熱療在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用

中醫(yī)腫瘤科熱療在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用惡性腫瘤的發(fā)病情況癌癥的發(fā)病率近年來逐年增加近10年來全世界每年新患癌癥病人有1030萬人，每年死于癌癥者約600～700萬人。我國每年新患癌癥者約160萬人，死于癌癥者約130萬人。腫瘤治療主要手段惡性腫瘤主要治療手段（傳統(tǒng)）手術(shù)放療化療靶向治療生物治療輔助治療手段熱療中醫(yī)藥治療熱療簡史“腫瘤熱療”并非現(xiàn)代人所發(fā)明,溯根求源,我國古代就有用“熱”來治療疾病的傳統(tǒng)。公元前400年西方醫(yī)學(xué)之父Hippocrates對腫瘤熱療就有過記述。不過,這種原始的對疾病的治療技術(shù)直到近代才引起醫(yī)學(xué)界的重視。19世紀(jì)末，德國醫(yī)生Busch和Bruns先后報(bào)道了感染丹毒高燒后腫瘤消退的案例。1918年Coley和他的女兒先后報(bào)道了使用Coley毒素誘發(fā)的人工高熱具有治療惡性腫瘤的作用。20世紀(jì)末，隨著物理學(xué)、工程技術(shù)學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科的介入和聯(lián)合攻關(guān)，推動了高溫設(shè)備的不斷更新?lián)Q代。世界各國學(xué)者對分子熱生物學(xué)、細(xì)胞熱生物學(xué)、血管熱生物學(xué)、熱劑量測定法、加熱技術(shù)、測溫技術(shù)和臨床應(yīng)用等進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究,使高溫治癌進(jìn)入一個(gè)現(xiàn)代飛速發(fā)展時(shí)期，成為腫瘤治療充滿希望的重要手段之一。熱療的概念熱療（Hyperthermia）一詞源于希臘語，原意是指“高熱”或“過熱”。熱療是物理治療的一類，以各種熱源為介體，將熱傳遞到機(jī)體，以達(dá)到治療目的的療法。既可利用介質(zhì)通過傳導(dǎo)、對流、輻射等傳遞方式將熱源的熱量傳給機(jī)體，又可利用電磁原理，使機(jī)體吸收電磁場的能量，使之變成熱能。一些光療（如紅外線治療）的生理作用也是熱作用。腫瘤熱療是泛指用加熱來治療腫瘤的一類治療方法。基本原理是利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時(shí)間，利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對溫度耐受能力的差異，達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡、又不損傷正常組織的治療目的。熱療的熱度概念氣化熱療（>200℃）固化熱療（50-100℃）常規(guī)高溫?zé)岑煟?2-45℃）亞高溫?zé)岑煟?9.5-41.5℃）熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望一、熱療的生物學(xué)機(jī)制腫瘤內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同。血管豐富,但扭曲擴(kuò)張、雜亂,血流阻力大,容易形成血栓、閉塞。腫瘤的毛細(xì)血管壁由單層內(nèi)皮細(xì)胞和缺乏彈性基膜的外膜構(gòu)成,較脆弱,在高熱、壓力增高時(shí)容易破裂。血管內(nèi)皮間隙大,部分由腫瘤細(xì)胞襯覆,細(xì)胞增生突向管腔引起阻塞。由于以上特點(diǎn),腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1%～15%，腫瘤越大,血流量越低。在高熱作用下,腫瘤周圍的正常組織血管擴(kuò)張,血流加快,有良好的血液循環(huán),散熱快,溫度升高慢;腫瘤內(nèi)血流緩慢,阻力大,散熱困難,熱量容易積聚,溫度升高快,成為一個(gè)巨大的儲熱庫,兩者溫差可達(dá)5℃～10℃,腫瘤中心溫度一般比腫瘤周邊高1℃～1.5℃以上。腫瘤細(xì)胞對熱耐受性低,一般癌細(xì)胞在42℃、2h以上可以殺滅,而正常細(xì)胞可以長時(shí)間耐受42℃～43℃高熱一、熱療的生物學(xué)機(jī)制a.改變細(xì)胞膜的通透性，直接導(dǎo)致細(xì)胞骨架損傷b.抑制DNA和RNA聚合，損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白及抑制蛋白質(zhì)合成c.加重低氧和酸性環(huán)境，激活溶酶體活性。a.熱療時(shí)腫瘤組織的血流下降，供氧不足b.熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子及其產(chǎn)物的表達(dá)c.熱療時(shí)超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細(xì)胞死亡的另一重要原因1.熱療對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用2.熱療對腫瘤細(xì)胞的間接殺傷作用熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)機(jī)制加溫改變化學(xué)藥物的藥代動力學(xué)，使腫瘤局部血流量增多；使細(xì)胞膜通透性增高,從而使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的吸收增加，使某些化療藥物如鉑類，蒽環(huán)類等的細(xì)胞毒性增強(qiáng)加溫抑制了DNA多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)作用,使某些蛋白質(zhì)變性,加溫可能會逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥加溫使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期改變，從而和有些細(xì)胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強(qiáng)作用加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強(qiáng)某些基因的表達(dá)及增強(qiáng)，如Bax、p53等，誘導(dǎo)白介素（interleukin,IL）、腫瘤壞死因子（tumournecrosisfactor,TNF）及其他細(xì)胞因子的作用1234高溫化療的次數(shù)與間隔時(shí)間決定加溫次數(shù)和間隔時(shí)間的重要因素是熱耐受現(xiàn)象。在短時(shí)間內(nèi)增加加溫次數(shù)不會獲得更好的療效。目前主張腫瘤加溫治療每周1次～2次。高溫與藥物的時(shí)序性選擇高溫與抗癌劑并用的最好時(shí)機(jī)與藥代動力學(xué)和藥物對溫度的敏感性密切相關(guān),最佳時(shí)機(jī)也就是高溫合并藥物能發(fā)揮最大效應(yīng)的時(shí)間,也就是微循環(huán)充分灌注和藥物血濃度最高時(shí)的兩者結(jié)合。藥物與加熱關(guān)系分類

①細(xì)胞毒性隨溫度升高呈線性增長關(guān)系，DDP,MMC②藥物在熱作用下細(xì)胞毒性無線性增加,但顯示出閾溫度效應(yīng)，ADM,BLM③溫度在37℃～45℃時(shí)細(xì)胞毒性無變化，MTX,VCR④不是化療藥物,它們在37℃時(shí)無細(xì)胞毒性或僅有弱的抗腫瘤作用,超過41.5℃出現(xiàn)細(xì)胞毒性,利多卡因等，兩性霉素B等。熱療與放療聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)機(jī)制熱療和放療對細(xì)胞分裂周期各時(shí)相細(xì)胞的敏感性不同，射線對M期最敏感，對S期最不敏感，而熱療對S期最敏感。熱療能更容易殺死那些對放射線不敏感的乏氧腫瘤細(xì)胞。放射線可致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，而熱療既能阻礙DNA的合成又可抑制腫瘤細(xì)胞損傷后DNA雙鏈的修復(fù)。放療殺傷氧合好的腫瘤細(xì)胞，而熱療殺傷酸性環(huán)境下的乏氧細(xì)胞。放療可減少腫瘤細(xì)胞的熱耐受性，提高熱療效果。1234熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望二、熱療的適應(yīng)癥1.表淺腫瘤：乳腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、頸骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；2.深部腫瘤：與放化療聯(lián)合治療中晚期肺癌及肺轉(zhuǎn)移癌、肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌、骨癌及骨轉(zhuǎn)移癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、腸癌、盆腔轉(zhuǎn)移癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌；3.腔內(nèi)腫瘤：宮頸癌、直腸癌、食道癌、前列腺癌；4.晚期腫瘤頑固性疼痛的止痛治療；5.治療癌性胸水、腹水；6.預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；7.婦科、外科、皮膚科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、軟組織急、慢性炎癥、關(guān)節(jié)炎、前列腺炎等二、熱療的禁忌癥1.嚴(yán)重心肺功能不全及帶心臟起博器者。2.惡液質(zhì)。3.高熱。4.有出血傾向。5.加熱部位有結(jié)核灶。6.體內(nèi)金屬異物。7.孕婦、經(jīng)期婦女禁下腹部熱療。8.顱內(nèi)腫瘤、白血病不適用熱療。9.眼球、睪丸等部位熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望三、熱療的副作用與注意事項(xiàng)1、治療前盡量少喝水，盡可能的排盡尿液，對于殘留在尿道口的尿液應(yīng)用紙巾擦干，以免造成治療過程中的不適感。2、病人需穿純棉衣物或者充分暴露治療部位，除去身上攜帶的一切金屬及具有磁性的物體，如：手表，皮帶，手機(jī)，戒指，項(xiàng)鏈。以免發(fā)生燙傷。3、治療過程中，盡量保持身體位置不變，以免影響治療效果4、治療過程中，治療部位有熱感是正常的，以治療者感覺熱感最舒服為佳，熱感強(qiáng)療效相對好，但是及容易燙傷，因此要溫度適宜不能強(qiáng)忍。5、治療過程中如出汗是正?，F(xiàn)象，應(yīng)暫停治療，擦干身體汗液更換被褥后繼續(xù)治療。6、個(gè)別患者會有1°或者淺2°燙傷；肥胖的病人（皮下脂肪厚度＞1.5cm）可能發(fā)生皮下硬硬結(jié)。不需特別處理，一至兩周后會自行愈合。7、治療過程中由于患者帶電，故患者禁摸電極，儀器，其他人也不可直接接觸患者暴露皮膚，觸摸處可能會發(fā)生燙傷。熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望四、熱療的方法熱療局部熱療體外熱療腔內(nèi)熱療微波加熱射頻感應(yīng)射頻容性超聲波加熱組織間熱療熱灌注技術(shù)全身熱療細(xì)菌、毒素或某些化合物行肌肉或靜脈注射體外循環(huán)加溫血液石蠟、溫水、熱空氣等的浸浴法體表加熱（微波、熱輻射、紅外輻射艙等）腫瘤熱療幾個(gè)相關(guān)問題低pH環(huán)境有明顯增強(qiáng)高熱殺滅癌細(xì)胞的作用實(shí)驗(yàn)證明,溫度時(shí)間相同,pH值下降,則癌細(xì)胞接種成功率明顯下降,說明低pH環(huán)境有明顯增強(qiáng)高熱殺滅癌細(xì)胞的作用，41-43℃作用明顯。因?yàn)楦邿岷?腫瘤血流減少,交換不足,在缺氧情況下,無氧糖酵解增加,細(xì)胞內(nèi)乳酸增多,導(dǎo)致酸性環(huán)境增強(qiáng)。熱耐受現(xiàn)象第一次加溫后引起細(xì)胞對后繼加溫的抗拒現(xiàn)象,稱為熱耐受。熱耐受是加溫治療中普遍存在的生物現(xiàn)象,但不是細(xì)胞固有的特性,不遺傳,是一種暫時(shí)現(xiàn)象,臨床熱療中應(yīng)該設(shè)法避開或減弱腫瘤的熱耐受期。熱耐受一般在加熱后7h～10h出現(xiàn),24h達(dá)到高峰,36h～72h消退,120h～144h后消失,因此,一般認(rèn)為,每次熱療間隔時(shí)間以3天～7天為宜。不適當(dāng)?shù)募訜?如先持續(xù)低溫后持續(xù)高溫,或先加溫后放療會產(chǎn)生熱耐受;先高溫后低溫可以加強(qiáng)對癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng);先放療后熱療可以抑制放射所致癌細(xì)胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復(fù)。低pH環(huán)境能顯著減弱熱耐受。熱療療效的評定標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合熱療的患者,往往是不能手術(shù)、單獨(dú)放療或化療較難控制的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者,盡管聯(lián)合熱療有效,但按照WHO評定療效標(biāo)準(zhǔn),相當(dāng)一部分有效的病變,尤其是大塊性病變,往往被判為無效,因此建議最好推遲到治療結(jié)束3個(gè)月～6個(gè)月再評定,因?yàn)閴乃馈⒁夯牧鲶w有一個(gè)吸收、消退的過程。腫瘤熱療需聯(lián)合放化療盡管單獨(dú)熱療可以取得一定療效,但效率低,臨床上仍主張與放療、化療聯(lián)合,可以提高局部控制率和起增效減毒作用。熱療聯(lián)合放療或熱療聯(lián)合化療或熱放化療同步進(jìn)行,只要嚴(yán)格按規(guī)程進(jìn)行操作,無論是深部熱療或表淺熱療,不但不會增加放療的并發(fā)癥和化療毒副作用,而且在一定程度上降低了并發(fā)癥和毒副作用。熱療與放射性肺炎肺癌患者適形放療后出現(xiàn)雙肺放射性肺炎臨床質(zhì)控至關(guān)重要溫度是腫瘤熱療的核心,沒有溫度就沒有腫瘤熱療，所以必須進(jìn)行多點(diǎn)實(shí)時(shí)測溫！對熱承受的適應(yīng)程度有明顯的個(gè)體差異,需要個(gè)別對待,適當(dāng)調(diào)整,耐受性差、溫度偏低者,適當(dāng)延長加熱時(shí)間;耐受性高,溫度較高者適當(dāng)縮短加熱時(shí)間。一般情況下:表淺腫瘤、腔道腫瘤為42℃～43℃/30min～40min為宜;深部腫瘤為40℃～41.5℃/60min～180min,42℃～43℃/40min～60min,4