第四十二章抗真菌藥課件

第四十二章抗真菌藥第四十二章抗真菌藥抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。真菌包括三類:1.單細(xì)胞真菌(酵母菌)2.絲狀真菌(霉菌)3.大型子實(shí)體真菌(食用菌）抗真菌藥物(antifungalagents)是指具有抑制第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物第二節(jié)、影響真菌細(xì)胞壁的藥物第三節(jié)、其他抗真菌藥第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物一、多烯類抗真菌藥二、唑類(azole)抗真菌藥三、丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥四、嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等。第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物一、多烯類抗真菌藥第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物兩性霉素B(amphotericinB)

【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】一、多烯類抗真菌藥兩性霉素B(amphotericinB)一、多烯類抗真菌藥兩性霉素B(amphotericinB)【作用機(jī)制】?jī)尚悦顾谺可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲，導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。【抗菌譜】?jī)尚悦顾谺幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性，為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。兩性霉素B(amphotericinB)兩性霉素B【臨床應(yīng)用】靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射?？诜H用于腸道真菌感染。局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染。兩性霉素B兩性霉素B

【不良反應(yīng)】

較多，常見(jiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。兩性霉素B制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)

抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見(jiàn)。口服后可引起暫時(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，n二、唑類抗真菌藥

二、唑類抗真菌藥二、唑類抗真菌藥

唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。

二、唑類抗真菌藥唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(【作用機(jī)制】

可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡?！咀饔脵C(jī)制】酮康唑(ketoconazole)

酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用度?？诜颠虿涣挤磻?yīng)較多。一）、咪唑類酮康唑(ketoconazole)一）、咪唑類咪康唑(miconazole)

咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。

口服時(shí)生物利用度很低。

目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。

因皮膚和粘膜不易吸收，無(wú)明顯不良反應(yīng)。益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿咪康唑(miconazole)克霉唑(clotrimazole）克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥?？诜灰孜眨幏鍧舛容^低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.5~5.5h。局部用藥治療各種淺部真菌感染。

克霉唑(clotrimazole）氟康唑(fluconazole)氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效。口服和靜脈給藥均有效。不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見(jiàn)惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。二）、三唑類氟康唑(fluconazole)二）、三唑類伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5～100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見(jiàn)真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。口服吸收良好，生物利用度約55%。不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伊曲康唑(itraconazole)伏立康唑(voriconazole，UK-109496)伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10-500倍。

對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。伏立康唑(voriconazole，UK-109496)聯(lián)苯芐唑(bifonazole)

聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。臨床用于治療皮膚癬菌感染。不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過(guò)性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。聯(lián)苯芐唑(bifonazole)三、丙烯胺類抗真菌藥

特比萘芬(terbinafine)特比萘芬是通過(guò)對(duì)萘替芬（naftifine）結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。

可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效，但若與唑類藥物或兩性霉素B合用，可獲良好結(jié)果。不良反應(yīng)輕微，常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，較少發(fā)生肝炎和皮疹。三、丙烯胺類抗真菌藥特比萘芬(terbinafine)第二節(jié)、影響真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)：主要為：β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白分子.代表性藥物：卡泊芬凈作用機(jī)理：通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制真菌細(xì)胞壁中的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，阻礙葡聚糖的合成，使真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常，從而產(chǎn)生殺菌活性。第二節(jié)、影響真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)：主要為：β-葡嘧啶類抗真菌藥

氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine)氟胞嘧啶是人工合成的廣譜抗真菌藥。氟胞嘧啶是通過(guò)胞嘧啶透性酶作用而進(jìn)入敏感真菌的細(xì)胞內(nèi)，在胞嘧啶脫氨酶的作用下，脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑眨绊慏NA的合成。主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染，療效不如兩性霉素B。由于易透過(guò)血腦屏障，對(duì)隱球菌性腦膜炎有較好療效，但不主張單獨(dú)應(yīng)用，常與兩性霉素B合用。第三節(jié)、其他抗真菌藥嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧氟胞嘧啶氟胞嘧啶口服吸收良好，生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到5%，廣泛分布于深