9月17日早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療 課件

早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療花少棟常見(jiàn)早產(chǎn)兒腦損傷的根本原因早產(chǎn)兒腦損傷炎癥反應(yīng)感染缺氧缺血常見(jiàn)早產(chǎn)兒腦損傷的類型早產(chǎn)兒腦損傷出血性損傷生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血腦室內(nèi)出血伴腦室旁出血性梗死蛛網(wǎng)膜下腔出血腦內(nèi)其他部位的出血非出血性損傷

腦白質(zhì)損傷腦室旁白質(zhì)軟化PVL腦梗死其他類型的腦實(shí)質(zhì)損傷〔2〕早產(chǎn)兒的白質(zhì)損傷與腦組織神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育特征密切相關(guān)。腦白質(zhì)損傷并非單純的白質(zhì)受累，深部灰質(zhì)和皮層、軸突同樣受累，是多種損傷的復(fù)合體，同時(shí)其結(jié)局也是多種損傷后發(fā)育的共同表達(dá)。

早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷稱為早產(chǎn)兒腦病〔Encephalopathyofprematurity，EP〕更適宜〔1〕由于早產(chǎn)本身就是多因素作用的結(jié)果，所以與其相伴隨的器官損傷也是多因素所致，腦白質(zhì)損傷也常常合并出血性損傷，有時(shí)甚至是某些白質(zhì)損傷的一種病理表現(xiàn)。早產(chǎn)兒腦病發(fā)生根底及其特點(diǎn)胎腦發(fā)育的特點(diǎn)13～27周腦體積增加，通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞增殖遷移引起腦基本解剖結(jié)構(gòu)形成于妊12周前腦細(xì)胞增殖第一個(gè)高峰在妊娠3-6個(gè)月時(shí)第二個(gè)高峰妊娠7-9個(gè)月時(shí)妊娠后期大腦主要是在原有基礎(chǔ)上建立功能少突膠質(zhì)細(xì)胞充當(dāng)重要角色前三個(gè)階段均不具有完整的產(chǎn)生髓鞘的能力。少突膠質(zhì)細(xì)胞演變過(guò)程主要是從未髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體〔pre-OLs〕轉(zhuǎn)化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，形成神經(jīng)軸突的髓鞘。少突膠質(zhì)細(xì)胞系發(fā)育經(jīng)歷四個(gè)階段少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OLprogenitor）前體少突膠質(zhì)細(xì)胞（PremyelinatingOL）未成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（ImmatureOL）成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞（MatureOL）晚近的研究說(shuō)明：亞急性和慢性期腦白質(zhì)損傷并沒(méi)有少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少，而有大量的祖細(xì)胞和前體細(xì)胞的增殖，但它們分化和成熟能力喪失，不能產(chǎn)生髓鞘。這可能是白質(zhì)損傷后不能修復(fù)的重要原因。影響皮層神經(jīng)元的增加，膠質(zhì)細(xì)胞成熟，神經(jīng)纖維投射，深部神經(jīng)核團(tuán)的生長(zhǎng)早產(chǎn)兒出生后彌補(bǔ)胎兒后期腦發(fā)育和追趕生長(zhǎng)無(wú)完善的免疫系統(tǒng)無(wú)完善的抗感染系統(tǒng)糾正胎齡足月生存環(huán)境巨變興奮性氨基酸缺氧缺血自由基炎癥因子等正常腦發(fā)育偏離軌跡軸突腫脹、斷裂腦部發(fā)育不良：髓鞘化障礙遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生腦室周圍白質(zhì)軟化血管解剖因素上游機(jī)制下游機(jī)制OLs發(fā)育未成熟發(fā)育基礎(chǔ)腦血流自我調(diào)節(jié)能力差〔2〕腦室周圍的深部白質(zhì)，特別是視放射、聽(tīng)放射、半卵圓中心和側(cè)腦室前角周圍白質(zhì)易損傷。深部白質(zhì)的血供在早產(chǎn)兒為有限的長(zhǎng)穿枝動(dòng)脈，這些區(qū)域是動(dòng)脈的終末區(qū)；皮層下白質(zhì)常為短穿枝動(dòng)脈，它們之間缺少側(cè)枝吻合。早產(chǎn)兒動(dòng)脈長(zhǎng)穿支少，側(cè)支循環(huán)少，腦白質(zhì)血流量少早產(chǎn)兒＜5ml/100g.min足月兒＞10ml/100g.min

〔1〕腦室周圍白質(zhì)區(qū)在早產(chǎn)兒中供血血管長(zhǎng)，交通支少，為血管盲區(qū)，易發(fā)生缺血損傷；血管解剖因素〔3〕胎齡越小，腦室周圍白質(zhì)的靜脈系統(tǒng)比動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)育越完善，即胎齡越小越容易發(fā)生生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血和白質(zhì)損傷。一般白質(zhì)區(qū)的血流明顯低于灰質(zhì)區(qū)血流。當(dāng)腦血流下降時(shí)，深部的白質(zhì)最易遭受缺血性的損傷。

早產(chǎn)兒腦病是一連續(xù)的、動(dòng)態(tài)的、多時(shí)段的、多方位的病理改變：主要包括早期腦白質(zhì)水腫、丘腦、腦干、大腦皮質(zhì)、基底核等多個(gè)部位損傷，髓鞘化異常、神經(jīng)傳導(dǎo)通道異常、神經(jīng)纖維受損以及腦容積變小等情況，不同時(shí)期病理、影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同，且早產(chǎn)兒腦病在出現(xiàn)認(rèn)知、行為能力障礙、癲癇等后遺癥之前無(wú)特異臨床表現(xiàn)，要及時(shí)診斷早產(chǎn)兒腦病并處理。MRI序列中彌散張量成像可作為后期評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維發(fā)育的手段早產(chǎn)兒腦病影像學(xué)表現(xiàn)：MRI診斷

早產(chǎn)兒腦病損傷早期，以組織水腫為主要改變出生3～4周易為多發(fā)性軟化灶，重者液化，同時(shí)腦內(nèi)廣泛性損傷最后腦容積減少，萎縮，發(fā)育障礙，腦室擴(kuò)大、變形，腦外間隙和腦裂增寬。MillerSP等方法〔矢狀面T1WI〕：輕度：局灶型點(diǎn)狀高信號(hào)，病灶≦3處，或病灶≤2mm中度：多灶點(diǎn)狀或片狀高信號(hào)，病灶>3處，或病灶>2mm重度：病灶范圍≧每側(cè)大腦半球腦室周圍白質(zhì)5%有些國(guó)家早產(chǎn)兒MRI檢查的指征選擇是超聲檢查異常者或胎齡小于28周；檢查MRI時(shí)間在校正胎齡40周〔Term-equivalentage，TEA〕。首次檢查時(shí)間最好在生后2周內(nèi)完成，動(dòng)態(tài)隨訪可以在校正胎齡40周或第一次檢查完成后2周左右。

腦白質(zhì)損傷的分度與評(píng)分

圖4腦白質(zhì)損傷分類：A、B、C分別為局灶性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分別為廣泛性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分別為彌漫性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像。終末期的腦白質(zhì)損傷MRI表現(xiàn)：◆腦室周圍白質(zhì)容積減少◆腦室不規(guī)那么擴(kuò)張〔方形化〕◆髓鞘發(fā)育落后和胼胝體明顯變薄

嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷常伴有皮層發(fā)育落后〔腦溝增深，腦外間隙增寬〕，基底節(jié)、丘腦和小腦體積減小。實(shí)際上，嚴(yán)重的早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷不僅累及白質(zhì)，也同時(shí)累及基底節(jié)和丘腦。只不過(guò)是白質(zhì)在早產(chǎn)兒更易發(fā)生損傷，具有選擇易損性；當(dāng)重度的缺氧缺血時(shí)也可以表現(xiàn)深部灰質(zhì)和皮層受累，表達(dá)出損傷等級(jí)性。36周早產(chǎn)兒，重度產(chǎn)時(shí)窒息。MRI-DWI表現(xiàn)彌漫性白質(zhì)損傷，丘腦損傷。二、圍產(chǎn)期早產(chǎn)兒腦病危險(xiǎn)因素孕母及社會(huì)因素妊娠期高血壓疾病等致IUGR能量不足可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦容量不足缺氧缺血引起腦損傷尚未發(fā)育成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞Pre-oLs，自身對(duì)缺氧缺血非常敏感早產(chǎn)兒腦血管的生理因素及解剖因素、壓力被動(dòng)性循環(huán)有關(guān)機(jī)械通氣，持續(xù)低碳酸血癥產(chǎn)前未使用糖皮質(zhì)激素對(duì)于胎齡＜34孕周的早產(chǎn)兒，應(yīng)用單一療程糖皮質(zhì)激素治療可預(yù)防腦損傷，但重復(fù)用藥并不能進(jìn)一步降低腦損傷發(fā)生率炎癥反應(yīng)可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞前體分化成熟，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖產(chǎn)生多種致炎因子及興奮性氨基酸代謝產(chǎn)物少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激具有高度易損性

感染臨床上發(fā)生感染時(shí)缺氧缺血的可能性更大，這兩者可相互增強(qiáng)，胎兒和新生兒期的感染與持續(xù)性的低血壓和削弱的血管調(diào)節(jié)功能有關(guān)腦血流波動(dòng)灌注低生后24h內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)其血壓及血?dú)夥治觯e極糾正低血壓、低血容量及循環(huán)功能不全，有助于避免因缺血所致腦損傷低碳酸血癥低碳酸血癥導(dǎo)致血管強(qiáng)烈收縮降低腦血流灌注壓和腦血流量詮釋腦損傷公認(rèn)：低氧缺血和感染兩大上游機(jī)制低氧、感染可出現(xiàn)腦血管痙攣，也可以刺激腦血管擴(kuò)張，導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，酸性代謝產(chǎn)物大量堆積，興奮氨基酸堆積，腦組織缺血后出現(xiàn)再灌注損傷，氧自由基釋放，這些因素最終導(dǎo)致腦損傷。廣泛腦白質(zhì)損傷與組織酸中毒的標(biāo)志物──乳酸水平升高有關(guān)引起早產(chǎn)兒腦損傷的三個(gè)下游機(jī)制氧自由基的攻擊興奮性谷氨酸的毒性作用小突膠質(zhì)細(xì)胞激活后分泌細(xì)胞因子作用神經(jīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性受損細(xì)胞內(nèi)外離子失衡、細(xì)胞內(nèi)Ca2+

超載神經(jīng)細(xì)胞水腫興奮性氨基酸毒性自由基增多病理性脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)

神經(jīng)受損的危害神經(jīng)細(xì)胞膜破壞、信息不能傳導(dǎo)、功能喪失中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷由于機(jī)械性損傷，導(dǎo)致出血、缺血、缺氧的損傷，它是短暫的、被動(dòng)的、不可逆轉(zhuǎn)的。原發(fā)性的損傷是不能修復(fù)及改變的。原發(fā)性損傷繼發(fā)性損傷由于能量代謝障礙、細(xì)胞水腫、鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性及自由基的損害等引起的損傷。它是細(xì)胞水平、分子水平調(diào)節(jié)障礙的演變過(guò)程。是可阻止及預(yù)防的。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷治療的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展根據(jù)早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的原因及其機(jī)制可能的干預(yù)措施產(chǎn)前硫酸鎂、糖皮質(zhì)激素、抗生素、褪黑素、別嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸、一氧化氮合酶抑制劑、維生素E等產(chǎn)后促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)及其衍生物、低溫治療、惰性氣體、褪黑素、別嘌呤醇、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、吸入一氧化氮、維生素E、托吡脂、消炎痛、細(xì)胞因子拮抗劑、細(xì)胞移植等1產(chǎn)前硫酸鎂干預(yù)硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒的腦有保護(hù)作用產(chǎn)婦產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血發(fā)生率宮內(nèi)硫酸鎂暴露的早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率降低①通過(guò)調(diào)節(jié)興奮性谷氨酸及其受體表達(dá)，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抗氧化作用等抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；②抑制炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)釋放，抑制胎兒炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生③提高子宮動(dòng)脈的血流速率，改善胎兒腦血流，宮內(nèi)暴露于硫酸鎂的胎兒生后腦血流速率也較高

硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制Rouse等發(fā)表的大樣本量的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究說(shuō)明，硫酸鎂治療組和對(duì)照組的早產(chǎn)兒死亡和中重度腦癱的聯(lián)合發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如剔除畸形導(dǎo)致的死亡，單獨(dú)計(jì)算中重度腦癱的發(fā)生率，那么硫酸鎂治療組明顯低于對(duì)照組(1.9%vs3.5%，95%CI：0.32~0.95)。Meta分析顯示，硫酸鎂可顯著降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率(RR=0.68；95%CI：0.54~0.87)，同時(shí)也降低了早產(chǎn)兒粗大運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率(RR=0.61；95%CI：0.44~0.85)。RouseDJ，HirtzDG，ThomE，etal.Arandomized，controlledtrialofmagnesiumsulfateforthepreventionofcerebralpalsy[J].NEnglJMed，2021，359(9)：895-905.2021年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(SocietyofObstetriciansandGynae-cologistsofCanada，SOGC)制定的早產(chǎn)防治指南提出，對(duì)孕周<32周的早產(chǎn)孕婦預(yù)防應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)早產(chǎn)兒腦神經(jīng)，建議產(chǎn)前硫酸鎂負(fù)荷量4~6g，20~30min內(nèi)靜脈滴入，維持量為1~2g/h，直至分娩結(jié)束12h。CrowtherCA，BrownJ，MckinlayCJ，etal.Magnesiumsulphateforpreventingpretermbirthinthreatenedpretermlabour[J].CochraneDatabaseSystRev，2021，8：CD001060.

2021年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(AmericanCogressofObstetriciansandGynecologists，ACOG)和胎兒醫(yī)學(xué)會(huì)將產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂納入早產(chǎn)指南，即對(duì)胎齡<32周可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前預(yù)防性短期應(yīng)用硫酸鎂，可到達(dá)胎兒神經(jīng)保護(hù)作用；假設(shè)持續(xù)使用>48h，可引起孕婦和胎兒骨密度異常，鈣、磷、鎂代謝異常，需要繼續(xù)研究適宜的用藥劑量與療程。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：Managementofpretermlabor[J].ObstetGynecol，2021，119(6)：1308-1317.如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等，因不良反響而終止治療者明顯增多，最小有效治療劑量需探索。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大劑量鎂可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育期小鼠腦細(xì)胞凋亡，大劑量鎂可能對(duì)胎兒大腦有害，尤其在胎兒神經(jīng)發(fā)育期。DribbenWH，CreeleyCE，WangHH，etal.Highdosemagnesiumsulfateexposureinducesapoptoticcelldeathinthedevelopingneonatalmousebrain[J].Neonatology，2021，96(1)：23-32.硫酸鎂的不良反響2產(chǎn)后促紅細(xì)胞生成素干預(yù)EPO在腎臟中表達(dá)改善貧血EPO對(duì)發(fā)育期腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。EPO及其受體在腦組織中也有低水平的表達(dá)在腦缺氧或者腦損傷后表達(dá)增加EPO

神經(jīng)保護(hù)機(jī)制①促進(jìn)抗凋亡基因表達(dá)和促凋亡基因的下調(diào)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；②血管新生有利于腦保護(hù)和腦損傷后的功能恢復(fù)，促血管新生是EPO發(fā)揮腦保護(hù)作用；③促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖以及向損傷區(qū)域遷移，并促進(jìn)向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化；④EPO的抗炎作用：降低炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)腦損傷有保護(hù)作用。早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO預(yù)防貧血的劑量一般是每次250~500U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產(chǎn)兒驚厥、出血、凝血或死亡的風(fēng)險(xiǎn)性。但早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，只有應(yīng)用大劑量的EPO才具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。KimSS，LeeKH，SungDK，etal.Erythropoietinattenuatesbraininjury，subventricularzoneexpansion，andsensorimotordeficitsinhypoxic-ischemicneonatalrats[J].JKoreanMedSci，2021，23(3)：484-491.EPO用于早產(chǎn)兒的平安性美國(guó)一項(xiàng)早產(chǎn)兒應(yīng)用不同劑量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無(wú)明顯不良反響。德國(guó)的研究也證實(shí)早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量EPO(3000U/kg，共3次靜脈注射)是平安的。提示大劑量應(yīng)用EPO防治早產(chǎn)兒腦病是可行的。FauchèreJC，DameC，VontheinR，etal.2021.Anapproachtousingrecombinanterythropoietinforneuroprotectioninverypreterminfants[J].Pediatrics，122(2)：375-382.德國(guó)的一項(xiàng)長(zhǎng)期回憶性研究證實(shí)，EPO能改善極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，在學(xué)齡期進(jìn)行的整體發(fā)育評(píng)估和心理發(fā)育測(cè)評(píng)中均顯示，EPO干預(yù)的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒優(yōu)于非EPO干預(yù)組，而且發(fā)現(xiàn)EPO對(duì)顱內(nèi)出血的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒具有神經(jīng)保護(hù)作用，提示EPO對(duì)高危早產(chǎn)兒腦病有防治作用。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：Managementofpretermlabor[J].ObstetGynecol，2021，119(6)：1308-1317.

生后48h給予EPO(400U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產(chǎn)兒糾正胎齡18~22月齡時(shí)的認(rèn)知功能。LeuchterRH，GuiL，PoncetA，etal.Associationbetweenearlyadministrationofhigh-doseerythropoietininpreterminfantsandbrainMRIabnormalityatterm-equivalentage[J].JAMA，2021，312(8)：817-824.OhlsRK，Kamath-RayneBD，ChristensenRD，etal.Cognitiveoutcomesofpreterminfantsrandomizedtodarbepoetin，rythropoietin，orplacebo[J].Pediatrics，2021，133(6)：1023-1030.瑞典的一項(xiàng)以大劑量EPO(3000U/kg，共3次)預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷RCT研究中期結(jié)果顯示，EPO治療組早產(chǎn)兒MRI腦白質(zhì)損傷評(píng)分降低、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕，提供了EPO腦保護(hù)的影像學(xué)證據(jù)。早產(chǎn)兒大劑量應(yīng)用EPO時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)：

血壓、紅細(xì)胞和血紅蛋白、血粘度等EPO促進(jìn)血管增生ROP？目前仍然沒(méi)有明確的結(jié)論。因此用EPO防治早產(chǎn)兒腦病尤其是應(yīng)用大劑量EPO時(shí)要特別注意眼底的檢查EPO可引起紅細(xì)胞增生、高血壓、血液粘滯度增加有用EPO導(dǎo)致新生兒高血壓的個(gè)案報(bào)道。由于EPO存在潛在不良反響，因此開(kāi)發(fā)無(wú)造血功能但具有明確神經(jīng)保護(hù)成效的EPO衍生物制劑。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質(zhì)損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲?；鵈PO，對(duì)腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，且長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用不會(huì)引起紅細(xì)胞的增殖與分化。EPO衍生物對(duì)新生兒腦病的臨床療效正在評(píng)估中，目前尚無(wú)臨床對(duì)照研究評(píng)價(jià)EPO衍生物對(duì)新生兒腦病療效的報(bào)道。PatelNS，NandraKK，ThiemermannC.Bench-to-bedsidereview：erythropoietinanditsderivativesastherapiesincriticalcare[J].CritCare，2021，16(4)：229.3

EPO衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用4果糖二磷酸鈉反饋機(jī)制激活磷酸果糖酶和丙酮酸激酶活性，促進(jìn)糖酵解及旁路代謝使細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷和磷酸肌酸濃度增加促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，增強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量同時(shí)可抑制氧自由基釋放，減輕心肌損害，促進(jìn)血液循環(huán)，從而促進(jìn)腦功能的恢復(fù)5苯巴比妥鈉苯巴比妥鈉5～10mg/(kg·d)避免或減輕IVH的發(fā)生降低腦細(xì)胞代謝率終止血壓的突然升高鎮(zhèn)靜和抗痙攣降低細(xì)胞內(nèi)外水腫增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)減少兒茶酚胺的釋放降低顱內(nèi)壓大樣本的臨床研究顯示：早產(chǎn)兒出生后6小時(shí)內(nèi)給予苯巴比妥治療,其IVH發(fā)生率為15.6%;6～12小時(shí)或>12小時(shí)給藥,IVH發(fā)生率那么分別增至32.8%和44.9%

預(yù)防早產(chǎn)兒IVH的療效與用藥時(shí)機(jī)有密切關(guān)聯(lián),出生后6小時(shí)內(nèi)使用對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒IVH的效果最正確。

GM1

主要位于細(xì)胞膜外層神經(jīng)酰胺唾液酸寡糖GM1是唯一能通過(guò)血腦屏障、嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜的外源性神經(jīng)節(jié)苷脂！6神經(jīng)節(jié)苷脂〔Gangliosides〕GM1的重要生理功能

GM1除了作為細(xì)胞膜的組成成分外，還具有重要的生理功能，包括：促進(jìn)神經(jīng)分化，促進(jìn)突觸和軸突形成參與突觸傳遞促進(jìn)腦的高級(jí)功能，如學(xué)習(xí)、記憶等活動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)以每克組織中含有的神經(jīng)節(jié)苷脂水解后產(chǎn)生的唾液酸來(lái)衡量各種組織中的GM1含量：大腦灰質(zhì)：3000-3500nmol大腦白質(zhì)：1000-1250nmol肝臟：50-100nmol皮膚：30-35nmolRapport,M.M.,1981,in“Gangliosideinneurologicalandmeuromuscularfunction,developmentandrepair〞RavenPress,NewYork.

GM1的分布情況神經(jīng)節(jié)苷脂存在于多種動(dòng)物性食物中，如肉類、魚、雞蛋和奶類，一些植物性食物，例如大豆也含有神經(jīng)節(jié)苷脂。其中，乳汁是嬰幼兒神經(jīng)節(jié)苷脂的最正確來(lái)源。乳汁中的神經(jīng)節(jié)苷脂存在于乳脂肪球膜上。出生后至2歲大腦仍然處于軸突生長(zhǎng)、突觸及髓鞘形成的頂峰時(shí)期，而這個(gè)時(shí)期神經(jīng)節(jié)苷脂的來(lái)源主要是母乳或者配方奶粉。WANG等研究了25名死嬰大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂的含量，其中母乳喂養(yǎng)兒大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂及糖蛋白結(jié)合的唾液酸要顯著高于配方粉喂養(yǎng)兒(32%vs．22%，P＜0.05)，提示前者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能更優(yōu)于后者。很多研究也證實(shí)母乳喂養(yǎng)兒的認(rèn)知功能要高于配方粉喂養(yǎng)兒，并且這種優(yōu)勢(shì)可持續(xù)到8～18歲。藥理機(jī)制神經(jīng)修復(fù)作用：促進(jìn)受損神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)神經(jīng)保護(hù)作用：保護(hù)神經(jīng)元免受損傷后的繼發(fā)性損害促進(jìn)神經(jīng)重塑神經(jīng)節(jié)苷脂藥代動(dòng)力學(xué)給藥2h后可通過(guò)血腦屏障，4-8h后減半嵌入細(xì)胞膜改善膜功能藥物去除緩慢，主要通過(guò)腎臟排泄降低MPO〔髓過(guò)氧化物酶〕活性GM1有效對(duì)抗自由基氧化提高SOD〔超氧岐化酶〕活性GM1調(diào)控細(xì)胞凋亡基因神經(jīng)節(jié)苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C誘導(dǎo)的CNS細(xì)胞損傷GM1有效拮抗神經(jīng)毒性

GM1特異性減輕腦水腫：通過(guò)恢復(fù)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，減少細(xì)胞內(nèi)水分，從而減輕細(xì)胞毒性水腫維持中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上酶的活性防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚、糾正離子失衡GM1保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞GM1促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生GM1提升內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性顯著增加再生神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〕增強(qiáng)內(nèi)源性的神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)芽再生軸突生長(zhǎng)，恢復(fù)受損細(xì)胞膜離子泵功能受體濫用依賴拮抗作用減輕自由基的損害遏制細(xì)胞凋亡加強(qiáng)神經(jīng)重構(gòu)，恢復(fù)神經(jīng)功能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞拮抗EAAs神經(jīng)毒性對(duì)抗自由基氧化調(diào)控細(xì)胞凋亡基因GM1

GM1的病變修復(fù)機(jī)理?GM1治療腦、脊髓損傷患者的專家共識(shí)〔2021年〕??中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2021??中國(guó)2型糖尿病防治指南?〔2021版〕GM1相關(guān)推薦

神經(jīng)節(jié)苷脂的權(quán)威推薦?中國(guó)顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南?〔第2版〕單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反響過(guò)敏性皮疹，以及寒戰(zhàn)、發(fā)熱、嘔吐、胸悶、心悸、頭昏、四肢厥冷、意識(shí)冷淡等等病癥。神經(jīng)節(jié)苷脂類具有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用，其能引發(fā)格林-巴利綜合征已被注意?？锱喔?/p>

指出，在14000例使用神經(jīng)節(jié)苷脂類治療的患者中，至少20例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如側(cè)索硬化癥或格林-巴利綜合征。意大利衛(wèi)生當(dāng)局

對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂類的臨床應(yīng)用一直嚴(yán)加監(jiān)督，只允許此藥用于治療糖尿病性神經(jīng)病變和神經(jīng)干損傷，禁止用于各種自身免疫性疾病。Landi等

報(bào)道了244例神經(jīng)節(jié)苷脂治療后發(fā)生的格林-巴利綜合征，并估計(jì)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂組導(dǎo)致格林-巴利綜合征的危險(xiǎn)性比不用該藥組增加近200倍。報(bào)道

稱應(yīng)用牛苷脂類，可發(fā)生急性運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病，發(fā)現(xiàn)病人血中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平較高。注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子〔nervegrowthfactor,NFG〕是一種由2條118個(gè)氨基酸肽鏈組成生物活性蛋白，是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育及維持功能所必需的一種類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。NGF能直接并且全面的修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，保護(hù)神經(jīng)元存活，促軸突定向再生促髓鞘生成，促進(jìn)有效連接恢復(fù)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能。7注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子胚胎時(shí)期，腦內(nèi)ＮＧＦ含量較多且分布較廣泛。在腦內(nèi)，海馬處含量最多，余含量依次為大腦皮質(zhì)、嗅球、根本前腦、小腦紋狀體等，可作用于多種神經(jīng)元。出生后含量逐漸下降，分布區(qū)域較前減少，成年時(shí)維持的水平相對(duì)較低。維持交感神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞的存活

、分化和成熟，而且能誘導(dǎo)突起定向生長(zhǎng)脊髓損傷和軸突切斷均能誘導(dǎo)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元重新表達(dá)NGF受體作用于自由基清除系統(tǒng)，使腦組織超氧化物歧化酶活性及抗氧化的活性增強(qiáng)，丙二醛的含量下降，使腦組織中自由基的蓄積降低誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)鈣通道和鈣排出系統(tǒng)的活化，減少Ｃａ２＋的內(nèi)流，促進(jìn)的Ｃａ２＋排出，使細(xì)胞內(nèi)Ｃａ２＋濃度保持相對(duì)穩(wěn)定ＮＧＦ也能一定程度上抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡早期生后３～５ｄ給予神經(jīng)生長(zhǎng)因子，用０.５ｍＬ生理鹽水稀釋，大腿外側(cè)中１／３處交替肌內(nèi)注射，１支／〔次·ｄ〕，１４ｄ為１個(gè)療程。外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為一種大分子物質(zhì)，不能透過(guò)血腦屏障，但研究發(fā)現(xiàn)，新生動(dòng)物血腦屏障發(fā)育尚不完善，ＮＧＦ可透過(guò)血腦屏障。神經(jīng)生長(zhǎng)因子8胞二磷膽堿胞二磷膽堿為核苷衍生物能夠改善ＨＩＥ患兒的意識(shí)狀態(tài)和腦電圖在體內(nèi)參與卵磷脂的生物合成，使膽堿與甘油二酯結(jié)合，促使卵磷脂的合成，而起改變腦膜生理功能的作用能增強(qiáng)與意識(shí)有關(guān)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能，對(duì)錐體束起興奮作用，促使受損的運(yùn)動(dòng)功能得以恢復(fù)，但對(duì)錐體外系有抑制作用改變腦血管張力，增加腦血流量和耗氧量，增強(qiáng)細(xì)胞膜的功能，改善腦代謝，并有催醒作用。偶可引起頭痛、頭暈、痙攣、惡心、嘔吐、厭食、發(fā)熱及一過(guò)性低血壓等美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院〔ＮＩＨ〕關(guān)于ＮＯ吸入治療早產(chǎn)兒腦病的共識(shí)指出，ＮＯ吸入治療對(duì)早產(chǎn)兒的存活及神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無(wú)益。NO在多條信號(hào)通路中起重要作用，可直接作用于腦細(xì)胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過(guò)程，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。Mestan等將不同程度圍生期腦損傷早產(chǎn)兒，隨機(jī)分為NO組〔采取NO吸入治療〕和對(duì)照組〔采用撫慰劑治療〕，隨訪至２歲時(shí)進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，NO組患兒的Bayley評(píng)清楚顯高于對(duì)照組，病死率和認(rèn)知障礙發(fā)生率均較對(duì)照組低。ColeFS,

AlleyneC,BarksJD,etal.NIHConsensStateSciStatements.NIHconsensusdevelopmentconference:Inhalednitricoxidetherapyforprematureinfants..2021Oct29;27(5):1-34.9一氧化氮〔nitricoxide，ＮＯ〕吸入治療發(fā)生腦缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期ｐｒｅ－ＯＬ線粒體受損，激活凋亡誘導(dǎo)因子進(jìn)而導(dǎo)致晚期ｐｒｅ－ＯＬ凋亡，因此運(yùn)用自由基去除劑可能對(duì)大腦具有一定保護(hù)作用。10自由基去除劑Follett等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，谷氨酸受體拮抗劑喹喔啉［６-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)quinoxaline-2,3-dione,NBQX］和托吡酯可與谷氨酸競(jìng)爭(zhēng)靶位點(diǎn)，減輕興奮毒性、 Kainaate激活電流和Ca2+內(nèi)流，減輕少突膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性毒性，阻止缺血性腦白質(zhì)損傷.11谷氨酸受體拮抗劑這些措施均僅針對(duì)早產(chǎn)兒腦病發(fā)病機(jī)制的某一方面，且多數(shù)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚具有局限性藥品成分適應(yīng)癥不良反應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（豬腦）單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉（2ml：20mg）血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。少數(shù)病人出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，應(yīng)建議停用。GM1順利通過(guò)血腦屏障，2h在骨和脊髓達(dá)放射活性高峰，抑制病理性脂質(zhì)過(guò)氧化，減少氧自由基的生成；腦苷肌肽注射液（家兔肌肉、牛腦）多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸等（2ml:6.4mg多肽+0.1mg唾液酸）中樞神經(jīng)損傷和周圍神經(jīng)損傷。個(gè)別患者靜點(diǎn)3-4小時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷、體溫略有升高、頭暈、煩躁，個(gè)別可引起過(guò)敏性皮疹。未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)；胞磷膽堿鈉注射液胞磷膽堿鈉急