肝癌內(nèi)科規(guī)范化治療(合肥2015)

肝癌內(nèi)科規(guī)范化治療葉勝龍復旦大學肝癌研究所復旦大學附屬中山醫(yī)院上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學中心癌變與侵襲原理教育部重點實驗室肝癌–全球第6位常見惡性腫瘤，第2位癌癥死因

TorreLA,etal.CACancerJClin2015;65:87-108JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90

*IncludingHCC

andICC原發(fā)性肝癌新發(fā)病例(2012)782x10339544.3%6TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012435原發(fā)性肝癌死亡病例(2012)746x10338345.1%62TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012223中國腫瘤登記年報（2012,1/105）中國肝癌年齡別發(fā)病率和死亡率ZuoTTetal.ChinJCancer2015;34:508-513原發(fā)性肝癌綜合治療必要性腫瘤異質(zhì)性，進展快肝內(nèi)播散和遠處轉(zhuǎn)移手術(shù)切除率低(20%)術(shù)后復發(fā)率高肝硬化---肝功能失代償肝炎病毒復制與激活衛(wèi)生部醫(yī)政司《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》定稿會(2011.1上海)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)診斷HCC，進入治療流程＜1cm每3個月,復查US保持不變病灶增大/聲像改變進入其他按病灶大小診斷的流程≥1cm一種動態(tài)增強檢查(CT/MRI/US造影)無典型表現(xiàn)典型表現(xiàn)AFP-AFP+典型表現(xiàn)

AFP+AFP-動態(tài)增強CT或MR平掃+動態(tài)增強有結(jié)節(jié)無結(jié)節(jié)無典型表現(xiàn)按病灶大小進入隨訪或其他診斷流程AFP+影像學隨訪/2-3月(AFP+US)/6月另一種動態(tài)增強檢查明確診斷不能明確穿刺活檢或DSA檢查排除肝癌明確診斷不能明確影像學隨訪肝細胞癌診斷流程原發(fā)性肝癌的治療肝切除術(shù)肝移植術(shù)介入治療---肝動脈化療栓塞消融治療---瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強度聚焦超聲、冷凍放射治療化學藥物治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療抗病毒治療HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移無有血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小無有≤3cm＞3cm≥4個2~3個支持治療支持治療肝移植TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等TACE手術(shù)切除+消融手術(shù)切除TACE+消融肝移植手術(shù)切除消融≤3cm肝移植治療選擇TACE手術(shù)切除放療分子靶向系統(tǒng)化療1個肝癌多學科綜合治療模式≤5cm＞5cm肝癌規(guī)范治療外科治療介入治療消融治療放射治療系統(tǒng)治療HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·TACE·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2-3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m肝癌介入治療適用范圍主要適應癥為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無肝腎功能嚴重障礙，包括：巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝臟的比例＜70%多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成手術(shù)失敗或術(shù)后復發(fā)者肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分

0～2分肝腫瘤破裂出血及肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血肝動脈介入治療的適應證肝功能嚴重障礙（Child-PughC級）凝血功能嚴重減退，且無法糾正門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少合并活動性感染且不能同時治療者腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期＜3個月者惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞白細胞<3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板<60×109/L肝動脈介入治療的禁忌證TACE前明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血動脈超選擇插管至肝右動脈及肝左動脈分別給予灌注化療。導管頭端應越過膽囊、胃右動脈與胃網(wǎng)膜動脈等血管化療藥物適當稀釋，緩慢注入靶血管，灌注時間不應＜20min將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈支，經(jīng)導管將混合物緩慢注入靶血管栓塞時應盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進入非靶器官在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為5～20ml，一般不＞30ml供血動脈明顯增粗的肝癌患者，通常主張在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管勿將肝固有動脈完全閉塞，以利于再次TACE治療TACE操作程序要點和分類≥4個腫瘤腫瘤數(shù)目4個以上的患者，建議TACE控制肝臟腫瘤，一般不宜首先考慮手術(shù)切除治療。上述治療也可與消融治療聯(lián)合應用無血管侵犯肝癌的綜合治療模式有血管侵犯肝癌的綜合治療模式合并門脈主要分支癌栓的患者，如果預計無法完整切除腫瘤及肉眼癌栓，建議進行放療和/或門脈支架植入和TACE當腫瘤和癌栓可被整塊切除的患者，建議“肝癌手術(shù)切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術(shù)后門靜脈肝素沖洗、持續(xù)灌注化療＋TACE”等以外科為主的綜合治療對于下腔靜脈癌栓患者，如果是腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥狀，可以僅采用TACE治療，觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，建議在TACE的同時放置下腔靜脈支架或先放置支架，并可聯(lián)合放射治療建議聯(lián)合或序貫應用系統(tǒng)治療（如索拉非尼等）合并門脈主要分支/下腔靜脈癌栓1.LuoJ,etal.AnnSurgOncol2011,18:413–420.2.NiuZJ,etal.MedOncol2012,29:2992–2997.3.LeeHS,etal.Cancer1997,11:2087–2094.4.ChungGE,etal.Radiology2011,258:627–634.5.KimKM,etal.JGastroenterolHepatol2009,24:806–814.6.ZhouQ,etal.AsianPacJCancerPrev2011,12:2847–2850.7.KimJH,etal.AlimentPharmacolTher2009,29:1291–1298.8.PengZW,etal.Cancer2012,118:4725–4736.TACE治療伴門靜脈癌栓的HCC肝癌切除+門靜脈取栓+化療泵植入術(shù)后門靜脈肝素沖洗1周術(shù)后門靜脈持續(xù)灌注化療（2周后）術(shù)后經(jīng)肝動脈化療栓塞（1月后）肝癌門靜脈癌栓外科綜合治療1、3、5年生存率提升至76％、39％、26％不可治→部分可治肝癌規(guī)范治療外科治療介入治療消融治療放射治療系統(tǒng)治療HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目1個2-3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m肝癌局部消融治療適用范圍肝癌局部消融治療瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強度聚焦超聲、冷凍、不可逆電穿孔主要適用于腫瘤直徑5cm以下、病灶一般不超過3個、腫瘤位于肝門部大血管附近、全身情況較差或切除術(shù)后復發(fā)不能耐受手術(shù)的患者對于直徑3cm以下、病灶數(shù)<3個、無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，腫瘤完全壞死率可達90%以上，其療效接近手術(shù)切除局部消融在HCC治療中的作用局部消融治療在過去的20年左右發(fā)展迅猛，已經(jīng)成為繼手術(shù)切除、介入治療后的第三大肝癌治療手段由于其療效確切，特別是在小肝癌的治療方面，射頻消融療效與手術(shù)切除相近分子生物學的進步提示肝癌是全身病變，滅活腫瘤的同時最大限度保存機體具有強大調(diào)變腫瘤的潛在能力局部消融被認為是小肝癌的根治性治療手段之一消融治療適應證腫瘤數(shù)目≤３個，最大直徑≤３cm單發(fā)乏血供腫瘤，最大徑≤５cm腫瘤邊界清晰或有包膜無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移Child-PughA或B，或經(jīng)內(nèi)科護肝治療達到該標準消融治療相對適應證不能手術(shù)切除的直徑＞５cm的單發(fā)腫瘤腫瘤外周安全范圍不足者最大直徑＞３cm的多發(fā)腫瘤（小于等于3個），局部消融可以作為姑息性綜合治療的一種可選擇的方法消融治療的禁忌證-1腫瘤巨大或者彌漫型肝癌合并門脈主干至二級分支癌栓或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠處轉(zhuǎn)移位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤Child-PughC級，經(jīng)護肝治療無法改善者治療前１個月內(nèi)有食管胃底靜脈曲張破裂出血不可糾正的凝血功能障礙和明顯的血象異常，具有明顯出血傾向者頑固性大量腹水，惡液質(zhì)合并活動性感染主要臟器功能衰竭意識障礙或不能配合治療消融治療的禁忌證-2消融治療的禁忌證-3相對禁忌證：第一肝門區(qū)腫瘤經(jīng)皮穿刺路徑的相對禁忌證：腫瘤浸潤或與膽囊、胃腸、膈肌粘連腫瘤突出于肝包膜伴有肝外轉(zhuǎn)移的癌灶不應視為絕對禁忌證酌情行消融治療可控制局部病灶發(fā)展消融范圍應至少包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全范圍”對于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤型癌或轉(zhuǎn)移癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當擴大消融范圍鄰近心膈胃腸膽囊腫瘤建立個體化治療方案及策略對于血供豐富的腫瘤，可以考慮先凝固阻斷主要滋養(yǎng)血供再消融腫瘤以提高滅活效果消融治療基本原則應根據(jù)患者的體質(zhì)和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置，本單位的技術(shù)力量以及患者的意愿等，全面考慮后選擇合適的首選治療手段如患者能耐受解剖性肝切除，外科治療仍是≤5cm的肝癌治療首選，同時可清除相應肝段或肝葉的微小轉(zhuǎn)移灶同時滿足局部手術(shù)治療和消融治療指征的≤5cm肝癌，有條件時還是進行手術(shù)治療，局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇肝癌消融與外科手術(shù)治療選擇(1)2～3個癌灶位于不同區(qū)域、肝功能差不能進行手術(shù)者，包括肝功能Child-PughB級或經(jīng)保肝治療后可達B級者，可以考慮局部消融治療肝臟深部或中央型≤3cm的肝癌，局部消融可以達到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融，可優(yōu)先選擇3～5cm的肝癌，通過選擇適宜的儀器針具、掌握合理的技術(shù)和積累一定的治療經(jīng)驗等，可以提高消融治療效果肝癌消融與外科手術(shù)治療選擇(2)局部消融后多數(shù)患者還需采用保肝治療或綜合性輔助治療目前還缺乏局部消融與肝移植、解剖性肝切除術(shù)相比較的研究數(shù)據(jù)。對于體積較大的肝癌（＞5cm），是否可以多位點或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，也缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)，不作推薦肝癌消融與外科手術(shù)治療選擇(3)ChenMS,AnnSurg.2006;243LuMD,ChinMedJ.2006;86HCC≤3cm:消融治療RFA與手術(shù)切除治療小肝癌(≤4cm)比較復發(fā)率%1年2年3年切除848.320.232.1RFA8411.927.441.7生存率%1年2年3年切除8496.087.674.8RFA8493.183.267.6主要有下列三大難點：＞5cm大腫瘤或合并小衛(wèi)星灶易遺漏不易整體滅活鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤

安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（“熱沉效應”）造成腫瘤易殘留復發(fā)常見消融治療難題提高HCC整體療效措施局部消融聯(lián)合TACE局部消融聯(lián)合靶向藥物（如索拉非尼）局部消融聯(lián)合手術(shù)切除、局部消融聯(lián)合肝移植……局部消融治療有嚴格的適應證和禁忌證存在無法解決的難題如何提高消融治療HCC的療效？聯(lián)合治療是一個有效的途徑，常見聯(lián)合方式如下：TACE＋消融可延長多發(fā)腫瘤患者生存時間肝臟多發(fā)腫瘤患者的自然中位生存時間16個月,3年生存率8％,TACE+消融治療可延長此類患者的生存時間Wang,etal.LiverInternational2010肝癌規(guī)范治療外科治療介入治療消融治療放射治療系統(tǒng)治療HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC無有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無有腫瘤數(shù)目·TACE·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個2-3個≥4個腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇<5cm≥5mHCC系統(tǒng)藥物治療的適用范圍·支持對癥治療肝移植·支持對癥治療系統(tǒng)治療的主要適應證：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進展者彌漫型肝癌合并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者肝癌系統(tǒng)治療（全身治療）HCC分子發(fā)病機制涉及多條信號通路WntEGFRRaf/MAPKAktJak/StatVEGFRHCC分子發(fā)病機制極其復雜，涉及多條信號通路：信號傳導途徑異常導致細胞異常增生及存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進腫瘤生長及進展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70靶點及靶向藥物EGFR:TKI: Erlotinib, Lapatinib GefitinibAb: CetuximabVEGFTKI:SorafenibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimus肝細胞癌的分子靶向治療分子靶向治療—索拉非尼在HCC治療中的地位多項國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能延緩HCC進展，明顯延長晚期患者生存期，安全性較好；不同地域、不同基線水平和不同預后因素都有臨床獲益，療效相似已獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA等批準，用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的HCC應用時要求患者肝功能為Child-PughA或相對較好的B級。肝功能情況良好、分期較早、及早用藥獲益更大索拉非尼與介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合可使患者更多獲益與其他治療方法（手術(shù)、射頻和放療等）聯(lián)合應用，正在研究中…肝細胞癌臨床試驗策略EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.肝細胞癌分子靶向治療隨機對照Ⅲ期臨床試驗TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo530OngoingRamucirumabSecondPlacebo565OngoingADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing

46目前正在進行的

索拉非尼聯(lián)合TACE治療中期肝癌患者的研究ParkJW,etal.LiverInt.2013;33:327–337增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2轉(zhuǎn)移GPC-3血管生成VEGFR肝細胞癌新的靶向治療方案VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy2011肝癌系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療傳統(tǒng)化療藥物療效不佳含奧沙利鉑的聯(lián)合化療（FOLFOX4）帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好，改變了晚期HCC系統(tǒng)化療長期缺乏標準方案的現(xiàn)狀主要適用于：合并肝外轉(zhuǎn)移晚期患者；不適合手術(shù)或TACE局部病變；合并門靜脈主干癌栓奧沙利鉑聯(lián)合治療(FOLFOX4