臨床試驗SOP-北京大學(xué)臨床藥理研究所

II期臨床試驗

PhaseIIClinicalTrial隨機盲法對照臨床試驗BlindRandomizedControlledClinicalTrial侯芳北京大學(xué)臨床藥理研究所1使用上市藥物進行日常醫(yī)療對研究中新藥(IND)進行臨床試驗作出安全有效性評價臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗，積累本專業(yè)臨床藥理研究實踐經(jīng)驗2名詞釋義藥品（PharmaceuticalProduct）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗用藥品（InvestigationalProduct）：臨床試驗中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑。3

名詞釋義

臨床試驗（Clinicaltrial)：

指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。

試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。4名詞釋義

知情同意書（InformedConsentForm）：

是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達其同意。

倫理委員會（EthicsCommittee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。5名詞釋義

藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。

不良事件（AdverseEvent，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。

嚴重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。6名詞釋義監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)。稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。7II期臨床試驗

PhaseIIClinicalTrial為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。8II期臨床試驗的目的確定試驗樣品是否安全有效與對照組比較有多大治療價值通過試驗確定適應(yīng)癥找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等對本品有何不良反應(yīng)及危險性做出評價并提供防治方法9如何按照GCP要求進行臨床試驗執(zhí)行《赫爾辛基宣言》，遵循倫理原則，熟悉審評法規(guī)，達到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。10如何進行II期臨床試驗1．新藥臨床試驗必須有我國藥政管理當局（國家食品藥品監(jiān)督管理局，StateFoodDrugAdministration，SFDA）的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對新藥臨床試驗的要求，和國際臨床試驗的標準，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗管理規(guī)范（ICH－GCP）。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計學(xué)，掌握臨床試驗科學(xué)設(shè)計的原則與方法。5．制定II期臨床試驗方案（protocol）與臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP）。6．建立確定臨床試驗質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。11新藥臨床藥理評價與臨床試驗規(guī)范II期臨床試驗方案設(shè)計需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：

1《赫爾辛基宣言》2中華人民共和國《新藥審批辦法》

1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實施。

2002年12月實施《藥品注冊管理辦法》。3中國GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999年9月1日由SFDA實施。4WHOGCP指導(dǎo)原則5ICH－GCP指導(dǎo)原則

應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗國際標準。如承擔(dān)國外一類新藥的臨床試驗，應(yīng)同時執(zhí)行我國GCP與ICH－GCP。6新藥臨床研究指導(dǎo)原則12II期臨床試驗前應(yīng)考慮的倫理原則1．應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則、SFDA注冊要求。2．在制訂試驗方案前應(yīng)充分評估這項試驗的利益與風(fēng)險。3．確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。4．臨床試驗方案、病例報告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗開始前報送倫理委員會審議批準，并獲得批準件。5．治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6．參加試驗的醫(yī)生時刻負有醫(yī)療責(zé)任。7.每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。8.應(yīng)在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準備。13我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容

我國GCP規(guī)定，臨床試驗前應(yīng)制定試驗方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1)臨床試驗的題目和立題理由。(2)試驗的目的、目標；試驗的背景，包括試驗用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關(guān)的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。(3)進行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。(4)試驗設(shè)計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心等.14我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)1)(5)病例入選標準、排除標準；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時間；病例淘汰標準。(6)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算出要達到試驗預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7)根據(jù)藥效學(xué)與藥代動力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8)擬進行的臨床和實驗室檢查項目、測定次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。(9)試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記、使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲藏條件的制度。15我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)2)(10)臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。(12)療效評定標準、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評定記錄和嚴重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時間。(15)試驗編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。16我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(續(xù)3)(16)評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學(xué)方法）和從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期。(20)試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21)如該試驗方案同時作為合同使用時，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻17臨床試驗設(shè)計(designofclinicaltrial)1．對照試驗(controlledclinicaltrial)2．隨機化(randomization)3．盲法試驗(blindtrialtechnique)4．安慰劑(placebo)5．病例選擇標準(inclusioncriteria)6．病例淘汰標準(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)18臨床試驗設(shè)計(續(xù))8．藥效評價(assessmentofresponses)9．不良反應(yīng)評價(evaluationofadversedrugreactions)10．病人簽署知情同意書(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．數(shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(terminationoftrial)17．試驗總結(jié)報告(finalreport)19新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？當A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B強）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對照試驗的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)顯著性意義。20新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？用統(tǒng)計學(xué)的無效假設(shè)（Nullhypothesis）來分析先假定A與B并無差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽性。當概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。假陽性誤差——I類誤差，用

值表示當=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。21新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？假陰性誤差：統(tǒng)計學(xué)上允許不超過20％。用

值表示，1-

為把握度。若

=0.1，1-

=0.9，說明試驗中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%；若

=0.2，1-

=0.8，說明A優(yōu)于B的把握度為80%。22I類誤差（假陽性誤差，

）：

值常定為0.05；0.01。

愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。II類誤差（假陰性誤差，

）：

值常定為0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？23新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？通常，

值定為0.05，

值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。24臨床研究病例數(shù)的估計(1)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試例數(shù)應(yīng)當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：

I期臨床試驗：20至30例。

II期臨床試驗：100例。需進行盲法隨機對照試驗100對（即試驗藥與對照藥各100例）。III期臨床試驗：300例。可試驗組與對照組各100例（100對），另200例試驗藥進行開放試驗。IV期臨床試驗：2000例，開放試驗。25臨床研究病例數(shù)的的估計(2)2.根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學(xué)要求，估計試驗例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(

，

)n=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)P1=標準藥（對照藥）估計有效率P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標準藥時的有效率

=一類誤差（常定為0.05）

=二類誤差（常定為0.10,1-

=0.90）26臨床研究病例數(shù)的估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(

，

)病例數(shù)n=假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，

＝0.05，

＝0.1090×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578則n=27對照試驗類型28對照藥的選擇陽性對照藥臨床試驗對照藥品應(yīng)當是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。29安慰劑(placebo)1.安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

(1)安慰劑的藥理效應(yīng)

劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰劑的不良反應(yīng)

劑量效應(yīng)相關(guān)性2.安慰劑在藥物評價中的作用

(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性(2)監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化30使用安慰劑對照的注意事項1.應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進行。2.試驗前應(yīng)制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。3.在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。4.參加試驗的醫(yī)生、護士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。31隨機化（Randomization)隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗對象均勻分配到各試驗組。常用的隨機方法有：擲幣法隨機數(shù)字法區(qū)組隨機化--采用區(qū)組隨機表32隨機化（Randomization)區(qū)組隨機表(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BA