PD-1和PDL-1的研究進展修改

PD-1和PDL-1的研究進展蚌醫(yī)一附院腫瘤內(nèi)科王子安教授主要內(nèi)容基本概念作用機制臨床應(yīng)用未來展望一、基本概念程序性死亡因子1及其配體（PD-1/PD-L1）是一對免疫共刺激因子。正常情況下，PD-1通過其配體PD-L1發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年來，PD-1及其配體PD-L1因其參與腫瘤免疫逃逸機制而受到關(guān)注。PD-1/PD-L1信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷PD-1/PD-L1信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。1、PD-1的基本概念PD-1(又稱CD279)是一種免疫抑制性受體，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性細胞死亡分子-1受體，1992年由Ishida等采用消減雜交方法于凋亡的T細胞雜交瘤中得到并命名。PD-1的基本概念PD-1在激活的T細胞、B細胞、單核細胞和樹突狀細胞表面廣泛表達，PD-1胞內(nèi)區(qū)存在兩個酪氨酸殘基，分別參與構(gòu)成了N端的一個免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif，ITIM)和C端的一個免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptortyrosin-basedswitchmotif，ITSM)；胞外區(qū)則是由一個IgV樣結(jié)構(gòu)域組成，含有多個糖基化位點并被重度糖基化，該結(jié)構(gòu)域可以與配體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制T細胞活化的功能。2、PDL-1的基本概念PD-L1PD-1有兩種結(jié)合配體，PD-L1和PD-L2，兩者的表達有所不同，PD-L2表達比較局限，主要表達在活化的巨噬細胞、樹突狀細胞和少數(shù)腫瘤上。PD-L1則在活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和腫瘤細胞廣泛表達，同時在機體一些免疫屏蔽部位如胎盤、眼及其上皮肌肉，肝和血管內(nèi)皮等組織表達。因此PD-L1在體內(nèi)的作用要遠遠超過PD-L2。

PDL-1的基本概念PD-L1又名CD274，屬于B7家族的成員命名為B7同源1(B7-H1)。PD-L1蛋白含有IgV樣區(qū)、IgC樣區(qū)、跨膜區(qū)和細胞質(zhì)尾區(qū)，其中細胞質(zhì)尾區(qū)與細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，IgV區(qū)和IgC區(qū)則參與細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IFNγ、IL-4、粒細胞刺激因子和IL-10等多種細胞因子可以上調(diào)PD-L1在不同細胞中的表達。PDL-1的基本概念二、作用機制Merlo等認為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種微觀的生物進化過程，優(yōu)勝劣汰的自然選擇在此同樣適用，而腫瘤的免疫編輯在自然選擇中扮演至關(guān)重要的角色。目前廣為人知的免疫檢查點包括：CTLA-4~CD80/CD86,PD1~PD-L1/PD-L2，GAL9~TIM3(galectin-9/Tcellimmunoglobulinandmucindomain3)，TCR~LAG3(Tcellreceptor/lymphocyteactivationgene3)，andHVEM~BTLA(hepatitisvirusentrymediator/BandTlymphocyteatenuator)，其中PD-1/PD-L1已成為近年來腫瘤免疫治療的研究熱點。腫瘤細胞通過高表達PD-1/PD-L1募集免疫抑制細胞及細胞因子，降低腫瘤細胞的抗原性，使免疫微環(huán)境的天平由穩(wěn)態(tài)向免疫抑制傾斜，這個過程被稱為免疫編輯(immunoediting)。免疫編輯包括清除、均衡、逃逸三個過程。腫瘤細胞通過免疫編輯最終逃避機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，形成臨床可以檢測的腫瘤。作用機制作用機制PD-1/PD-L1信號通路是腫瘤細胞用于抑制機體免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信號通路及其所導(dǎo)致的抑制性的免疫微環(huán)境對于研究腫瘤免疫治療是不可或缺的。在機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，PD-1/PD-L1信號通路的激活可以抑制效應(yīng)T細胞的活性，防止自身免疫的發(fā)生，而在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1信號通路激活可使T細胞免疫效應(yīng)降低，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進腫瘤生長。作用機制PD-1/PD-L1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機制可能包括以下幾方面：1)抑制多種T細胞轉(zhuǎn)錄因子如GATA-3和T-bet等的表達。2)抑制CD8+T淋巴細胞(細胞毒性T細胞，CTL)的增殖和活性，誘導(dǎo)腫瘤浸潤淋巴細胞的凋亡，腫瘤細胞可由此逃避CTL殺傷，減弱機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。作用機制3)誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡：腫瘤細胞表達的PD-L1能通過與PD-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性T細胞的凋亡。4）.在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)可抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)而促進腫瘤的發(fā)生，PD-1/PD-L1的結(jié)合可以促進Treg的分化。其中，CD4+CD25+Foxp3+是一群具有抑制性作用的免疫調(diào)節(jié)細胞，它們可通過細胞接觸或分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子從而抑制免疫應(yīng)答。作用機制PD-1/PD-L1與腎細胞癌

PD-1/PD-L1與非小細胞肺癌PD-1/PD-L1與乳腺癌臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1與胃癌實體腫瘤1、PD-1/PD-L1與非小細胞肺癌

PD-1/PD-L1信號通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實。國外臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1信號通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點。Ⅰ期臨床試驗提示僅有少數(shù)非小細胞肺癌患者對于抗PD-1抗體有效，PD-L1陽性、陰性患者的客觀緩解率分別為36%、10%，因此，PD-L1的表達可能與非小細胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)。1、PD-1/PD-L1與非小細胞肺癌目前，抗PD-L1抗體（Nivolumab，pembrolizumab）及抗PD-1抗體（BMS-936559、MPDL3280a、MEDI-4736）在治療非小細胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實。其中，Nivolumab（

尼魯單抗）和pembrolizumab（默沙東）已進行Ⅲ期臨床試驗。PD-1/PD-L1與非小細胞肺癌聯(lián)合用藥近期研究顯示，PD-L1陽性與EGFR基因突變關(guān)。EGFR基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細胞肺癌患者中，PD-L1陽性與PD-L1陰性對比，無疾病進展時間明顯延長。并推測EGFR