合理應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素123

合理應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科白智遠(yuǎn)主要內(nèi)容激素的簡介激素的不良反應(yīng)合理應(yīng)用激素減少不良反應(yīng)幾個(gè)概念激素是由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高性能生物活性物質(zhì)，是細(xì)胞與細(xì)胞之間信息傳遞的化學(xué)媒介。腎上腺皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。包括鹽皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素和性激素。糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物活性和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。分類甾體化合物含氮激素（類固醇激素）肽類和蛋白質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素下丘腦調(diào)節(jié)肽鹽皮質(zhì)激素垂體激素雌激素胰島素孕激素其他雄激素胺類激素腎上腺素去甲腎上腺素甲狀腺激素糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，具有21個(gè)碳原子的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg。由下丘腦-垂體-腎上腺軸（HAP）通過促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制。具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。

腎上腺皮質(zhì)激素分類按作用持續(xù)時(shí)間分類短效藥物氫化可的松和可的松，作用時(shí)間為8-12小時(shí)。中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍，作用時(shí)間為12-36小時(shí)。長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時(shí)間為36-54小時(shí)。改變劑型的超長激素得保松復(fù)方制劑：泰必治(是由地塞米松與保泰松的復(fù)方制劑)按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用。腎上腺皮質(zhì)激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質(zhì)激素正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇，又稱氫化可的松；健康成人每天分泌量為15-25mg；合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)。腎上腺鹽皮質(zhì)激素主要為醛固酮，去氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮；健康成人每天醛固酮分泌量為20mg；在體內(nèi)有很強(qiáng)的保納排鉀作用。激素的藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用對代謝的影響對血細(xì)胞及造血系統(tǒng)的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對心血管系統(tǒng)的作用對消化系統(tǒng)的作用糖皮質(zhì)激素的給藥途徑全身給藥局部給藥口服吸入給藥靜脈經(jīng)口吸入肌內(nèi)鼻腔噴入關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥眼內(nèi)局部給藥滴眼劑眼部注射滴耳給藥皮膚外用皮損內(nèi)注射硬膜外給藥直腸給藥

激素應(yīng)用的困惑糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。因此，激素的臨床運(yùn)用，雖然不是一個(gè)新穎的問題，卻是一個(gè)值得討論的話題。激素應(yīng)用的困惑由于激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。激素又是一個(gè)富有爭議性的藥物：其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。激素應(yīng)用的困惑雖然都可以獲得控制癥狀的“滿意”療效，但是在長期的激素使用者中，卻帶來了不少遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的問題。因此，雖然每個(gè)醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯(cuò)誤地或不合理地使用激素。激素的適應(yīng)癥腎上腺機(jī)能減退自身免疫性疾病變態(tài)反應(yīng)性疾病感染性疾病抗休克血液系統(tǒng)疾病器官移植眼科疾病皮膚病心血管疾病不合理使用大量研究資料證實(shí)，激素的ADR大多數(shù)來自于不合理應(yīng)用；超劑量、超療程、超范圍用藥、無指征用藥；畏懼ADR而用藥劑量、療程不足；一些臨床醫(yī)生把激素類藥物當(dāng)成靈丹妙藥，盲目濫用；把激素作為“退熱”首選藥物；主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面1、無指征濫用對無GC應(yīng)用適應(yīng)癥甚至有禁忌癥者用藥。2、有指征懼用對有臨床適應(yīng)癥者因擔(dān)心副作用而畏懼用藥，或在用藥劑量反而過于保守。3、使用方法及療程安排不合理對藥物特性認(rèn)識不足，以致不能正確的使用方法、確定治療時(shí)間。主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面4、種類和劑量選擇錯(cuò)誤對不同GC間的區(qū)別缺乏了解，造成對藥物種類以及劑量的選擇不當(dāng)。5、使用過程中忽略藥物副作用。以激素作為“退熱”首選藥物為例有些醫(yī)生（特別是個(gè)體診所和基層醫(yī)院）治療普通感冒時(shí)把激素作為退熱首選藥物。多數(shù)患者在體溫升高時(shí)，把退熱作為醫(yī)生治療有效的唯一憑證。醫(yī)生為達(dá)到明顯退熱的效果，用激素（多為地塞米松肌注或靜脈注射）來強(qiáng)行退熱。長期使用糖皮質(zhì)激素

導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)包括：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應(yīng)多在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。這些大家都非常熟悉。

醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量，潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利。誘發(fā)和加重感染：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機(jī)體防御機(jī)能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U(kuò)散。常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴(kuò)散。一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機(jī)體抗感染的免疫功能；當(dāng)潑尼松＞15mg/d時(shí)，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機(jī)體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險(xiǎn)性愈高。誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)。由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時(shí)，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥。骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時(shí)間有關(guān)。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松。因此，只要長期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑量大小，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣鹽及維生素D制劑，必要時(shí)加用二磷酸鹽制劑。

無菌性骨壞死接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查。但如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。對生殖功能的影響：糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)。妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認(rèn)為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響對兒童生長發(fā)育的影響糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高。因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。行為與精神異常過去的文獻(xiàn)認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常。其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。巧妙應(yīng)用激素，減少副作用一、依據(jù)疾病需求不同選擇激素的療程計(jì)劃當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會出現(xiàn)危險(xiǎn)。不應(yīng)該每天3次口服激素，而應(yīng)該每天1次，在上午8時(shí)左右服用，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服中效激素。二、依據(jù)激素作用時(shí)間合理使用激素類藥物按其作用時(shí)間的長短分為：短效激素：可的松、氫化可的松。生物半衰期6-12小時(shí)中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍。生物半衰期12-36小時(shí)長效激素：地塞米松、倍他米松。生物半衰期48-72小時(shí)改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治康寧克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個(gè)月的同時(shí)，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個(gè)月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流。我們認(rèn)為，這些均是不合理使用激素的現(xiàn)象。

泰必治是地塞米松和保泰松的復(fù)方制劑。抗風(fēng)濕治療的激素應(yīng)選用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，早已被我國列入淘汰藥品。國產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進(jìn)口的保泰松。因此，反復(fù)注射泰必治無疑是不明智的選擇。由于注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國內(nèi)上市的時(shí)間甚短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松。為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過來。危重的自身免疫性疾病（如狼瘡危象），