鹽酸決奈達(dá)隆片中文說明書

Multaq(決奈達(dá)隆，dronedarone)片使用說明書2009年12版批準(zhǔn)日期：美國FDA，2009年7月1日歐盟EMEA2009年12月16日；公司：Sanofi-aventis1.適應(yīng)證：決奈達(dá)隆是抗心律失常藥物，適用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(AF)或心房撲動(AFL)患者，減低住院風(fēng)險，近期AF/AFL發(fā)作和伴心血管風(fēng)險因子患者(即年齡>70、高血壓、糖尿病、既往心血管意外、左心房直徑≥50mm或左心室射血分?jǐn)?shù)[LVEF]<40%)，竇性心律或心律可復(fù)律的患者。2劑量和用法：每天2次，早和晚餐各1片400mg。3禁忌證：1.心衰類別IV或最近失代償癥狀性心衰；2.II-或III-度房室(AV)阻斷或病態(tài)竇房結(jié)綜合征(除使用功能性心臟起搏器)；3.心動過緩<50bpm；4.同時用強(qiáng)CYP3A抑制劑；5.同時用延長QT間隔及可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TorsadedePointes)藥物和草藥；6.QTcBazett間隔()≥500ms；7.嚴(yán)重肝損傷；8.妊娠；9.哺乳母親。6不良反應(yīng)

在說明書中任何處描述擔(dān)憂下列安全性：1)新心衰或心衰惡化[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]2)鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]3)QT延長[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達(dá)隆的安全性評價是基于5項(xiàng)安慰劑對照研究，ATHENA，EURIDIS，ADONIS，ERATO和DAFNE。這些研究中，總共6285例患者被隨機(jī)化和治療，3282例患者用MULTAQ400mg每天2次，和2875例用安慰劑?？缪芯科骄┞稙?2個月。ATHENA最長隨訪為30個月。在臨床試驗(yàn)中，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)過早停藥，決奈達(dá)隆-治療患者發(fā)生11.8%和安慰劑-治療組7.7%。用MULTAQ治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患(3.2%相比安慰劑組)和QT延長(1.5%相比安慰劑組0.5%)。在5項(xiàng)研究用MULTAQ每天2次400mg觀察到最頻不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐和虛弱。表1顯示在AF或AFL患者用決奈達(dá)隆每天2次400mg比用安慰劑更常見不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官類別和頻度下降順序列出。表2列舉不良實(shí)驗(yàn)室和ECG效應(yīng)。用MULTAQ治療患者還曾報道發(fā)生率低于1%的光敏反應(yīng)和味覺異常。用MULTAQ每天2次400mg報道下列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)/ECG參數(shù)。人口統(tǒng)計(jì)因子例如性別或年齡對治療出現(xiàn)不良事件的評估未提示任何特殊子組不良事件過多。12臨床藥理學(xué)12.1作用機(jī)制決奈達(dá)隆的作用機(jī)制未知。決奈達(dá)隆有抗心律失常性質(zhì)屬于所有四種Vaughan-Williams類別，但這些活動各自對臨床效應(yīng)的貢獻(xiàn)不知道。14臨床研究14.1ATHENA研究

ATHENA是一項(xiàng)多中心，多國，雙盲，和隨機(jī)化安慰劑-對照研究of決奈達(dá)隆在4628例有AF/AFL最近史在竇性心律或?qū)⒈晦D(zhuǎn)換為竇性心律的患者。研究的目的是確定是否決奈達(dá)隆能延緩任何原因死亡或住院對心血管原因.起初患者是70歲，或<70歲至少有1種風(fēng)險因子(包括高血壓、糖尿病、既往腦血管意外、左心房直徑50mm或LVEF<0.40)。納入標(biāo)準(zhǔn)是以后變成患者是75歲，或70歲有至少1種風(fēng)險因子。既往6個月內(nèi)患者必須同時有AF/AFL和竇性心律記錄。在隨機(jī)化時患者可能曾有AF/AFL或竇性心律，但患者不是竇性心律期望被或電學(xué)上或在抗凝后化學(xué)上轉(zhuǎn)化為正常竇性心律。受試者被隨機(jī)化和治療長達(dá)30個月(隨訪中位：22個月)并且給予每天2次MULTAQ400mg(2301例患者)或安慰劑(2327例患者),除了常規(guī)治療對心血管病包括β-阻滯劑(71%),ACE抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)(69%),地高辛(14%),鈣拮抗劑(14%),他汀類藥物(39%),口服抗凝藥(60%),阿司匹林(44%),其它慢性抗血小板治療(6%)和利尿藥(54%)。研究的主要終點(diǎn)是對心血管原因或任何原因死亡的至首次住院時間、至任何原因死亡時間、對心血管原因至首次住院時間、和至心血管死亡時間和還探討了至所有死亡原因時間?；颊吣挲g范圍從23至97歲；42%為75歲或以上。47%患者是女性和大多數(shù)是高加索人(89%)。納入患者中約71%無心衰史。中位射血分?jǐn)?shù)為60%。29%患者有心衰，大多數(shù)NYHA類別II(17%)。大多數(shù)有高血壓(86%)和結(jié)構(gòu)性心臟病(60%)。表3中顯示結(jié)果。當(dāng)與安慰劑比較時MULTAQ減低心血管住院或任何原因死亡的組合終點(diǎn)24.2%。這個差別是完全歸因于其對心血管住院的效應(yīng)，主要是與AF相關(guān)住院。表3中顯示其它終點(diǎn)，任何原因死亡和對心血管原因首次住院。次要終點(diǎn)計(jì)數(shù)某種特殊類型所有首次事件，它們是或不是在某種不同類型事件前。

在圖1中顯示至首次事件時間的Kaplan-Meier累計(jì)發(fā)生率曲線。早期事件曲線分開和在隨訪30個月期間繼續(xù)分離。

圖2：按照被選擇基線特征：首次心血管住院或任何原因死亡的相對風(fēng)險(MULTAQ相比安慰劑)估算值與95%可信區(qū)間.

14.2EURIDIS和ADONIS研究

在EURIDIS和ADONIS研究中，總共1237例竇性心律有既往AF或AFL發(fā)作的患者在門診情況下被隨機(jī)化和用或MULTAQ400mg每天2次(n=828)或安慰劑(n=409)在常規(guī)治療頂部治療(包括口服抗凝劑、β-阻滯劑、ACE抑制劑或ARBs、慢性抗血小板藥、利尿藥、他汀類、地高辛、和鈣通道阻滯劑)?；颊咧辽儆杏?個ECG-記錄AF/AFL發(fā)作納入研究前3個月期間但是在竇性心律至少1個小時?；颊吣挲g范圍從20至88歲，大多數(shù)是高加索人(97%)，男性(70%)患者。最常見同時患倍為高血壓(56.8%)和結(jié)構(gòu)性心臟病(41.5%)，包括冠狀動脈疾病(21.8%)?；颊唠S訪共12個月。從EURIDIS和ADONIS合并資料以及在個別試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆延緩至AF/AFL首次復(fù)發(fā)時間(主要終點(diǎn))，在12個月研究期間減低首次AF/AFL復(fù)發(fā)時間約25%，在12個月時絕對復(fù)發(fā)率差別約11%。14.3ANDROMEDA研究(在有嚴(yán)重心衰患者中增加死亡率)

最近住院有癥狀性心衰和嚴(yán)重左心室收縮功能不全(室壁運(yùn)動指數(shù)1.2)患者被隨機(jī)化至或每天2次MULTAQ400mg或匹配的安慰劑，用一個對心衰所有致死亡或住院的主要組合終點(diǎn)。在納入627/1000例計(jì)劃患者后(決奈達(dá)隆和安慰劑組中分別為310例和317例)，和隨訪中位時間63天，因?yàn)闆Q奈達(dá)隆組過量的死亡率試驗(yàn)被終止。決奈達(dá)隆組25例患者(8.1%)相比安慰劑組12例患者(3.8%)死亡，危害比2.13；95%CI：1.07至4.25；p=0.027。死亡主要原因是心衰變壞。決奈達(dá)隆組中還有對心血管原因的過多住院(71例相比安慰劑51例)[見黑框警告和禁忌證(4)]。ANDROMEDA和ATHENA研究中納入人群明顯不同。ANDROMEDA納入患者有相對嚴(yán)重心衰和曾住院，或?yàn)樾乃グY狀變壞，令人注目的氣短去心衰?？圃\所。注意這些在納入