2023年Lenno-Gastaut綜合征診斷治療的中國專家共識

2023Lennox-Gastaut〔全文〕正文種兒童期發(fā)病的嚴峻發(fā)育性癲癇性腦病，嚴峻影響患者及其家人的生活質(zhì)量[1]。LGS的主要特征為多種癲癇發(fā)作類型、腦電圖和智力障礙/發(fā)育緩慢〔Intellectualdisability/developmentaldelay，ID/DD〕[1-2]。超過90%的LGS患兒為藥物難治性癲癇[3]，預后差，很難到達癲癇無發(fā)作 [4]。的抗癲癇發(fā)作藥物〔Antiseizuremedications，ASMs〕的爭論為LGS患者帶來的期望。LGS發(fā)病率為0.1～0.28/100000[1]，在歐盟[5]、美國[6]均被納入罕見病名目。國外已有針對LGS的專家意見公布[4,7]，但國內(nèi)目前仍缺乏特地的LGS診療相關(guān)專家共識或指南。因此，由中國抗癲癇協(xié)會創(chuàng)與轉(zhuǎn)化專委會專家牽頭，邀請國內(nèi)知名兒科、內(nèi)科、外科相關(guān)專家代表，依據(jù)近年來國內(nèi)外LGS臨床實踐及相關(guān)文獻，共同制定本共識，旨在進一步提高中國LGS的標準化診療水平，使更多LGS１ 共識制定方法在共識形成過程中，充分參考中國抗癲癇協(xié)會、美國神經(jīng)病學學會yS〔eInstituteforHealthandCareExcellence，NICE〕、蘇格蘭學院間指南網(wǎng)絡(luò)〔ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork，SIGN〕等國內(nèi)外權(quán)威機構(gòu)編著的癲癇指南的推舉意見，同時又檢索了國內(nèi)外專業(yè)數(shù)據(jù)庫〔知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase〕中截至2023年81〕和推舉意見類別〔表2〕對爭論證據(jù)和推舉意見進展分類[8]。表1 證據(jù)等級*注：在等效性試驗中，Ⅱ級證據(jù)需要Ⅰ級證據(jù)中的e1～e3條。假設(shè)31**客觀結(jié)果測量：不太可能受觀看者〔患者、主治醫(yī)師、爭論者〕的期望或偏倚〔如血檢、治理結(jié)果數(shù)據(jù)〕影響的結(jié)果測量表2推舉類別*在例外狀況下，假設(shè)1〕符合全部標準，2〕影響程度大〔相對改善率>5，置信區(qū)間下限>2〕，IA”類推舉２ LGS流行病學中國目前尚缺乏針對LGS流行病學的大規(guī)模調(diào)查爭論。依據(jù)國外文獻報道 LGS發(fā)病率為 0.1～0.28/100000，在兒童中的發(fā)病率約為2/100000[1]。在全部癲癇患者中，LGS占比1%～2%[9]，在兒童癲癇患者中，LGS占比可達4%～10%，多發(fā)生于1～8歲兒童，以3～5歲最多見，男孩較女孩更常見[2,3,10]。LGS是一種年齡相關(guān)性發(fā)育性癲癇性腦病，與嬰兒痙攣癥關(guān)系親熱，局部LGS從嬰兒痙攣癥演化而來[2]。病因與臨床表現(xiàn)LGS病因簡單多樣，65%～75%的患者病因明確，如腦發(fā)育特別、圍產(chǎn)期腦損傷、遺傳代謝病、基因突變等[9]。LGS主要表現(xiàn)為多種類型的癲癇發(fā)作和智力障礙/發(fā)育緩慢，智力障礙/發(fā)育緩慢多呈進展性加重[2]。多種癲癇發(fā)作類型：最常見的發(fā)作類型有強直發(fā)作、不典型失神及失發(fā)作和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)等[2發(fā)作：消滅在睡眠期，表現(xiàn)為軀體中軸、雙側(cè)肢體近端或全身肌肉持續(xù)性的收縮，肌肉僵直，沒有陣攣成分，通常持續(xù)2～10s，間或可達數(shù)分鐘[2]。強直發(fā)作是LGS最常見〔占80%～100%〕，也是最有特征性的發(fā)作類型[11]；②不典型失神發(fā)作：表現(xiàn)為短時間的意識障礙，意識障礙程度較輕，可伴有運動病癥〔如自動癥等〕，發(fā)作持續(xù)可能超過20s[2]；③失張力發(fā)作：表現(xiàn)為頭部、軀干或肢體肌肉張力突然喪失或減低。臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可僅有點頭動作，重者則可導致站立時突然跌倒[2]，失張力發(fā)作可導致頭部嚴峻損傷；④跌倒發(fā)作：跌倒發(fā)作易導致反復的外傷，對患者的生活影響較大[12]，包括多種癲癇發(fā)作形式如強直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作等；⑤非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)：非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)是LGS常見的發(fā)作形式，患者表現(xiàn)為反響遲鈍、語言及動作削減。EEG表現(xiàn)為2～3Hz高波幅棘慢復合波、慢波持續(xù)放發(fā)。在EEG監(jiān)測的狀況靜脈賜予苯二氮?類藥物后放電及臨床得到改善則支持非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷[13]。ID/DD：20%～60%的LGS育緩慢，隨著時間的推移，通常進展性加重，爭論覺察在發(fā)病5年內(nèi)，75%～99%的LGS[9]。關(guān)心檢查，尤其是睡眠對于尤其是頭顱磁共振成像〔Magneticresonanceimaging，MRI〕、血尿代謝檢查、遺傳學方面檢測對于查找LGS的EEG作期EEG特別。①背景活動特別：多表現(xiàn)為頻率減慢，節(jié)律差或表現(xiàn)為布滿性θ頻段慢波；②發(fā)作間期布滿性1.5～2.5Hz慢棘-慢復合波：布滿性慢棘-慢復合波有時有左右交替不對稱現(xiàn)象，無明確定側(cè)、定位意義。但是假設(shè)持續(xù)不對稱，有定側(cè)、定位價值，提示可能存在一側(cè)構(gòu)造方面的特別；③睡眠中陣發(fā)性棘波節(jié)律：此種表現(xiàn)是LGS最具有特征性的EEG現(xiàn)為10～20Hz低-高波幅的快節(jié)律爆發(fā)，持續(xù)0.5～10s不等，假設(shè)是時間持續(xù)5s以上，可伴有強直發(fā)作。發(fā)作間期布滿性1.5～2.5Hz慢復合波〔圖1〕和睡眠中陣發(fā)性棘波節(jié)律〔10～20Hz〕〔圖2〕是診斷LGS的必不行少的EEG[4]。圖1糊涂期布滿性慢棘-慢復合波圖2 睡眠中陣發(fā)性棘波節(jié)律頭顱MRI：頭顱MRI對于查找導致LGS的病因〔如腦腫瘤、皮質(zhì)發(fā)育畸形、神經(jīng)皮膚綜合征、圍產(chǎn)期腦損傷等〕〔圖3〕具有不行替代的作用，這些覺察對于明確病因、指導治療具有重要意義[4]。圖3 LGS患兒的頭顱MRI〔FocalcorticaldysplasiaFCD〕；圍產(chǎn)期腦損傷導致的雙側(cè)后頭部軟化灶S2、DNM1CDKL5SCN1A、SCN2ASCN8AGRIN2BALG13GABRB3、STXBP1等多個基因突變可導致LGS[3-4]。通過遺傳學檢測有助于明確病因，削減不必要的檢查[4]。目前遺傳學檢測的方法包括：一代測序、二代測序遺傳檢測、染色體芯片〔Chromosomalmicroarrayanalysis，A檢測高通量測序檢測〔yrn，CNV-Seq〕，染色體核型分析等。LGS的遺傳性病因具有高度異質(zhì)性，假設(shè)無明確表型指向某一特定疾病〔如結(jié)節(jié)性硬化〕，建議行患兒及其父母的三人家系全外顯子組〔 Trio-basedwholeexomesequencing，Trio-WES〕，假設(shè)患兒除LGS的表現(xiàn)外尚伴有其他表型如多發(fā)畸形或者合并中重度發(fā)育緩慢/智力障礙、孤獨癥譜系疾病，建議同時行 CMA或CNV-Seq檢測如考慮環(huán)形染色體20染色體平衡易位等染色體芯片不能識別的染色體特別，加做染色體核型分析。３診斷依據(jù)病史、多種類型的癲癇發(fā)作及EEG，診斷LGS中〕、失張力發(fā)作、不典型失神發(fā)作等，其中睡眠中的強直發(fā)作是LGS〔1.5～2.5Hz〕及睡眠中的棘波節(jié)律；③智力障礙/①疾病早期EEG表現(xiàn)尚不典型，假設(shè)消滅了多種發(fā)作形式尤其是有強直發(fā)作或失張力發(fā)作時，要留意LGS的可能性，應當動態(tài)監(jiān)測EEG；②發(fā)作類型識別困難：如睡眠中的強直發(fā)作，有時僅表現(xiàn)為軀干、肩部、頸部或面部短暫強直，難以被人覺察，視頻腦電圖〔VEEG〕對于識別此種發(fā)作具有重要作用[14EEG間期表現(xiàn)為慢棘慢復合波時，識別不典型失神發(fā)作較為困難[4]。４ 鑒別診斷需要與LGS進展鑒別診斷的癲癇綜合征如表3表3LGS的鑒別診斷５ LGS在明確病因的根底上，賜予針對病因的特定治療，是提高LGS無發(fā)作率的關(guān)鍵。導致LGS的病因簡單多樣，可以是遺傳性、代謝性病因，亦可為構(gòu)造性病因，明確病因?qū)τ诰珳手委?、提高療效格外重要。比方對于?gòu)造性病因所致的LGS患者，經(jīng)過多學科嚴密術(shù)前評估，其術(shù)后可到達較高的無發(fā)作率〔51%〕[15]。但是，多數(shù)LGS患者無特效的治療手段或藥物，預后較差，實現(xiàn)癲癇無發(fā)作較為困難，因此多數(shù)患者的治療目標應當是抑制或削減更多致殘性癲癇發(fā)作類型的頻率，削減藥物不良反響的發(fā)生，提高生活質(zhì)量[4]。在/〔假設(shè)可能商定治療目標。從長遠來看，生活質(zhì)量的評估比癲癇發(fā)作更為重要，認知表現(xiàn)和行為的標準化測量也格外重要。應對治療打算進展定期評估[4]。LGSLGS的治療方法包括藥物治療與非藥物治療，非藥物治療包括生酮飲食和癲癇外科治療，依據(jù)癲癇外科的手術(shù)方式的不同分為切除性手術(shù)、離斷性手術(shù)〔如胼胝體切開術(shù)〕、神經(jīng)調(diào)控性手術(shù)[1]。藥物治療目前LGSLGS藥物爭論更少。2023年Hancock[16]對既往發(fā)表的關(guān)于LGSLGS的藥物添加治療中更有效，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺和非爾氨酯作為添加治療都有肯定效果，氯巴占對跌倒發(fā)作有肯定效果。國內(nèi)外指南、研究推舉LGS的藥物治療方案：丙戊酸作為一線藥物，拉莫三嗪、托吡酯、蘆非酰胺、氯巴占、大麻二酚等可作為添加治療藥物[1,2,8]。需要留意的LGS最優(yōu)的ASMs治療需依據(jù)國內(nèi)外指南、藥物臨床爭論結(jié)果并結(jié)合國內(nèi)實際狀況進展?，F(xiàn)將治療LGS丙戊酸鈉是第一代及γ-氨基丁酸〔γ-aminobutyricacid，GABA〕、N-甲基-D-天冬氨酸〔N-methyl-D-aspartate，NMDA〕受體，電壓門控鈉通道和鈣通道等[17]，是一種廣譜ASMs，對多種癲癇發(fā)作有效[1]。VPA對LGS肌陣攣發(fā)作、不典型失神和失張力發(fā)作有效[18]。一項非比照觀看性爭論中共納入336例癲癇患者，其中38例為LGS患者，VPA作為單藥治療或與其他ASMs8〔21%〕到達完全無發(fā)作，21〔55%〕癲癇發(fā)作削減指南[20]和SIGN指南[21]的一線推舉。很多專家也全都認為，VPA應當是兒童發(fā)LGS的一線治療選擇[4,18]。VPA常見的副作用包括頭暈、惡心、嘔吐、肝毒性〔尤其在2歲以下的兒童〕、血小板削減等。美國食品與藥品監(jiān)視治理局〔FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA〕妊娠安全分級D級，可能導致神經(jīng)管畸形及生兒出血。專家推舉：VPA是兒童LGS拉莫三嗪拉莫三嗪〔Lamotrigine，LTG〕是廣譜的其次代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關(guān)。一項關(guān)于LTG添加治療的多中心、Ⅲ期、隨機比照〔勸慰劑〕爭論中，共納入169例LGS〔3～25〕，共治療16中，與勸慰劑相比均顯示出了較好的有效性和安全性[22]【Ⅰ級證據(jù)】。一項包含20例LGS患者的隨機、雙盲、穿插爭論也證明LTG在LGS治療中具有較好的有效性[23]【Ⅰ級證據(jù)】。LTG是中國指南、NICE指南推舉的首選添加治療藥物之一[2,20-21]。LTG的副作用包括皮疹、頭暈、頭痛、困倦等，皮疹是最常見不良反響，但是消滅嚴峻過敏的風險很低，Stevens-Johnson綜合征發(fā)生率為0.09%，在應用LTG時要嚴格依據(jù)要求漸漸加量[24]。ALTG作為LGS的添加治療。蘆非酰胺蘆非酰胺〔Rufinamide，RUF〕是第三代ASMs，其作用機制主要與鈉離子通道相關(guān)RUF分別于2023年和2023年被歐盟和美國批準用于LGS的治療[1]。在一項RUF作為添加治療用于LGS患者〔N=138，4～30歲〕的Ⅲ期多中心隨機雙盲勸慰劑比照爭論中，RUF治療總發(fā)作和跌倒發(fā)作的有效率〔總發(fā)作頻率至少降低 50%〕分別為31.1%和42.5%[25]【Ⅰ級證據(jù)】。一項針對59例LGS患者〔4～30歲〕的隨機雙盲勸慰劑比照爭論，RUF作為添加治療，跌倒發(fā)作和總發(fā)作頻率分別降低24.2%和32.9%[26]【Ⅰ級證據(jù)】。AAN/AES指南推舉RUFA[8NICESIGN指南推舉RUF是[2,20-21]。RUF[25-26A級推舉：RUF可作為LGS的添加治療。托吡酯2023年FDA批準TPM可用于2歲及2歲以上LGS一項TPM作為添加治療用于LGS〔N=98，1～30〕的Ⅲ期多中TPM組平均每月發(fā)作率的中位數(shù)百分比下降14.8%，而勸慰劑組上升5.1%〔P=0.041〕，對于主要癲癇發(fā)作〔跌倒發(fā)作和強直-陣攣發(fā)作〕，TPM組平均每月發(fā)作率的中位數(shù)百分比下降%，勸慰劑組上升級證據(jù)】。此試驗完畢后，97例進入開放性爭論，此爭論持續(xù)6個月，爭論覺察55%的患者跌倒發(fā)作削減≥50%，15%的患者無跌倒發(fā)作[28]。國內(nèi)多個爭論說明TPM作為初始藥物或添加藥物治療LGS均有較好的療效[29-31]【Ⅲ級證據(jù)】。中國指南和NICE指南推舉TPM是LGS加治療可以考慮的藥物[2,20]。TPM是AAN/AES[8]。SIGN指南推舉TPM是LGS[21TPM為LGS大麻二酚大麻二酚〔Cannabidiol，CBD〕分別于2023年和202355歲〕和GWPCARE4爭論〔n=171，2～55歲〕是CBD的兩項關(guān)鍵CBDLGS可顯著降低跌倒發(fā)作和總的癲癇發(fā)作頻率[32-33]【Ⅰ級證據(jù)】。CBD常見的不良大事是嗜睡、食欲下降、腹瀉、發(fā)熱和嘔吐[32-33]。A級推舉：CBD可作為LGS非爾氨酯已在美國獲批治療LGS床應用并不多，也因此尚未被歐盟批準治療LGS[1]。一項FBM作為添加治療用于〔n=73，4～36〕的雙盲勸慰劑比照爭論結(jié)果顯示，F(xiàn)BM治療患者的失張力發(fā)作頻率降低了34%，癲癇發(fā)作總頻率下降是FBM可作為LGS不良反響。氯巴占是一種對神經(jīng)元興奮性的抑制作用。在一項包含例LGS［0.25［0.5mg/〔kg·d〕］、高劑量組［1mg/〔kg·d〕］和勸慰劑組。爭論覺察發(fā)作減少50%的比率分別為43%、59%、78%和32%。與勸慰劑組相比，高〔%.P0]【Ⅱ級證據(jù)，<80CLB常見不良反響包括嗜睡、可作為其他藥物雖然無隨機比照爭論，一些前瞻性和觀看性爭論覺察左乙拉西坦〔Levetiracetam，LEV〕、唑尼沙胺〔Zonisamide，ZNS〕、吡侖帕奈〔Perampanel，PER〕等在治療LGS中也具有較好的療效[36-39]。是其次代對的多種發(fā)作類型均有效，該爭論的55例患者中有32降>50%，15例在觀看期間到達無發(fā)作，且藥物的耐受性較好[36]【Ⅲ級ZNS是其次代ASMsZNS62例年齡在6月齡～18歲之間的LGSZNS添加治療至少12ZNS好，4.8%的患者到達無發(fā)作，癲癇發(fā)作削減≥50%為46.8%，不良反響PER是第三代ASMsα-氨基-3-羥基-5-甲基-4〔α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA〕受體拮抗劑。2023年Auvin等[38]將PER作為添加藥物治療13例LGS患兒，初始劑量為2mg/d，平均劑量為6mg/d，平均隨訪時間為10.8個月，爭論覺察69.2%的患兒發(fā)作削減50%以上。爭論過程中藥物耐受性好，無因不良反響停藥的患兒【Ⅲ級證據(jù)】。不適合使用的藥物卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴林、替加平及氨己烯酸均無證據(jù)顯示對于LGS[20]。VPA是治療LGSLTG、TPM。假設(shè)后期能夠獲批上市，RUF、CBD、FBM、CLBASMs包括LEV、ZNS、PER等藥物。應避開使用卡馬西平、加巴噴丁、奧卡西平、普瑞巴特點和需求選擇適宜的非藥物治療方法。生酮飲食生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當?shù)鞍踪|(zhì)的飲食，適應癥包I[2回憶性爭論中，47例承受生酮飲食治療的LGS患者的3、6〔總發(fā)作頻率至少降低50%〕分別為48.9%、52.5%，6個月無發(fā)作率為10%[4020例LGS患者承受生酮飲食治療，18個月保存率75%，有效率〔總發(fā)作頻率至少降低50%〕40%，無發(fā)作率15%[41]【Ⅲ級證據(jù)】。一項美國回憶性爭論中，71例LGS患者承受生酮飲食治療12〔總發(fā)作頻率至少降低50%〕為44%[42]【Ⅳ級證據(jù)】。外科治療對LGSLGS病機制來源于腦干，不適宜手術(shù)治療，以藥物治療為主，癲癇外科醫(yī)生只實行一些姑息性術(shù)式如胼胝體切開術(shù)來削減LGS[10著對LGS爭論的深入以及影像技術(shù)在致癇灶定位中進展，越來越多的爭論證明皮層在LGS[43學者認為可通過外科手術(shù)來改善LGS[15,44-46]。依據(jù)癲癇外科的手術(shù)方式的不同分為切除性手術(shù)、離斷性手術(shù)〔如胼胝體切開術(shù)〕、神經(jīng)調(diào)控性手術(shù)〔如迷走神經(jīng)刺激術(shù)〕。切除性手術(shù)LGS患者的切除性手術(shù)通常推舉有構(gòu)造性病因且病灶主要在一個半球或結(jié)節(jié)性硬化癥的患者[14。一項觀看LGS患者切除性手術(shù)長期結(jié)局的回憶性爭論覺察，45例患者〔50.0%〕到達無癲癇發(fā)作[44]【Ⅳ級證據(jù)】。Lee[47]總結(jié)了27承受病灶切除術(shù)治療的藥物難治性LGS患者。術(shù)后平均隨訪33個月，術(shù)后16〔59%〕患者預后到達EngelⅠ級【Ⅲ級證據(jù)】。丁公平[46]納入14例承受切除性手術(shù)治療藥物難治性LGS患者，其中左側(cè)大腦半球切除術(shù)1941年和3年的癲癇無發(fā)作率為64.3%和57.1%【Ⅲ級證據(jù)】。Douglass等[15]總結(jié)了多個癲癇中心的數(shù)據(jù)后覺察，術(shù)后的發(fā)作率與手術(shù)時患者的年齡相關(guān)，5歲以下的LGS患者承受癲癇灶切除術(shù)的預后最正確，5歲以下承受手術(shù)的患者約%到達EngelⅠ，而5EngelⅠ的比率約40%。故對于藥物難治性LGS，及早行標準的多學科評估對于局部患者的預后具有重要意義。圖4藥物難治性LGS患者外科術(shù)前評估流程圖注：MRI：Magneticresonanceimaging，磁共振成像；PET-CT：斷層顯像-X射線計算機斷層掃描；SPECT：Singlephotonemissioncomputedtomography，單光子放射計算機斷層顯像；MEG：Magnetoencephalography，腦磁圖；VBM：Voxel-basedmorphometry，基于體素形態(tài)學分析；VNS：Vagusnervestimulation，迷走神經(jīng)刺激術(shù)；*內(nèi)科治療包括藥物治療、生酮飲食及糖皮質(zhì)激素治療等非外科治療胼胝體切開術(shù)胼胝體是半球間最主要的聯(lián)系