中藥研究資料的撰寫格式及常見問題分析

中藥研究資料的撰寫格式及常見問題分析湖北省中藥現(xiàn)代化技術研究中心武漢健民藥業(yè)集團股份有限公司二零零五年十二月

熊富良概要生產(chǎn)工藝研究資料及文獻質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料藥品標準草案及起草說明藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料藥學研究資料綜述藥理、毒理及臨床研究相關藥學問題對主要研究結果的總結與評價一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻處方制備工藝:包括前處理、制法工藝流程圖工藝研究資料（一）復方中藥新藥格式劑型選擇依據(jù)處方中藥味的有效成分及提取選擇依據(jù)醇提工藝條件的確定水提工藝條件的確定制劑成型研究中試研究工藝研究結果一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（1）處方中藥味的炮制與來源不明確

白術---白術（炒）、陳皮---陳皮（炒）、五味子---南、北五味子、麥冬---杭麥冬、湖北麥冬（2）制法中輔料用量不明確例：“制粒：取1份干膏粉，與適量微粉硅膠混勻，用70%乙醇制粒?！按颂庍m量不妥，應明確”？份“（一）復方中藥新藥常見問題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（3）劑型選擇理由不充分

一般的講，每個劑型各有利弊，劑型選擇應考慮到：（一）復方中藥新藥常見問題分析日服用生藥量及出膏率主要有效成分的溶解性與生物利用度主要有效成分的穩(wěn)定性適用人群的順應性成型的可能性輔料、工時、能耗的成本企業(yè)的生產(chǎn)條件一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（4）活性成分與有效成分區(qū)分不清

活性成分廣指有生物活性的

有效成分特指影響功能主治的活性成分如枳實通常為通便處方用藥，所含辛弗林與血壓升降有關，但與通便無關，在工藝設計時可以不考慮（5）醇提與水提研究時因素考慮不全面，正交設計不合理

因素包括溶媒種類、用量、濃度、提取時間、提取次數(shù)、藥材形狀等，還包括交互因素

提取時間與提取次數(shù)不宜合并為一個因素（一）復方中藥新藥常見問題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（6）醇沉工藝因素考慮乙醇濃度、浸膏相對密度、沉降時間（7）考核指標指標結果不是含量（mg/g），而是總量（mg）（藥材----浸膏---含量（mg/g）---總量（mg））兩個以上考核指標時，應根據(jù)作用的重要性與大小，設定權重系數(shù)。（一）復方中藥新藥常見問題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（8）干燥形式有可能影響有效成分與性狀

減壓真空干燥常壓干燥有效成分的穩(wěn)定性沸騰床干燥生產(chǎn)條件噴霧干燥性狀描述一步制粒（一）復方中藥新藥常見問題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（9）成型工藝研究輔料選擇

成型可行提高生物利用度（分散片）穩(wěn)定性良好成分控制對療效和安全性的影響（10）中試

規(guī)模不夠（10倍處方量與中試設備規(guī)模要求)批次不夠，數(shù)據(jù)圖譜失真（11）缺少工藝研究結果總結（一）復方中藥新藥常見問題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻處方制備工藝:包括前處理、制法工藝流程圖工藝研究資料（二）簡改與仿制中藥格式劑型的選擇提取工藝研究成型工藝研究簡改前后工藝比較中試研究工藝研究小結一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（1）標準不明確常見問題分析（二）簡改與仿制中藥沒有處方制法項（含大部分新藥轉(zhuǎn)正標準）處方制法項不完整（如處方中藥味沒有劑量，制法項關鍵參數(shù)不明確）制法項制成總量不明確用法用量不明確部分公開的已有國家標準明確，但后期經(jīng)過修訂而未再公開公布（2）確定工藝條件時沒有結合質(zhì)量標準的提高選擇檢測指標（3）考察工藝條件時使用處方藥材量太少，實驗誤差較大，得出的結論不可靠一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻（4）使用新設備、新輔料、新干燥方式、新制粒成型工藝時，沒有充分的試驗數(shù)據(jù)來說明與原工藝條件生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的異同（5）簡改中藥未能充分說明新劑型的依據(jù)（理由），所改分散片、泡騰片、口崩片缺乏依據(jù)與必要性

泡騰顆粒不再作為劑型考慮（只作為顆粒劑一種規(guī)格）（6）缺乏對原提取工藝合理性的研究，確有不合理時，不宜仿制（7）缺乏工藝研究小結常見問題分析（二）簡改與仿制中藥二、質(zhì)量研究工作的實驗資料及文獻資料處方中藥味的主要化學成分及理化性質(zhì)的文獻資料與質(zhì)量有關的主要化學成分及理化性質(zhì)的研究資料

格式定性研究定量研究二、質(zhì)量研究工作的實驗資料及文獻資料（1）僅羅列化學成分，沒有分析與本處方中有效成分與不相關成分（2）君臣佐使與有效成分的結合分析考慮不夠（3）缺乏總體對質(zhì)量控制的設計與分析（4）研究資料反映的定性、定量研究不充分，尤其是該上而上不了的理由不充分

常見問題[處方]（處方量應制成1000制劑單位）[制法]（寫出關鍵工藝條件、技術參數(shù)）[性狀]（顏色、性狀、劑型、氣、味）

[鑒別]（除經(jīng)驗鑒別外、其他同前）

[檢查]（制劑通則+其他）

[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指紋圖譜]（僅對中藥注射劑）

[含量測定]（總成分、單一成分）

[功能主治][用法用量][注意][規(guī)格][貯藏][有效期]三、藥品標準草案及起草說明（一）格式三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（1）處方組成不明確、書寫不規(guī)范多藥用部位藥材應明確藥用部位（如：根、莖、葉、花、子等炮制品應注明多來源的藥物應明確使用的品種，如黨參（黨參、素花黨參、川黨參）等處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應有法定標準、用量需明確處方藥味排列順序君、臣、佐、使、輔料或主藥、次主藥、輔料三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（2）檢查項研究劇毒藥、有毒藥沒有制訂限度檢查項分散片只進行“片劑”一般檢查項目，未進行溶出度和分散均勻性檢查泡騰片沒有按照藥典（溫度為15~25℃，崩解時間5分鐘）要求檢查，自行規(guī)定為熱水、開水或溫水等三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（3）鑒別研究缺少陰性對照陰性對照不規(guī)范、陰性對照出現(xiàn)不應有的斑點多來源藥材應比較TLC圖是否一致，例：甘草(烏拉爾甘草、光果甘草、脹果甘草），秦艽（四個來源）斑點拖尾，顯色不清楚，特征斑點難以觀察三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（3）鑒別研究顯色劑選擇不當：應首選專用顯色劑，再選通用顯色劑背景太深，影響觀察特征斑點供試品溶液制備方法不當：例如樣品本身為提取物不必用索氏提取，費工費時，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可彩照不符合要求：Rf值不一致；對照品與樣品斑點大小差別過大；斑點顏色失真（黃連素、延胡素乙素斑點非黃色）；一張照片僅有一個批號樣品（應三個批號）。最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國家沒有明文規(guī)定不讓用三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（4）含量研究采用重量取樣法時，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度UV（比色法）中，樣品、對照品吸收曲線，入max位置在±2nm，可用。如不一致，方法不成立計算分光法一般不收載中藥質(zhì)量標準，因干擾因素不定，現(xiàn)HPLC、TLCS的應用，可代替計算分光法回收率試驗、加入對照品太遲，沒有參與提取純化，不符合要求選對照品時，總成分不能做對照品、因組成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（4）含量研究樣品中含有多種不同來源的同一類成分，不能依某種對照品測總含量（如皂苷）人參、知母、黃芪、赤芍。黃芪甲苷，人參皂苷Re、Rg1中西藥復方的品種沒有研究建立每一味化學藥成分的含量測定方法對所測成分含量太低（小于萬分之一）或其它原因不能完成含量測定方法的，沒有提供詳細資料并酌情增加浸出物的測定方法制訂含量限度提供的數(shù)據(jù)太少，應生產(chǎn)多批藥材、生產(chǎn)至少10批成品，提供20個數(shù)據(jù)制定三、藥品標準草案及起草說明（二）常見問題分析（5）其它問題在簡改與仿制研究中,不宜輕易去掉原鑒別或含測項對原標準中檢驗方法需要修訂的,沒有提出充分的理由,且未進行方法學考察四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料（一）格式（一）正常室溫穩(wěn)定性試驗和結果

試驗目的試驗條件樣品來源考察項目和要求性狀鑒別檢查含量測定微生物限度檢查穩(wěn)定性考察小結

四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料（一）格式（二）加速穩(wěn)定性試驗和結果

試驗條件樣品來源考察項目和要求性狀鑒別檢查含量測定微生物限度檢查穩(wěn)定性考察小結

（二）常見問題分析四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料沒有按修訂提高的質(zhì)量標準草案進行全面考察沒有說明試驗所用的具體包裝及提供質(zhì)量標準對于多種包裝材料，僅對一種包材進行穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性周期較短，不能為品種的有效期確定提供充分依據(jù)申報生產(chǎn)時,處方或工藝發(fā)生變化時,未應用改變后的處方或工藝生產(chǎn)的樣品進行穩(wěn)定性研究申報生產(chǎn)時,未提供臨床研究用樣品的完整的穩(wěn)定性研究資料（二）常見問題分析四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料申報生產(chǎn)時,研究資料未明確樣品的批號、批量、來源（是否為生產(chǎn)單位生產(chǎn)）、包裝和實驗條件申報生產(chǎn)時,僅提供申請臨床小試樣品的穩(wěn)定性研究資料申報生產(chǎn)時,穩(wěn)定性資料中結果的描述欠準確，未量化及提供相關的圖譜五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結果綜述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)

根據(jù)文獻和/或試驗結果，簡述劑型選擇及規(guī)格確定依據(jù)臨床批件情況

簡述臨床批件號和獲得時間，臨床批件中遺留問題等五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結果綜述制備工藝及研究內(nèi)容簡述【制法】，明確臨床前后的一致性；若為改劑型或改工藝品種，還需簡述現(xiàn)工藝與原工藝不同及參數(shù)變化簡述工藝路線簡述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的方法、考察指標等簡述中試研究結果和質(zhì)量檢測結果，包括批次、規(guī)模、投料量、敷料量、中間體得量（得率）、成品量和成品率，說明工藝是否穩(wěn)定評價工藝的合理性五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結果綜述質(zhì)量研究及質(zhì)量標準說明原、輔料法定標準出處、藥材檢驗依據(jù)及建立的質(zhì)量控制方法和限度簡述中間體質(zhì)量標準及主要檢測項目簡述質(zhì)量標準內(nèi)容及未列入標準的研究內(nèi)容簡述列入鑒別項目，方法及結果說明對未列入質(zhì)量標準中的藥味進行的研究工作及未列入的理由說明鑒別用對照品或藥材的來源說明檢查項目、檢查方法及結果；與安全性有關的指標所建立的質(zhì)量控制方法和限度五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結果綜述質(zhì)量研究及質(zhì)量標準簡述含量測定指標和方法確定的依據(jù)、測定樣品的批次、含量限度制訂及依據(jù)、對照品來源及純度說明自檢樣品的結果評價質(zhì)量標準可控性，與安全性、有效性的相關性五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結果綜述（初步）穩(wěn)定性考察簡述穩(wěn)定性考察結果，包括考察樣品的批次、時間、方法、擬訂的貯藏條件、考察指標、考察結果、直接接觸藥品的包裝材料和容器評價產(chǎn)品的穩(wěn)定性擬訂的有效期及確定依據(jù)五、藥學研究資料綜述（一）主要研究結