抑郁癥發(fā)病機制的研究進展

抑郁癥發(fā)病機制的研究進展

競爭加劇抑郁（dep）的發(fā)病率增加。抑郁癥的發(fā)生與遺傳、生物化學、心理、社會和環(huán)境等多種因素有關,其發(fā)病機制涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多方面的改變。多種因素參與了抑郁癥的發(fā)生,但確切發(fā)病機制一直不清楚,本文對近年來抑郁癥的機制研究進行。希望對進一步的研究有所幫助。1抑郁癥患者五-ht受體的變化大量的研究表明抑郁癥患者中樞和外周5-HT下降,5-HT缺乏假說是目前較為公認的假說。有研究表明,脂質代謝與5-HT有關,抑郁癥患者的血漿5-HT濃度和血清總膽固醇(CHO)顯著低于正常組,并且兩者呈顯著正相關。Heron等發(fā)現(xiàn),鼠突觸膜在CHO高的試管中微粘性增加,膜上的5-HT結合位點增高5倍,表明5-HT從血中攝取增多使進入腦細胞的5-HT增加。Engellberg發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平降低可使腦細胞膜脂質微粘度下降,從血中攝取的5-HT減少,導致腦內(nèi)5-HT水平降低。Terao報道血清膽固醇與腦內(nèi)5-HT受體密度正相關。5-HT通過5-HT受體發(fā)揮作用,與抑郁癥密切相關的5-HT受體有:5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT1CR、5-HT2AR、5-HT2CR、5-HT3R、5-HT6R、5-HT7R受體。大腦中5-HT1AR表達水平下降可能是抑郁癥的發(fā)病機制。Lopiz-Figueroa等認為糖皮質激素通過與鹽皮質激素受體結合下調(diào)5-HT1AR。5-HT1AR拮抗劑和激動劑均有抗抑郁的作用。鋰抗抑郁可能與明顯降低5-HT1BR激動劑對AC(腺苷酸環(huán)化酶)的抑制有關。5-HT1CR超敏上調(diào)可能是抑郁癥的發(fā)病機制。5-HT1BR、5-HT1DR控制著5-HT的釋放而且作用效果與腦區(qū)有關。5-HT2R活化后,經(jīng)過信號轉導,可引起許多基因表達,包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF),BDNF改變腦內(nèi)突觸聯(lián)系,對神經(jīng)元起營養(yǎng)作用。皮質激素對5-HT1AR、5-HT6R、5-HT7R有抑制作用。抑郁癥的去甲腎上腺素(NE)學說認為抑郁癥患者腦中因NE合成不足和釋放減少導致NE缺乏,但就目前的研究看存在著分歧,多數(shù)與對照組無顯著性差異,如Wik等發(fā)現(xiàn)抑郁癥腦脊液中NE的代謝產(chǎn)生正常,黃興兵發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿中NE高于對照組。與抑郁癥關系密切的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2受體,受體的研究也有分歧,Sulser推測由于腦內(nèi)NE功能長期降低而使β受體代償性超敏,并反饋性使突觸前α2超敏。許晶等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組淋巴細胞β2受體敏感性顯著低于正常對照組,可能與兒茶酚胺類增高有關。長期使用抗抑郁癥藥可通過5-HT神經(jīng)元使腦內(nèi)β受體下調(diào),而α1受體上調(diào)。最近川大王正榮等通過大鼠學習無助(LH)抑郁癥模型顯示海馬β1、β2腎上腺受體含量的增加與抑郁癥的發(fā)生有關。從而表明抑郁癥患者的細胞兒茶酚氧位甲基轉移酶活性濃度低于正常,可能與抑郁癥發(fā)病有關。2抑郁癥患者hpa和糖激素的變化抑郁癥分泌研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能亢進;下丘腦-垂體-甲狀腺軸促甲狀腺激素(TSH)對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應遲鈍是重度抑郁癥的生物學標志。下丘腦-垂體-性腺軸活性下降,可能與HPA軸高水平促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和皮質醇抑制性激素釋放激素分泌有關。抑郁癥患者血液和腦脊液及代謝物中CRH增高。CRH受體下調(diào)可能使分泌過多的CRH失去作用位點,導致CRH持續(xù)地升高。將CRH注入動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起類似于抑郁癥病人的癥狀,抑郁癥患者死后尸解發(fā)現(xiàn)下丘腦CRHmRNA表達增加?？挂钟羲幙墒笴RH神經(jīng)元活動下降,大鼠抑郁癥模型通過治療后下丘腦CRHmRNA表達下降30～48%。ACTH對外源性的CRH反應遲鈍,可能與可的松水平升高和CRH受體下調(diào)有關。抑郁癥患者腎上腺皮質增生約38%,血漿中游離的皮質醇,血漿基礎皮質醇及服地塞米松后皮質醇均高于正常對照組,地塞米松抑制實驗(DST)陽性率高于正常對照組。皮質醇(CS)水平高于正常,可能是由IL-2水平升高,刺激HPA軸引起HPA軸亢進,從而導致CS水平升高。而HPA軸活動亢進能使CNS生成細胞因子。白細胞介素-6(IL-6)、分泌性白細胞介素-2R(SIL-2R)與皮質醇有明顯的正相關。細胞因子對糖皮質激素受體的表達和功能有十分重要的影響,炎癥反應過程中局部細胞因子可引起一種獲得性局部糖皮質激素受體耐受,糖皮質激素受體從胞漿轉移至胞體受前炎癥細胞因子(IL-1α)限制。但目前還不完全清楚,HPA與免疫之間誰為因誰為果。增高的CS與海馬內(nèi)的糖皮質激素受體(GR)結合,損傷海馬及藍斑等處,使抑郁癥患者認知障礙,產(chǎn)生情緒低下,失眠等癥狀。由于海馬可抑制HPA軸,海馬的損傷造成HPA軸亢進惡性循環(huán)。抑郁癥患者有GR數(shù)量和功能下調(diào)。由于GR的下調(diào),使HPA軸負反饋減弱,因而HPA軸持續(xù)活躍。甲狀腺功能減退癥可引起抑郁狀態(tài)。抑郁癥患者甲狀腺激素水平較正常對照組偏低。甚至有人提出抑郁癥存在亞臨床甲減。但也有研究表明游離的T4偏高。甲狀腺激素作為抗抑郁劑的增效劑已被確立。甲狀腺激素可引起腦內(nèi)5-HT增高而中縫區(qū)5-HT1A自身抑制性受體敏感性下降,從而導致皮質和下丘腦5-HT釋放增加。甲狀腺功能減退的病人下丘腦5-HT功能下降,甲狀腺激素能增加5-HT激動劑的作用。甲狀腺激素作為去甲腎上腺素的協(xié)同遞質而發(fā)揮作用。重度抑郁的復發(fā)時間和T3水平成負相關,而與T4無關。在臨床應用T3可增加三環(huán)類抗抑郁劑的起效時間,T3對抗抑郁劑有增效作用。3抑郁癥患者nk細胞活性檢測精神活動能調(diào)節(jié)免疫功能,而免疫系統(tǒng)的紊亂不僅能導致機體疾病,也與心理、精神、行為、性格和衰老有關。抑郁癥患者存在廣泛的免疫異常,有的研究結果為免疫抑制,有的為免疫亢進,其原因又與單胺遞質改變并通過免疫細胞上相應的受體影響免疫功能,也可能與HPA軸亢進腎上腺皮質激素增多導致免疫功能抑制。抑郁癥患者有免疫功能低下和免疫功能失衡并可能與性別有關。有研究表明抑郁癥患者與對照組相比白細胞數(shù)目增多伴淋巴細胞百分比降低,中性粒細胞比例上升但吞噬損傷,而淋巴細胞總數(shù)下降,其中CD3+、CD4+細胞百分率下降,CD8+細胞百分率升高,CD4+/CD8+比值明顯下降。男性患者與抑郁癥患者總體改變相同而女性CD3+、CD4+、CD8+細胞以及CD4+/CD8+比值與對照組差異不顯著。CD3+為成熟T細胞表面標志,CD4+亞群起輔助作用,CD8+起細胞毒和抑制作用。抑郁癥患者NK細胞低于對照組。單次發(fā)作抑郁癥患者的NK細胞活性明顯低于正常組。給予抗抑郁劑治療后,NK細胞活性恢復正常。也有研究表明抑郁癥患者存在免疫激活及炎癥反應,如抑郁癥某些細胞因子濃度異常,但其改變結果目前研究不一致,有報道血漿中細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-2(IL-2)、分泌性白細胞介素-2R(SIL-2R)、白細胞介素-6(IL-6)、分泌性白細胞介素-6R(SIL-6R)、干擾素、腫瘤壞死因子α濃度增高。范長河等報道抑郁癥組血清結合珠蛋白,血清白介素6,腫瘤壞死因子水平顯著高于正常組,轉鐵蛋白顯著低于正常組。張晉碚等研究表明抑郁癥患者血清IL-2、SIL-6R(可溶性白細胞介素6受體)、IL-8水平高于正常,IL-6、IL-1B、TNF-α(腫瘤壞死因子α)水平與對照組的差異無顯著性。IL-2屬多效性細胞因子,在體內(nèi)參與神經(jīng)系生化、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)。SIL-6R升高被認為是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性增強、T淋巴細胞活化的結果;IL-8是一種趨化因子,主要作用為趨化和激活中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和T淋巴細胞等。抑郁癥發(fā)病伴有細胞介導的免疫激活現(xiàn)象,支持Maes的抑郁癥免疫假說。且抑郁癥與IL-1β產(chǎn)生增加有關,并認為IL-1β的抑郁癥的特異性指標,無論是心因性還是自身軀體反應性抑郁,外周和中樞IL-1β的增加和炎癥反應系統(tǒng)的激活,都可引起抑郁癥或抑郁癥狀,并最終歸結為HPA軸高度激活。IL-1β的增加不僅可由感染或炎癥狀態(tài)引起也可由心理應激所引起。4pkc信號對抑郁癥患者血清p-ht2r表達的影響神經(jīng)遞質、激素和細胞因子都是通過信號轉導系統(tǒng)產(chǎn)生作用。Wachtel提出抑郁癥的第二信使假說,認為AC-cAMP系統(tǒng)功能減弱,PI-Ca++系統(tǒng)相對活躍導致抑郁。相關研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者腺苷酸環(huán)化酶和磷酸肌醇信號轉導通路系統(tǒng)發(fā)生了改變。由于蛋白激酶C(PKC)作為磷酸肌醇信息傳遞系統(tǒng)的主要成分,PKC調(diào)控5-HT再攝取、抗抑郁劑調(diào)節(jié)的5-HT2R脫敏。PKC信號的改變影響著5-HT載運體所調(diào)節(jié)的5-HT運輸。去甲腎上腺素載運體激活及表達也由PKC調(diào)節(jié),PKC與抗抑郁藥關系密切。但目前對(PKC)研究不一致,有研究表明:抑郁癥患者血小板細胞漿[3H]PDBu的結合增加提示PKC的增加可能與抑郁癥的發(fā)病相關。曾經(jīng)報道:至少3個月未服抗抑郁藥的自殺者較正常對照組前額葉細胞漿的PKC增高,細胞和到細胞漿總的PKC沒有變化。許晶等的研究表抑郁癥患者血小板膜PKC水平下降,胞漿中有下降趨勢。提示抑郁癥可能有磷酸肌醇信號系統(tǒng)功能減弱。來自抑郁動物模型的實驗表明,大鼠大腦皮層PKCβⅡ表達減弱,腦環(huán)磷酸腺苷含量降低。PKC在抑郁癥的發(fā)病中起什么作用還有待進一步的研究。一氧化氮(NO)是體內(nèi)重要的信號傳導分子,既是第一信使,又是第二信使。NO在抑郁癥腦損害中主要通過兩方面起作用,一是通過促進下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸,導致糖皮質激素高分泌。NO通過CRH使ACTH增高,CRH可促進一氧化氮合酶的作用。高糖皮質激素損害腦組織。二是由于NO自身的自由基效應,加強已經(jīng)存在的自由基氧化反應,加重損傷。但李箕君等研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿NO濃度低于正常對照組。5抑郁癥患者中nf、nf--3f、p-ht活性的變化ω-3脂肪酸(ω-3FA)是人體的一種必需脂肪酸,包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3FA與抑郁癥關系密切。抑郁癥患者血漿和或紅細胞膜的ω-3FA顯著下降,或ω-6FA與ω-3FA比例增加。抑郁的嚴重程度與血漿和紅細胞膜高比率的花生四烯酸/EPA密切相關。抑郁癥患者紅細胞膜存在氧化損害,其磷脂中ω-3多不飽和脂肪酸有顯著的損耗,尤其是DHA損害明顯。乙基EPA作為脂質精神藥物進入臨床研究,充足的抗抑郁劑的基礎上加用1g/dEPA可增加抑郁劑的療效。飲食中ω-3FA能增加中樞5-HT活性,改變細胞膜的流動性和炎細胞因子類花生酸類物質的前體而影響神經(jīng)傳遞過程。改變細胞膜磷脂物構造及大腦結構。BDNF與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的生存以及多巴胺、膽堿能、5-HT神經(jīng)元的可塑性密切相關。慢性抑郁患者與海馬神經(jīng)元的丟失和海馬體積的減少相關聯(lián)。動物實驗發(fā)現(xiàn)應激和糖皮質激素導致海馬樹突結構重建,神經(jīng)元形成下降和細胞生存能力下降,為抑郁海馬損害的基礎。慢性應激抑郁癥時海馬BDNF表達下調(diào),而BDNF對突觸有支持作用?？挂钟羲幙赏ㄟ^信號傳導,使cAMP反應性元件結合蛋白(CREB)磷酸化,繼之激活相關基因轉錄,調(diào)節(jié)BDNF等蛋白表達,增加神經(jīng)信號誘導突觸的連慣性形成和穩(wěn)定性達到抗抑郁作用。抑郁癥患者尸解發(fā)現(xiàn),大腦顳葉CREB表達下降。慢性應激中海馬的損傷與BDNF下調(diào),抑制凋亡因子減少,促進凋亡發(fā)生有關。BDNF亦可通過神經(jīng)元可塑性促進神經(jīng)元死亡。另有報道首發(fā)抑郁癥抑郁發(fā)作時血清褪黑激素水平顯著低于對照組,治療后血清褪黑激素水平有顯著升高。還有研究表明抑郁癥發(fā)病與腦生長抑素低下有關。谷氨酸能和γ氨基丁酸能(GABA)系統(tǒng)及多種神經(jīng)肽如神經(jīng)肽Y、P物質也與抑郁癥的發(fā)病有關。抑郁癥患者心理治療治療的重要性抑郁癥的發(fā)病與社會