RevMan中文版臨床醫(yī)生通向meta分析的橋梁

...wd......wd......wd...ReviewManager(RevMan)——臨床醫(yī)生通向Meta分析的橋梁ReviewManager(RevMan)——aBridgeleadingtheClinicianstoMetaAnalysisiseeyou1989年蒂姆成功開發(fā)出世界上第一個Web服務器和第一臺Web

客戶機并將他的創(chuàng)造命名為Worldwideweb，由此引發(fā)了一場新的信息革命和經(jīng)濟革命；1972年ArchieCochrane首次提出循證醫(yī)學的思想并將系統(tǒng)評價的方法應用于產(chǎn)科領域，從而開創(chuàng)了一場翻天覆地的醫(yī)學革命。Meta分析正是循證醫(yī)學合理配置資源和提高資源有限使用效率最有效的工具[1]。1Meta分析簡介Meta分析的前身源于Fisher1920年“合并P值〞的思想，1955年由Beecher首次提出初步的概念，1976年心理學家Glass進一步按照其思想開展為“合并統(tǒng)計量〞，稱之為Meta分析[2]。1979年英國臨床流行病學家ArchieCochrane提出系統(tǒng)評價〔systematicreview，SR〕的概念，并發(fā)表了激素治療早產(chǎn)孕婦降低新生兒死亡率隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，對循證醫(yī)學的開展起了舉足輕重的作用。Meta分析國內(nèi)翻譯為“薈萃分析〞，定義是“Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.〞亦即“對具備特定條件的、同課題的諸多研究結果進展綜合的一類統(tǒng)計方法。〞[3,4]Meta從字源來說據(jù)考證有“Metalogic：abranchofanalyticphilosophythatdealswiththecriticalexaminationofthebasicconceptsoflogic〞；“Metamathematics：thephilosophyofmathematics，especially，thelogicalsyntaxofmathematics.〞其中最簡潔并且一語中的的是“Metascience:：atheoryorscienceofscience，atheoryconcernedwiththeinvestigation,analysis,ordescriptionoftheoryitself.〞意為一種科學中的科學或理論，一種對原理本身進展調(diào)查、分析和描述的原理。Meta分析有廣義和狹義兩種概念：前者指的是一個科學的臨床研究活動，指全面收集所有相關研究并逐個進展嚴格評價和分析，再用定量合成的方法對資料進展統(tǒng)計學處理得出綜合結論的整個過程；后者僅僅是一種單純的定量合成的統(tǒng)計學方法。目前國內(nèi)外文獻中以廣義的概念應用更為普遍，系統(tǒng)評價常和Meta分析穿插使用，當系統(tǒng)評價采用了定量合成的方法對資料進展統(tǒng)計學處理時即稱為Meta-分析。因此，系統(tǒng)評價可以采用Meta-分析〔quantitativesystematicreview,定量系統(tǒng)評價〕，也可以不采用Meta-分析〔non-quantitativesystematicreview，定性系統(tǒng)評價〕[5]。參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價工作手冊〔CochraneReviewers’Handbook〕〔免費下載:///cochrane/hbook.htm〕制定的統(tǒng)一標準，Meta分析的根本步驟如下：(1)明確簡潔地提出需要解決的問題。(2)制定檢索策略，全面廣泛地收集隨機對照試驗。(3)確定納入和排除標準，剔除不符合要求的文獻。(4)資料選擇和提取。(5)各試驗的質(zhì)量評估和特征描述。(6)統(tǒng)計學處理。a．異質(zhì)性檢驗〔齊性檢驗〕。b．統(tǒng)計合并效應量〔加權合并，計算效應尺度及95％的置信區(qū)間〕并進展統(tǒng)計推斷。c．圖示單個試驗的結果和合并后的結果。d．敏感性分析。e．通過“失安全數(shù)〞的計算或采用“倒漏斗圖〞了解潛在的發(fā)表偏倚。(7)結果解釋、作出結論及評價。(8)維護和更新資料。臨床醫(yī)生只需要知道Meta分析的根本思想，具體的統(tǒng)計學方法讓統(tǒng)計學家研究，讓統(tǒng)計學軟件幫我們完成。ReviewManager〔RevMan〕是Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供應評價者準備和維護更新Cochrane系統(tǒng)評價而設計的軟件，也可以說是專門為臨床醫(yī)生度身訂做，用于完成Meta分析的軟件，它不僅可以協(xié)助我們完成Meta分析的計算過程，還可以幫助我們了解Meta分析的架構并學習系統(tǒng)評價的分析方法，最后把完成的系統(tǒng)評價制作成易于通過電子轉(zhuǎn)換的文件以標準統(tǒng)一的格式發(fā)送到Cochrane系統(tǒng)評價資料庫〔TheCochraneDatabaseofSystematicReviews，CDSR〕，便于電子出版和日后更新[6]。充分利用RevMan軟件對初次從事系統(tǒng)評價的人員獲得方法學上的指導有很大的裨益。系統(tǒng)評價有多種類型，如病因研究、診斷性試驗的評價、預后及流行病學研究等。Cochrane系統(tǒng)評價目前主要限于隨機對照試驗。非隨機對照試驗的系統(tǒng)評價方法學還處于不太完善的階段，需要進展更多的相關研究[7]。診斷試驗的Meta分析方法與一般的隨機對照試驗Meta分析不同，需要同時考慮敏感性與特異性，采用綜合承受者工作特征〔summaryreceiveroperatingcharacteristiccurve，SROC〕的分析，但RevMan4.2未提供[8]。本文涉及的例子是隨機對照試驗的Meta分析，最主要的焦點將是應用Reviewmanager進展統(tǒng)計學處理這一局部。Reviewmanager4.2入門RevMan軟件是國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)制作和保存Cochrane系統(tǒng)評價的一個程序。由北歐Cochrane中心制作和更新。協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價人員均使用RevMan軟件制作系統(tǒng)評價。該軟件的主要特點是可以制作和保存Cochrane系統(tǒng)評價的方案書和全文；可對錄入的數(shù)據(jù)進展Meta分析并以森林圖〔forestplot〕的分析結果以圖表形式展示；可對Cochrane系統(tǒng)評價進展更新；可以根據(jù)讀者的反響意見不斷修改和完善[9]。Cochrane協(xié)作網(wǎng)目前主要提供4.1和4.2兩大版本的下載，后者兼容性更好及更正了前者的一些小錯誤，2003年3月21日后推出。在首次進入Reviewmanager后，程序會提示可以通過幫助菜單熟悉其操作，也提供了PDF和Word格式長達99頁的使用指南〔RevManUserGuide〕，但是幫助菜單和使用指南僅僅是對所有功能的匯總羅列，很多其實是我們臨床醫(yī)生根本無需了解的，不少讀者都對一些軟件的“翻譯幫助寫法〞深惡痛絕，讀完后仍抓不住重點，不知從何下手。本文主要根據(jù)讀者最關心的“如何在最短的時間內(nèi)掌握Meta分析的根本原理，理清思路，得出結果〞而編寫的，盡量做到“圖文并茂〞。讀完本文之后，相信對Reviewmanager更好的應用一定會有所幫助。本文的讀者對象是臨床醫(yī)生，盡量防止使用晦澀的專業(yè)統(tǒng)計學術語和根本原理。2002筆者為了了解關于中晚期非小細胞肺癌支氣管動脈灌注化療方面的進展，在導師的指導下作Meta分析[10]，曾為如何應用Reviewmanager4.1而心焦，后來經(jīng)過一番研究之后，覺得RevMan不僅僅只是一個優(yōu)秀的統(tǒng)計學軟件，其后還和很多對此感興趣的同道討論過這個軟件，請教中山大學統(tǒng)計學教研室的一些教師，得益非淺。非?？释谶@里和大家一起分享其中的一些體會，讓咱們立刻就揭開它的面紗吧。下載使用之前首要任務是下載軟件，Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供了免費的軟件下載。目前可供下載的鏈接有兩個：eq\o\ac(○,1):///cochrane/download.htm#REVM〔由于Cochrane協(xié)作網(wǎng)在2003年10月23日改新版后出現(xiàn)的錯誤，建議暫時不用，詳見篇末的“注釋〞〕。eq\o\ac(○,2)://cochrane.de/original/cochrane/download.htm#REVM〔儲存在舊網(wǎng)頁上，目前暫時可用〕。點擊鏈接后就可以見到如圖1所示的界面，點擊右方藍色的revman42.exe開場下載，也可以用網(wǎng)絡快車或網(wǎng)絡螞蟻等軟件下載，記住選擇好保存路徑。圖1DownloadRevMan4.2forWindows安裝雙擊下載文件revman42開場安裝〔圖2〕，連續(xù)點擊6次“Next〞完成安裝〔圖3〕。圖2圖3首次運行ReviewManager4.2安裝成功后，首次進入ReviewManager4.2可以直接雙擊桌面上的圖標，也可以通過開場——程序——ReviewManager——ReviewManager4.2進入〔圖4〕。圖4接著呈現(xiàn)的是歡送的界面，在這里您需要填入4位數(shù)的ContactID供您所在的系統(tǒng)回憶協(xié)作組(CollaborativeReviewGroup,CRG)確認身份、Firstname(名)及Lastname(姓)，點擊“OK〞完成〔圖5〕。ContactID是您所在CRG的惟一標識。圖5緊跟著出現(xiàn)的對話框提示“agoodwaytobecamefamiliarwithRevManistogothroughtheRevManexerciseavailablefromthehelpmenu.〞點擊“確定〞進入主操作界面。創(chuàng)立一個新的系統(tǒng)評價讓我們用一個計數(shù)資料的例子來解釋：原文見《循證醫(yī)學》雜志2002年第2卷第3期“縱隔淋巴結切除方式對非小細胞肺癌患者術后生存的影響——4個相關研究的Meta分析〞楊浩賢、吳一龍、凌莉、韓璐[11]。計量資料的應用方法也會在相應的位置加以說明。其實我們要做的只是整理好收集的數(shù)據(jù)，點擊一些選項，輸入數(shù)據(jù)，其余的就交給RevMan幫我們完成。在主操作界面，右鍵單擊標題“Reviews〞，從菜單或工具欄中選擇“Add〞。在出現(xiàn)的對話框中分別輸入Title:縱隔淋巴結切除方式對非小細胞肺癌患者術后生存的影響；Reviewno:001；Status:Titleonly；Datenextstageexpected:29/01/2004〔您方案初步完成該系統(tǒng)評價的時間〕〔圖6〕。點擊“Save〞保存。在隨之彈出的對話框中選中“Don’taskmeagaininthisRevMansession〞然后點擊“OK〞。最后點擊“Close〞關閉對話框。圖6這樣就創(chuàng)立好了我們要進展的系統(tǒng)評價，單擊Reviews下方、題目藍色大寫“T〞左側的“＋〞使之變成“－〞展開新創(chuàng)立系統(tǒng)評價的各級菜單，可見每一個系統(tǒng)評價由圖7所示六個局部構成，每一局部下面還有多級副標題和工程。圖7●Coversheet：主要包括了該系統(tǒng)評價題目和作者以及支助來源的一些根本的情況。相當于該系統(tǒng)評價的封面〔cover〕。●Textofreview：在這里可以錄入系統(tǒng)評價的草案、摘要以及全文。文章的框架、格式主要參照這一局部?！馬eferences：該局部提供了被納入Meta分析的研究和其他參考文獻相關信息的儲存位置。●Tables：各入選研究的數(shù)據(jù)經(jīng)處理提取后輸入這里的表格以待RevMan軟件計算?！癟ables〞是RevMan的核心局部，“References〞和“Figures〞中的大局部功能都可以在“Tables〞中實現(xiàn)，請著重留意。其實只要您不是要把您的作品以電子刊物的形式發(fā)表到Cochrane圖書館，只要搞清楚“Tables〞這局部就根本上可以把文章炮制出來了?！馞igures：顯示各文獻數(shù)據(jù)經(jīng)綜合定量合并分析后得出的Meta分析森林圖和評價文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖〔funnelplot〕等?！馛ommentsandCriticisms：供作者回饋Cochrane系統(tǒng)評價資料庫中讀者的評論和建設性的評判。下面我們先從“Tables〞這一核心局部入手。2.5納入研究的數(shù)據(jù)處理和錄入選定題目，制定檢索策略，廣泛系統(tǒng)地收集文獻，按照納入和排除標準剔除不符合要求的文獻并進展各個試驗的質(zhì)量評估和特征描述之后。我們就要運用上面提及的RevMan的核心局部——“Tables〞來進展數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計學處理了。首先我們把納入的4個研究的數(shù)據(jù)資料提取如表1所示〔見原文〕：表1納入研究的原始文獻數(shù)據(jù)表發(fā)表年份作者研究質(zhì)量評估清掃組采樣組死亡數(shù)n總人數(shù)N死亡數(shù)n總人數(shù)N1998KSugiA11599561998J.R.IzbickiA267642932000StevenM.KellerB951861161872001WuYilongA6216080160單擊Tables左側的“＋〞展開表格的各級菜單，可見此局部由圖8所示5個局部構成。關鍵之處在于要先在“Characteristicsofincludestudies〞或者“Characteristicsofongoingstudies〞參加納入研究之后才能在“Comparisonanddata〞中錄入數(shù)據(jù)。另一個使用的小技巧是多使用右鍵，然后在下拉菜單或者工具欄中選擇相應的命令。圖8右鍵單擊“Characteristicsofincludestudies〞，在菜單中選擇“Edit〞，在跳出的對話框中單擊右下角的“Addstudy〞如圖9〔這一操作將實現(xiàn)“References〞中的局部功能〕。StudyID由“第一作者姓名＋發(fā)表年份〞構成，如“WuYilong2001〞，同法根據(jù)表1輸入4個研究的“StudyID〞和“Year〞，最后“Save〞and“Close〞。最右方的“Allocationconcealment〞〔隨機分配方案隱藏〕用于評定入選研究的隨機分組方法的應用情況，分有四個等級：A：Adequate(適當?shù)?，B：Unclear〔不清楚的〕，C：Inadequate〔不恰當?shù)摹?，D：Notused〔未使用〕。注意：在這里輸入后各研究的排列順序是按照StudyID中作者的首字母，而不是按照年份或者輸入順序。圖9右鍵單擊“Comparisonsanddata〞，在菜單中選擇“Add〞，在Description下方的文本框中輸入“清掃組versus采樣組〞如圖10，點擊“OK〞保存。圖10可以看到“Comparisonsanddata〞左邊多了一個“－〞，下方出現(xiàn)一級菜單“清掃組versus采樣組〞，右鍵單擊“清掃組versus采樣組〞，在菜單中選擇“Add〞，隨即彈出一個“Addoutcome/category〞單項選擇框，選中“Dichotomous〞〔計數(shù)資料〕后點擊“OK〞〔圖11〕。該選框提供了5種數(shù)據(jù)類型的選擇,其中最常用的是“Dichotomous〞和“Continuous〞。Dichotomous：適用于離散型變量的計數(shù)資料和有序變量。數(shù)據(jù)錄入時需要各組發(fā)生該結局或事件的人數(shù)和各組總人數(shù)?！苍斠娤挛摹矯ontinuous：適用于連續(xù)型變量的計量資料。數(shù)據(jù)錄入時需要各組的例數(shù)、結局指標的均數(shù)及標準差。Individualpatientdata：單個患者數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)輸入?yún)⒄铡癉ichotomous〞。Genericinversevariance：未經(jīng)計算提取的數(shù)據(jù)。需要治療效應的估計值、標準誤和入組總人數(shù)?！埠币娗闆r下涉及〕Otherdata：其他數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)通過純文本格式輸入。圖11隨之彈出“Dichotomousoutcome/category〞對話框，分為General、Statistical、Graph三個分頁面。在General中輸入Outcomenumber：01；Description：隨訪截尾時間的死亡和存活狀況；Grouplabels：清掃組〔取代默認的Treatment)，采樣組〔取代默認的Control)。在Statistical中全部取默認值，Total：Yes；confidenceinterval：95％；DefaultStatisticalmethod：Oddsratio，F(xiàn)ixedeffectmodel。在Graph中輸入left：Favours清掃組；right：Favours采樣組；Defaultgraphscale：0.1－10。事實上，上述的各種選項在最終的結果分析〔analysis〕或圖形顯示〔figures〕中還可以根據(jù)不同的情況隨時調(diào)整，具體見下文。點擊“OK〞后可以見到，在“清掃組versus采樣組〞的左邊多了一個“－〞，下方多了一個表示計數(shù)資料的“紅心和藍十字〞的圖標。右鍵點擊，在菜單中選擇“Add〞，在相繼彈出的選框中選擇“Study〞，點擊“OK〞〔圖12〕?！癝tudy〞上方的選項“Sub-category〞適用于亞組分析。圖12接著會彈出一個“Addstudiestodatatable〞對話框，按順序逐一選中剛剛參加到“Characteristicsofincludestudies〞中的四個研究，并點擊“Add〞〔圖13〕參加到圖14所示的表格中。由于在“Characteristicsofincludestudies〞中輸入的各研究的排列順序是按照StudyID中作者的首字母，而不是按照年份或者輸入順序〔見上文及圖9〕，所以要利用圖14中最右邊一列“order〞來調(diào)整各研究的顯示順序使之和表1相符，否則容易引起輸入錯誤。方法是先在“order〞列中輸入各研究的顯示順序，如2，1，3，4，然后單擊一下“order〞，各研究就會按照您希望的順序排列。接下來的任務就是把表1中的數(shù)據(jù)機械地輸入如圖14的表格中。最后點擊“Save〞和“Close〞保存。點擊菜單欄中黃色“〞左側的快捷方式“Analysis〞后將出現(xiàn)如圖15的畫面〔這一操作將實現(xiàn)在Figures中的大局部功能〕。圖13圖14圖15雙擊“01隨訪截尾時間的死亡和存活狀況〞或單擊其左方的灰色正方形，您就會發(fā)現(xiàn)“meta分析森林圖〞在一秒鐘之后呈現(xiàn)在我們眼前〔圖16〕。圖16面對這個有點象Cochrance協(xié)作網(wǎng)標志的Meta分析森林圖〔MetaView〕，我們最關心的當然是如何閱讀。左起第四列的“OR(fixed)95%CI〞中，每一橫線代表一個試驗結果的置信區(qū)間(confidenceinterval，CI)，橫線中央的藍點是點估計值，置信區(qū)間是真值可能存在的范圍，反映結果的準確性，橫線越長，說明樣本量越小，結果欠準確可靠；橫線越短，說明樣本量越大，準確性越高，結果越可信。最下方的菱形代表多個RCT的綜合結果。垂直線〔代表OR=1,RR=1或RD=0〕將圖分為左右兩半，用于判斷結果差異有無統(tǒng)計學意義：橫線/菱形與垂直線相交則說明該RCT中不同治療措施之間差異無統(tǒng)計學意義。對于不利結局如死亡、疾病進展、殘廢事件等，橫線/菱形完全在垂直線左側表示治療組更有效，完全在右側表示對照組更有效；對于有利結局如治愈、緩解等則剛好相反[12]。左起第五列的“Weight〞表示各個試驗的權重。一般來說，對于計數(shù)資料如本研究使用樣本量作為權重的衡量依據(jù)，樣本量越大，權重越大；計量資料則采用標準差作為權重的衡量依據(jù)，標準差越小，權重越大。也有以納入研究的質(zhì)量評分作為權重的衡量依據(jù)。森林圖左下方是齊性檢驗(testforheterogeneity)判斷的依據(jù)，詳見下文。對于這個“縱隔淋巴結切除方式對非小細胞肺癌患者術后生存的影響〞的系統(tǒng)評價，目的是比擬清掃組〔治療組〕和采樣組〔對照組〕在隨訪截尾時間內(nèi)死亡這一不利結局的發(fā)生率?？偣?998－2001年之間四個研究入選，清掃組總共481例，采樣組總共496例。綜合結果說明OR=0.67(95%CI，0.51-0.86)＞0，菱形完全位于垂直線的左側，得出清掃組更有效的結論。我們還可以比擬兩種或多種不同設計對一樣問題進展的Meta分析是否會得出不同的結果，也就是敏感性分析〔sensitivityanalyses〕。這里留給讀者一個問題:如剔除StevenM.Keller2000這篇非前瞻性隨機對照研究后得出的分析結果是否不同我們再看圖16上面的菜單欄，這里提供了很多個性化的功能，可以使您用不同的方式顯示“Meta分析森林圖〞，這需要調(diào)整上述“Dichotomousoutcome/category〞對話框中的各種選項。現(xiàn)在逐一把最常用的介紹如下：File：通過文本、網(wǎng)頁、各種格式的圖片〔PNG、JPG、BMP〕、word等的形式保存或者打印“Meta分析森林圖〞。Edit：把結果通過剪貼板的形式輸出。Display：通過“scale〞調(diào)整森林圖的顯示比例；通過“confidenceinterval〞選擇置信區(qū)間的范圍；除了圖16中顯示最常用的studyID、Rawdata〔原始數(shù)據(jù)〕、Graph〔這里指森林圖〕、Weight〔權重〕、EffectestimateandCI〔效應估計量和置信區(qū)間范圍〕以外，還可以顯示各納入研究的Year(年份)、Quality〔研究質(zhì)量〕、Userdefinedorder〔使用者定義的顯示順序〕、O-Eandvariance〔觀察－期望數(shù)及變異〕。點擊該欄最下方的“Funnelplot…〞將會顯示“倒漏斗圖〞以了解文獻潛在的發(fā)表偏倚〔publicationbias〕，“倒漏斗圖〞顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的最主要原因是陰性結果的文章發(fā)表困難。此外方法學質(zhì)量低下、試驗組和對照組基線資料的差異、機遇和弄虛作假等因素也會導致倒漏斗圖的不對稱分布。Funnelplot是指從單個研究估計得來的治療效果〔x軸〕與每項研究的樣本大小〔y軸〕所作出的散點圖形。因為治療效果估計值的準確性是隨著研究樣本量的增加而增加的，所以小樣本研究的效應值應散在、寬廣地分布在圖形底部，而大樣本研究的效應值相對集中地分布在圖形中部或頂部，由于大樣本研究的效應值分布隨著樣本量的增加而逐漸集中變窄。圖形形狀類似于一個倒置的漏斗。在沒有偏倚的情況下，呈現(xiàn)對稱的倒漏斗狀；如果存在偏倚，比方陰性結果的研究未能發(fā)表，就會出現(xiàn)圖形缺角。RevMan4.2采用1/SE代替樣本量對應效應值作圖。根據(jù)圖17可以猜想入選的四篇文獻的發(fā)表偏倚不大，但根據(jù)僅有的四個研究作出判斷仍然是依據(jù)不夠充足的，因為通過“倒漏斗圖〞下結論的前提是在入選研究數(shù)量足夠多。Funnel的對稱與否沒有正式的定義，RevMan4.2中也沒有提供任何檢驗的方法。只是通過視覺的觀察，判斷結果在不同的觀察者之間往往存在差異。入選研究越少，結論就越難以統(tǒng)一。Egger和他的同事開發(fā)了一種簡便的funnelplot圖形檢驗方法正在越來越為Cochrane系統(tǒng)評價廣泛應用。[13][14]圖17Sort：可以通過study，weight，effectestimate，year，quality，Userdefinedorder等多種方式排列各研究的顯示順序。Statistical：最實質(zhì)性的一項。效應指標選擇一般包括計數(shù)資料或計量資料；資料合成方法包括固定效應模型或隨機效應模型a．對于計數(shù)資料有Petooddsratio、Oddsratio、Relativerisk、Riskdifference四種衡量效應尺度的選擇。計數(shù)資料如暴露與否、生存和死亡、有效和無效、治愈和未治愈等這些非此即彼的二分類數(shù)據(jù)用優(yōu)勢比〔oddsratio,OR〕、相對危險度(relativerisk,RR)、風險差異(riskdifference,RD)、風險比〔hazardratio,HR〕表示干預的結果，計算中要求列出各組發(fā)生該結局或事件的人數(shù)和總人數(shù)。Peto法的OR是傳統(tǒng)方法〔Mantel-Haenszel〕的一種改良，對小概率事件結局的結果進展匯總時是最有效而且偏倚最小的方法。理清他們之間的異同非常重要，事實上不少系統(tǒng)評價者在一些隨機對照試驗中不恰當?shù)貞昧诉@些效應指標。HR和RR意義相近，一般可以換用，各計數(shù)指標的比擬見表3〔表3中公式的字母參照表2〕[15，16]。表2四格表結局是否干預組AB對照組CD表3計數(shù)資料各指標的比擬OR〔oddsratio〕RR(relativerisk)RD(riskdifference)名稱優(yōu)勢比相對危險度風險差異定義病例組與對照組暴露率之比干預組與對照組結局發(fā)生率之比干預組與對照組的結局發(fā)生率之差公式(A/B)/(C/D)[A/(A+B)]/[C/(C+D)]A/(A+B)－C/(C+D)指標類型相對〔比值〕相對〔比值〕絕對〔差值〕Meta-分析圖的垂線110適用范圍病例對照研究〔回憶性的病因?qū)W分析〕隊列研究，隨機對照試驗〔前瞻性〕隨機對照試驗〔前瞻性〕備注目前最常用于Meta分析中尤其是病因?qū)W探討中，但優(yōu)越性仍有待評估。如果A<B,C<D,并且是罕見事件則OR≈RR。OR是病例對照研究的最大優(yōu)勢〔對于罕見事件，隊列研究實際上難以進展〕。Petooddsratio對于極小概率事件有最好的適應性，但前提是各試驗的同質(zhì)性好。Meta-分析中尤其在非小概率事件中使用RR是最安全的，而且容易為大多數(shù)人理解。對于罕見事件，用OR來估計RR是完全可行的，甚至可以說，某結局的發(fā)生率越低，用OR估計RR的可靠性越強。一般來說OR<RR，用OR來估計風險會更敏感一些。如果兩率較大，檢驗兩率的差值用RD值較好；如果兩率差值較小，則用OR、RR、HR這些相對性指標較好。由于是兩組之差，RD的變異性最大。我們可以嘗試在Petooddsratio、Oddsratio、Relativerisk、Riskdifference四種模式之間切換，事實上對于本研究，四種模式雖然具體的結果有所差異，卻可以得出一致的結論。b．對于計量資料，有Weightedmeandifference、Standardisedmeandifference的選擇weightedmeandifference：每一試驗中采用同一種標準方法測量連續(xù)變量結局時使用。正態(tài)分布的計量資料如身高、血壓、生化指標等大多數(shù)適用于這種情況，用加權均數(shù)差〔weightedmeandifference,WMD〕作為效應尺度，數(shù)據(jù)提取時需要各組的例數(shù)、結局指標的均數(shù)以及標準差〔standarddeviation，SD〕。注意這里指的是標準差而不是標準誤〔standarderror，SE〕，如果某原始文獻中該值和其他研究的差異太大，尤其對于國外文獻，要注意鑒別和轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換公式是SE=SD。一般來說，SD重在描述變量值的分布，如參考值范圍；SE重在反映抽樣誤差的大小，說明用樣本均數(shù)估計總體均數(shù)的可靠程度，如置信區(qū)間。具體的例子可以通過File/Import/Reviews…/Exercise/Remgs找到，是一個RevMan4.2自帶的一個關于“Fitnessprogrammeversusjunkfood〞的系統(tǒng)評價。與計數(shù)資料的“紅心和藍十字〞圖標有所不同，計量資料的圖標是一個“溫度計〞〔圖18〕Standardisedmeandifference：當各試驗采用不同的測量工具用不同的測量單位時使用。多見于同一種疾病多種設計不同的評分量表的情況。如評價功能狀態(tài)的KPS百分法和ZPS的五分法，評價抑郁癥的多種評分法等。圖18偏態(tài)分布的計量資料如中位生存期有截尾數(shù)據(jù)，不能用均數(shù)加減標準差(mean±SD)來描述，Meta分析的方法仍不完善。c.齊性檢驗Fixedeffectmodel〔固定效應模型〕、Randomeffectmodel〔隨機效應模型〕的選擇Meta分析的異質(zhì)性主要由兩局部組成，一是原始文獻質(zhì)量的異質(zhì)性，可以根據(jù)圖9最右方的“Allocationconcealment〞〔隨機分配方案隱藏〕估計結合Jadad評分量表〔0－5分〕從隨機分組方法、盲法的應用、隨訪三個方面評價，然后用“Subcategory〞進展亞組分析。異質(zhì)性的另一個重要來源是納入分析的各研究結果的一致性或趨向性，用檢驗統(tǒng)計量Q表示，它符合υ=K-1的χ2分布。本研究的分析結果顯示P=0.68＞0.05〔見圖16左下角〕，因此認為各研究同質(zhì)性較好，可用固定效應模型進展分析，保持選項不變。否則需要改為“Randomeffectmodel〞。怎樣理解這兩種模型呢舉個簡單的例子：讓十個學生去測量操場中的同一根旗桿，旗桿長度的測量值可以看作是一個固定效應模型；然而如果讓一個學生去測量操場上長度不同的十根旗桿，旗桿長度的測量值則是隨機效應模型。一般來說，隨機效應模型得出的結論偏向于保守，置信區(qū)間較大，更難以發(fā)現(xiàn)差異，帶給我們的信息是如果各個試驗的結果差異很大的時候，是否需要把各個試驗合并需要慎重考慮，作出結論的時候就要更加小心。從另一個角度來說，Meta分析本來就是用來分析結論不一致甚至是相反的臨床試驗，通過Meta分析提供一個可靠的綜合的答案，如果每個試驗的結果都一模一樣，根本就沒有必要作Meta分析，因此要通過齊性檢驗來解決這對矛盾。2．6進一步完善現(xiàn)在已經(jīng)完成大局部工作了，下面的步驟有助于使之更完善及其他的一些細節(jié)問題，繼續(xù)做好一個完整的系統(tǒng)評價。Coversheet：在這里錄入本系統(tǒng)評價的協(xié)作者、奉獻者、內(nèi)部外部支持者的情況。跟蹤本課題的進展，新的臨床試驗研究發(fā)表后應及時在“What’snew〞中更新。Textofreview：當您與相應的Cochrance系統(tǒng)評價組聯(lián)系，申請注冊系統(tǒng)評價的題目〔title〕得到批準后，就要開場撰寫系統(tǒng)評價的草案或稱為方案書〔protocol〕,草案完成后送交相關的Cochrance系統(tǒng)評價組編輯部接收評價、修改，直至其滿意，然后批準發(fā)布在Cochrance圖書館上。再下一步是完成全文〔fullreview〕的書寫，送交相關的Cochrance系統(tǒng)評價組編輯部修改審批同意后發(fā)表在Cochrance圖書館電子刊物上。最后的工作是不斷地定期更新。圖19是LungCancerGroup在Cochrane協(xié)作網(wǎng)上注冊的局部系統(tǒng)評價，最右方顯示“T〞的僅注冊了題目〔title〕；顯示“P〞者完成了方案書〔protocol〕的撰寫；顯示“R〞者全文〔fullreview〕已經(jīng)發(fā)布在Cochrance圖書館電子刊物上。圖19全文包括大綱、摘要、背景、目的、入選標準、檢索策略、研究方法、研究特征描述、入選研究質(zhì)量評估、結果、討論、結論、致謝、潛在的利益沖突等局部(圖20)。圖20References：通過點擊右鍵及由菜單欄中選擇“add〞添加被納入Meta分析的研究和其他參考文獻〔這一功能也可以在“Table〞中實現(xiàn)〕，包括納入研究(Includedstudies)、排除研究(Excludedstudies)、等待評價研究〔Studiesawaitingassessment)、正在進展研究(Ongoingstudies)幾局部。在這里可以錄入各研究的詳細資料。Figures：其主要的功能已在“Tables〞中實現(xiàn)，在這里還可以把在“Tables〞中生成的各種格式的結果包括“Funnelplots〞等在內(nèi)保存在“Additionalfigures〞中。要獲得最詳盡的關于RevMan及Meta分析統(tǒng)計學知識的介紹，請參考軟件自帶的“RevManUserguide〞、“Help〞菜單欄下面的“Handbook〞、“FAQ〞、“RevManhelp〞、“StyleGuide〞和“RevManexercise〞。選擇一個好的題目，廣泛檢索已經(jīng)發(fā)表的、國內(nèi)外同行正在進展的、因為陰性結果而未能面諸于世的、以及會議、學位論文等文獻，和Cochrane協(xié)作網(wǎng)聯(lián)系并不斷反響，甚至可以把系統(tǒng)評價以電子刊物的形式發(fā)表在Cochrane圖書館或者在Lancet、JAMA等IF很高的雜志上聯(lián)合發(fā)表。結語Meta分析雖有它科學、合理的一面，但也存在著不少局限與問題。由于Meta分析屬于描述性二次分析，存在混雜偏倚、文獻報道偏倚以及分析方法本身的一些缺點，在醫(yī)學實踐和科研中應該正確認識和合理應用Meta分析[17]。以上介紹的主要是狹義的Meta分析統(tǒng)計學處理過程，只是廣義Meta分析最機械的一局部。一篇好的Meta分析，需要對系統(tǒng)評價過程中的每一步驟加以考慮，近年臨床上大量應用型Meta分析文獻的涌現(xiàn)存在著隱憂。Meta分析必須遵循一定的方法和步驟，強調(diào)廣泛的檢索〔查全〕，強調(diào)制定明確的文獻納入和剔除標準〔查準〕，在對納入研究嚴格質(zhì)量評價的根基上采用正確的統(tǒng)計學方法進展定量合并，盡量減少偏倚。如果把研究質(zhì)量和特性各不一樣的結果簡單加以合并，就會出現(xiàn)“合并蘋果、橙和一些檸檬〞的現(xiàn)象，不但影響Meta分析結果的真實性和可靠性，甚至得出誤導性的結論[18]。我們可以參考1999年由加拿大渥太華大學DavidMother領導的專家小組提出的對Meta分析報告質(zhì)量方法學評價的指南——QUOROM(thequalityofreportingofMeta-analysis)[19,20]。調(diào)查說明，Cochrane協(xié)作網(wǎng)成員在Cochrane協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)一工作手冊指導下和相應的編輯部幫助下制作的系統(tǒng)評價在其質(zhì)量、發(fā)表偏倚等方面均優(yōu)于其他一般書面雜志上發(fā)表的普通系統(tǒng)評價[21]，因此閱讀任何非Cochrane系統(tǒng)評價組發(fā)表的系統(tǒng)評價時，應當質(zhì)疑其是否真正做到了系統(tǒng)性[22]，防止Meta分析對一些有爭議的課題過早地做出定論，從而抑制對有爭論的課題的進一步深入研究。高質(zhì)量的系統(tǒng)評價結果與高質(zhì)量的多中心隨機對照試驗同樣能得出可靠的結論，被循證醫(yī)學列入質(zhì)量最高的證據(jù)級別，并作為權威治療指南最重要的證據(jù)根基。對于那些已經(jīng)通過大樣本、多中心臨床試驗的研究，不必再作Meta分析；而對那些設計很差、偏倚大的研究資料，Meta分析并不能得出可信的結論[23]。那么什么時候做RCT，什么時候做系統(tǒng)評價呢選題相當重要，作系統(tǒng)評價畢竟是一個利用現(xiàn)有資料的回憶性研究，故資料的多少和質(zhì)量的好壞直接決定了將來系統(tǒng)評價的質(zhì)量，很難想象僅有為數(shù)不多的小樣本試驗能作出好的系統(tǒng)評價，這個時候作這方面的RCT會更有價值。所以我們在動手作系統(tǒng)評價之前最好查查目前相關研究RCT，防止走彎路。對以往的臨床試驗進展Meta分析可以發(fā)現(xiàn)某些問題已經(jīng)有結論，不必再重復研究，防止浪費大量的人力物力財力并以生命為代價進展大規(guī)模的臨床試驗和低水平的重復工作。Meta分析并不是萬能的，沒有設計良好至少是小樣本的RCT作為根基，它將無用武之地；但Meta分析也不僅僅是統(tǒng)計學游戲，有了設計良好的RCT作為根基，它將有所作為，應用得當將是對世界范圍內(nèi)的醫(yī)學資源的一種最大的節(jié)約和有效的利用。參考文獻[1]張鳴明，李幼平，等．Cochrane協(xié)作網(wǎng)及Cochrane圖書館[M].北京：科學出版社,2002：i.[2]GlassGV.Primary,secondary,andmetaanalysisofresearch[J].EducationResearch,1976,6(5):3.[3]Primary,secondaryandmetaanalysisofresearch.Educ.Res.5:3-8(1976).[4]方積乾,陸盈.Meta分析.現(xiàn)代醫(yī)學統(tǒng)計學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2002,150-209.[5]張鳴明，李幼平，等．Cochrane協(xié)作網(wǎng)及Cochrane圖書館[M].北京：科學出版社,2002：25－26[6]ClarkeM,OxmanAD,editors.CochraneReviewers’Handbook4.0[updatedJuly1999];Section6.In:TheCochraneLibrary[databaseonCDRO[M].TheCochraneCollaboration.Oxford:UpdateSoftware;2000,issue1[7]張鳴明，李幼平，等.Cochrane協(xié)作網(wǎng)及Cochrane圖書館[M].北京：科學出版社,2002：25[8]方積乾,陸盈.診斷試驗的Meta分析:方積乾,陸盈主編.現(xiàn)代醫(yī)學統(tǒng)計學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2002,182-195[9]張鳴明，李幼平，等.Cochrane協(xié)作網(wǎng)及Cochrane圖書館[M].北京：科學出版社,2002：90[10]鐘文昭，吳一龍，谷力加，等.中晚期非小細胞肺癌支氣管動脈灌注化療的meta分析[J]循證醫(yī)學，2002.2〔2〕：67－70[11]楊浩賢，吳一龍，凌莉，等.縱隔淋巴結切除方式對非小細胞肺癌患者術后生存的影響―4個相關研究的Meta分析[J].循證醫(yī)學，2002.2.(3)：[12]張鳴明，李幼平，等.Cochrane協(xié)作網(wǎng)及Cochrane圖書館[M].北京：科學出版社,2002：31-32[13]王吉耀.循證醫(yī)學與臨床實踐[M].北京：科學出版社,2002：118-121[14]EggerM,SmithGD,SchneiderM,