抑郁癥發(fā)病機制的研究進展

抑郁癥發(fā)病機制的研究進展

抑郁是由多種因素引起的一種情緒障礙疾病，具有高度的發(fā)病率、發(fā)病率和致殘率。根據(jù)不同的分類標(biāo)準(zhǔn),有內(nèi)源性、外源性、原發(fā)性、繼發(fā)性抑郁癥等眾多亞型,其發(fā)病機制復(fù)雜,涉及遺傳、人格和社會環(huán)境等眾多因素,但無論哪種抑郁癥亞型其發(fā)病都伴隨單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能失調(diào)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和炎癥反應(yīng)等生物學(xué)機制,因此本文主要從生物學(xué)角度探討抑郁癥發(fā)病機制的研究進展。1炎癥反應(yīng)理論1.1抑郁癥與炎癥反應(yīng)1995年,Maesetal報道重癥抑郁癥患者血漿陽性急性期蛋白濃度升高,陰性急性期蛋白濃度降低。而陽性急性期蛋白升高和陰性急性期蛋白降低被認(rèn)為是機體處于炎癥狀態(tài)的標(biāo)志,Maesetal進而推測抑郁癥可能與機體的炎癥反應(yīng)有關(guān),并于1999年提出了抑郁癥的炎癥反應(yīng)學(xué)說,認(rèn)為抑郁癥可看作是一種精神神經(jīng)免疫性失調(diào),其發(fā)病與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)激活有關(guān)。機體通過釋放炎性細胞因子導(dǎo)致外周免疫激活,進而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂,導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。1.2對重金屬interle預(yù)測,il、cf、nf-tumofficicicicir-tnf、tumofficiciciding的影響炎癥因子是炎癥細胞因子簡稱,指參與炎癥反應(yīng)的各種細胞因子。細胞因子是由活化免疫細胞分泌的具有生物學(xué)特性的親水性異質(zhì)性多肽或小分子蛋白,主要有白介素(interleukin,IL)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、干擾素(interferon,IFN)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。根據(jù)其在炎癥反應(yīng)中的不同作用又分為致炎性細胞因子,如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等和抗炎性細胞因子,如IL-4、IL-10、IL-13等。1.3抗炎因子表達變化臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者IL-1、TNF-α等細胞因子水平較正常人明顯升高,中樞一些促炎因子IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等表達上升,而抗炎因子IL-4、IL-8和IL-10在應(yīng)用抗抑郁藥物后表達上升。1.3.1nf-b阻斷劑對小鼠抑郁癥狀的影響NF-κB是一類早期轉(zhuǎn)錄因子,包括5個亞單位:Rel、RelB、p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)和p65,不同亞單位可以形成同源或異源二聚體與靶基因上特定的序列結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。Kassedetal研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可引起焦慮,而缺乏NF-κB的p50亞基的小鼠則表現(xiàn)出焦慮減輕。而給予NF-κB阻斷劑后,動物糖水消耗量明顯增加,動物的抑郁癥狀能明顯減輕。NF-κB通常被內(nèi)在抑制劑IκB抑制處于非活性狀態(tài),對感染和外傷的炎癥因子和外周免疫細胞反應(yīng)代謝起著基本調(diào)節(jié)作用,NF-κB阻斷劑能夠抑制IκB的作用進而抑制抑郁癥的發(fā)生。當(dāng)機體發(fā)生炎癥時,炎癥因子使IκB磷酸化失活,導(dǎo)致IκB對NF-κB抑制減弱使NF-κB進入細胞核與特異性κB序列結(jié)合,誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄進而促進基因的表達,引起焦慮等抑郁行為的增加。此外,NF-κB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞存活中起重要作用。特別是在海馬,NF-κB可能激活NO合成酶導(dǎo)致NO的合成增加,而過多的NO抑制海馬神經(jīng)元發(fā)生。同時,NF-κB也能導(dǎo)致炎性細胞因子、活性氧化物和導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的興奮性毒素的合成增加,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)進程的變化,這也被認(rèn)為與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)。1.3.2腦腦前皮質(zhì)5-ht的轉(zhuǎn)化動物研究發(fā)現(xiàn),IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內(nèi)的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元活動增強。這些神經(jīng)元活動增強可以加速中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取,降低突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)濃度。提示炎癥細胞胞因子可能在與抑郁癥密切相關(guān)的腦區(qū)如下丘腦、海馬和大腦前額皮質(zhì)5-HT的轉(zhuǎn)化中具有重要作用。5-HT合成很大程度上依賴于通過血腦屏障的色氨酸前體(precursortryptophan,TRP),而炎癥細胞因子通過激活代謝酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)使TRP利用率下降,IDO過度激活導(dǎo)致血漿TRP消耗,伴有5-HT合成明顯下降。細胞因子激活的IDO還可以導(dǎo)致IDO介導(dǎo)的犬尿氨酸通路的代謝物如3-羥犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine,3-OH-KYN)和喹啉酸產(chǎn)生增加,這兩種物質(zhì)都是在多種神經(jīng)退化條件下的神經(jīng)毒性物質(zhì),可在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3-OH-KYN可能導(dǎo)致氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)過量產(chǎn)生和單胺氧化酶活性增加,導(dǎo)致5-HT的快速消耗,進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導(dǎo)致抑郁癥。并且,ROS過量表達使突觸膜黏附性改變而影響5-HT受體的功能和密度。1.3.3前炎性細胞因子可能是hpa軸的潛在激動劑Benricketal發(fā)現(xiàn),某些細胞因子如IL-6水平增加能使下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasinghormone,CRH)增多,炎癥細胞因子能夠通過調(diào)節(jié)外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對HPA軸的負(fù)反饋抑制進而導(dǎo)致HPA軸過度激活。研究發(fā)現(xiàn),細胞因子激活I(lǐng)DO后生成大量喹啉酸,后者可以特異性激活N-甲基D-天冬氨酸受體,導(dǎo)致細胞興奮性毒性,引起糖皮質(zhì)激素受體喪失從而削弱其對HPA軸的負(fù)反饋作用。IL-1是導(dǎo)致抑郁行為的重要細胞因子之一,中樞IL-1及其受體在與HPA相關(guān)的多個腦區(qū)都有表達,如海馬、杏仁核、下丘腦等。動物實驗發(fā)現(xiàn),地塞米松可引起GR易位造成GR上調(diào),IL-1α可以抑制這一作用。細胞因子如IL-1可能通過降低糖皮質(zhì)激素受體GR的易位和功能而激活HPA軸。這種中樞GR功能改變可能導(dǎo)致下丘腦和垂體對高水平的糖皮質(zhì)激素的敏感性降低,因此導(dǎo)致負(fù)反饋功能缺失。因此,也有人認(rèn)為前炎性細胞因子可能是HPA軸的潛在激動劑。以上研究說明炎癥細胞因子導(dǎo)致抑郁癥的機制在HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素增高方面是相似的,進一步從機制上說明了細胞因子與抑郁癥狀的關(guān)系。2單胺類神經(jīng)釋放和受體理論2.1前體化合物ada中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂是抑郁癥發(fā)病機制中最重要的假說之一,其認(rèn)為抑郁癥是由于大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、5-HT等水平低下引起的,而多數(shù)抗抑郁藥是通過抑制突觸前膜單胺類遞質(zhì)再攝取,升高突觸間隙單胺遞質(zhì)的水平起抗抑郁作用的。如三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclicantidepressants,TCAs)丙咪嗪能夠提高突觸間隙5-HT含量水平,發(fā)揮抗抑郁療效。機體合成NE的前體物質(zhì)酪氨酸不足或酪氨酸代謝酶活性下降使NE合成不足以及NE再攝取減少和降解增多,均可降低中樞神經(jīng)突觸間隙NE水平,進而可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。色氨酸是機體合成5-HT的前體物質(zhì),其濃度降低可導(dǎo)致5-HT合成不足。IDO與5-HT合成密切相關(guān),在哺乳動物的組織與細胞中廣泛表達,是肝臟以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚環(huán)氧化裂解使其代謝的限速酶。臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者細胞介導(dǎo)的免疫激活引起血清IDO的活性升高,IDO活性的升高可以加速色氨酸循犬尿氨酸途徑分解進而降低其向5-HT途徑代謝,降低突觸間5-HT的水平,這與抑郁癥的發(fā)病密切相關(guān)。研究顯示,其它一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì),如DA的不足也與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜跨膜轉(zhuǎn)運蛋白多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopaminetransporter,DAT)可以回收突觸末梢的DA,維持突觸間隙DA生理濃度。抑郁癥患者紋狀體上DAT的密度顯著高于正常人,過高的DAT可以增加突觸末梢DA的回收從而降低突觸間隙DA的水平引起抑郁癥的發(fā)生。2.2單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體臨床研究發(fā)現(xiàn),通?？挂钟羲幦缡姹乩?、丙咪嗪等能在給藥數(shù)小時后即增加5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的濃度,但抗抑郁的療效卻在連續(xù)治療2~4周后才開始出現(xiàn),這一結(jié)果提示抑郁癥的發(fā)病機制可能不僅僅與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下有關(guān)。近年來還提出抑郁癥單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體學(xué)說,認(rèn)為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體如NE受體、5-HT受體等數(shù)量和敏感性發(fā)生改變,進而導(dǎo)致神經(jīng)傳遞功能下降和抑郁癥的發(fā)生。有研究顯示,5-羥色胺受體(5-HTR)在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥治療機制中起重要作用。5-HTR具有多種亞型,其中與抑郁癥發(fā)病最密切相關(guān)的是5-HT1AR。5-HT1AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族,主要位于腦干中縫背核、海馬、杏仁核和額葉皮層等。研究發(fā)現(xiàn),5-HTlAR在海馬齒狀回顆粒細胞層的表達下降、結(jié)合力降低,與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。還有報道稱,去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào)與抑郁癥之間關(guān)系密切。突觸前β2受體的作用是對NE釋放形成負(fù)反饋調(diào)節(jié),阻斷β2受體可以減弱其對NE的負(fù)反饋調(diào)節(jié),提高突觸間隙NE濃度,產(chǎn)生抗抑郁作用。而在5-羥色胺能神經(jīng)元上也發(fā)現(xiàn)突觸前β2受體存在,因而阻斷突觸前β2受體的抗抑郁藥物實際時通過提高NE和5-HT兩種神經(jīng)遞質(zhì)濃度發(fā)揮療效的。3青少年抑郁癥狀的研究HPA是一個重要的內(nèi)分泌軸,其神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常在抑郁癥的發(fā)病中起著非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者HPA軸功能亢進,CRH和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)分泌增多。Catalanetal發(fā)現(xiàn),長期給予外源性的GC可以使大鼠抑郁性行為增加,其免疫組化結(jié)果顯示這類大鼠下丘腦室旁核小細胞區(qū)CRH陽性神經(jīng)元、正中隆起CRH陽性神經(jīng)纖維和垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)陽性神經(jīng)元數(shù)目均明顯減少。腦區(qū)特異性敲除糖皮質(zhì)激素受體(GR)的實驗顯示,其小鼠成年后HPA軸活動增強并表現(xiàn)出抑郁樣行為,抗抑郁藥可以逆轉(zhuǎn)這些變化。以上結(jié)果提示抑郁癥的發(fā)生可能與CRH、ACTH等水平升高有關(guān)。海馬是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要組成部分,在情緒整合和學(xué)習(xí)記憶等方面起著重要作用。抑郁癥患者海馬糖皮質(zhì)激素受體GR存在數(shù)量和功能的下調(diào),造成GC對HPA軸負(fù)反饋作用減弱,HPA功能亢進,提示海馬參與調(diào)節(jié)HPA軸負(fù)反饋機制與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)FKBP5是GR的輔因子,其與熱休克蛋白Hsp90共同使GR受體蛋白處于功能折疊狀態(tài),從而調(diào)節(jié)GR的功能,這被認(rèn)為與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。因此,FKBP5將可能成為抑郁癥研究及治療的新靶點。近年來發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素結(jié)合蛋白CRHBP能與CRH競爭性地結(jié)合CRH受體,從而調(diào)節(jié)CRH受體的數(shù)目。Catalanetal研究顯示CRHR1、CRHR2在抑郁癥小鼠PVN表達增多,提示CRH受體與抑郁癥發(fā)病有關(guān)。4組織或膠質(zhì)細胞ntDumanetal發(fā)現(xiàn)抑郁癥會導(dǎo)致海馬、前額葉與杏仁核等腦邊緣區(qū)的神經(jīng)元萎縮和細胞丟失,并且引起神經(jīng)營養(yǎng)因子表達下降。相反,使用抗抑郁藥物會促進成年海馬神經(jīng)發(fā)生以及神經(jīng)營養(yǎng)因子表達增加。由此,人們提出抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說。神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin,NT)是一類由神經(jīng)元、神經(jīng)支配的靶組織或膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的能促進中樞和外周神經(jīng)生長、分化和存活的活性蛋白質(zhì),對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有營養(yǎng)作用的活性蛋白。在生長發(fā)育階段NT和腦源性生長因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)不僅參與神經(jīng)細胞的生長、分化和維持,而且能夠調(diào)節(jié)突觸的可塑性增加突觸間聯(lián)系,完成機體正常生理功能。一般認(rèn)為,NT通過促進神經(jīng)元發(fā)育,增加突觸的可塑性從而減少抑郁癥發(fā)生。NT能通過阻止大量Ca2+內(nèi)流,穩(wěn)定細胞內(nèi)Ca2+濃度,降低海馬神經(jīng)細胞內(nèi)“鈣堆積”和自由基的生成從而減輕神經(jīng)毒性作用,進而減少神經(jīng)元凋亡,保護神經(jīng)元免受損傷。研究發(fā)現(xiàn),BD-NF表達上調(diào)還可以增加突觸后受體酪氨酸激酶受體B(tyrosinekinasereceptorB,TrkB)的水平,激活BDNF的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)。MAPK/ERK信號通路的激活可以增加抗凋亡蛋白Bcl-2的合成,抑制促凋亡蛋白Bax和Bad合成,從而阻滯神經(jīng)元凋亡。5gc對小鼠海馬nt、bcnf和nt-3mrna表達的影響抑郁癥發(fā)病不是由某種單一因素引起的,在抑郁癥患者血清中不僅檢測到單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下,而且細胞因子、NT水平也發(fā)生異常,提示抑郁癥可能是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA軸功能失調(diào)、NT和細胞反應(yīng)等多因素綜合作用的結(jié)果。Capuronetal發(fā)現(xiàn)細胞因子可通過激活I(lǐng)DO一方面導(dǎo)致色氨酸分解加速、5-HT合成減少,另一方面使3-OH-KYN生成增多誘導(dǎo)神經(jīng)細胞膜的黏性改變,降低5-HT受體密度和功能從而促進抑郁癥的發(fā)生。此外還發(fā)現(xiàn)TNF-α可作用天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶相關(guān)通路誘導(dǎo)細胞凋亡引起海馬神經(jīng)元凋亡和海馬萎縮,而海馬神經(jīng)元的凋亡被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的重要原因之一。Varfolomeevetal觀察GC對大鼠大腦皮質(zhì)和海馬NTm