǎn)生最血漿蛋白結(jié)合率約30%；分布容積大，約3.2-3.7L.kg-1；靜脈注射不到0.1%透過(guò)血腦屏障；38血漿蛋白結(jié)合率約30%；38代謝與排除60-70%與肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合；5-10%脫去甲基后形成去甲嗎啡；7-10%隨膽汁排除；約15-20%以原形隨尿排除；39代謝與排除60-70%與肝臟葡萄糖醛酸結(jié)合；39嗎啡消除半衰期2-3小時(shí)；清除率為14.7-18ml.min-1.kg-1；老年人清除率下降；40嗎啡消除半衰期2-3小時(shí)；40小兒血腦屏障發(fā)育不全，易被透過(guò)，故小兒?jiǎn)岱饶土啃?；老年人清除率下降，故用量需適當(dāng)減少；41小兒血腦屏障發(fā)育不全，易被透過(guò)，故小兒?jiǎn)岱饶土啃。?1哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/10；持續(xù)時(shí)間為嗎啡的1/2-3/4；鎮(zhèn)靜作用較嗎啡弱；可產(chǎn)生輕度欣快感；反復(fù)使用也可產(chǎn)生依賴(lài)性；42哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/10；42哌替啶對(duì)呼吸有明顯的抑制作用，程度與劑量相關(guān)；降低心肌應(yīng)激性，對(duì)心肌有直接抑制作用，心率可增加；對(duì)血壓無(wú)影響，但可因血管擴(kuò)張和組胺釋放致血壓下降；抑制胃腸蠕動(dòng)，增加膽道壓力，引起嘔吐。43哌替啶對(duì)呼吸有明顯的抑制作用，程度與劑量相關(guān)；43芬太尼及其衍生物芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的75-125倍；作用持續(xù)時(shí)間為30分鐘；舒芬太尼鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的5-10倍；作用持續(xù)時(shí)間為芬太尼2倍；阿芬太尼鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼1/4；作用持續(xù)時(shí)間為芬太尼1/3；44芬太尼及其衍生物芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的75-125倍；44芬太尼及其衍生物呼吸抑制，表現(xiàn)為頻率減慢；對(duì)心血管影響輕，可引起心動(dòng)過(guò)緩；可有惡心嘔吐；沒(méi)有組胺釋放；45芬太尼及其衍生物呼吸抑制，表現(xiàn)為頻率減慢；45體內(nèi)過(guò)程脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，也易于從腦分布到其他組織；單次注射作用短暫，多次注射產(chǎn)生蓄積；注藥后20-90分鐘血藥濃度出現(xiàn)第二個(gè)較低的峰值；胃壁和肺也儲(chǔ)存芬太尼；單次注射作用時(shí)間短，消除半衰期較長(zhǎng)；46體內(nèi)過(guò)程脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，也易于從腦分布到其他組織；麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥名血漿蛋白結(jié)合率%分布容積L.kg-1

嗎啡303.2-3.7哌替啶603.8芬太尼844.1舒芬太尼92.51.7阿芬太尼920.8647麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥名血漿蛋白結(jié)合率%芬太尼與應(yīng)激芬太尼能降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)；2-3

g/kg降低氣管插管的喉反應(yīng)，加大劑量5

g/kg可消除喉反應(yīng)；對(duì)心肌抑制輕，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，為心臟麻醉的主要藥物；大劑量芬太尼50

g/kg，能防止血糖、兒茶酚胺、腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇等增加48芬太尼與應(yīng)激芬太尼能降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)；48封頂效應(yīng)（ceilingeffect）術(shù)中知曉，芬太尼鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)，麻醉效能弱，術(shù)中覺(jué)醒；芬太尼術(shù)中不可能做到無(wú)應(yīng)激，即使大劑量，仍有應(yīng)激反應(yīng)；芬太尼可減少吸入藥濃度，降低最大為65-67%，也有封頂效應(yīng)（40-60

g/kg）；49封頂效應(yīng)（ceilingeffect）49remifentanil純m受體激動(dòng)藥幾乎不與k和

d

結(jié)合

remifentanil的藥效與常用阿片一樣Remifentanil是酯,類(lèi)似于:succinylcholineesmolol被血和組織中的非特異性酯酶代謝絕大部分在組織中代謝50remifentanil純m受體激動(dòng)藥50Remifentanil的代謝極快不受以下因素影響肝病腎疾病假性膽堿酯酶缺乏

neostigmine的使用嬰幼兒高齡者下降51Remifentanil的代謝極快51remifentanil大劑量remifentanil麻醉血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定

大劑量抑制應(yīng)激反應(yīng)52remifentanil大劑量remifentanil麻Remifentanil副作用呼吸抑制肌僵惡心,嘔吐瘙癢尿潴留腸梗阻成癮性53Remifentanil副作用呼吸抑制尿潴留53麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥名清除率ml.min-1.kg-1清除半衰期(h)嗎啡14.7-182-3哌替啶10.4-15.12.4-4芬太尼11.6-13.34.2舒芬太尼12.72.5阿芬太尼6.41.2-1.554麻醉性鎮(zhèn)痛藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥名清除率ml.min-阿片受體激動(dòng)-拮抗藥55阿片受體激動(dòng)-拮抗藥55噴他佐辛-（鎮(zhèn)痛新）

用于鎮(zhèn)痛；大劑量引起呼吸抑制；不能用丙烯嗎啡對(duì)抗；可用納洛酮對(duì)抗；56噴他佐辛-（鎮(zhèn)痛新）用于鎮(zhèn)痛；56丙烯嗎啡（N-烯