亞莫利幻燈片

雙管齊下，全面降糖

聯(lián)合用藥，更多獲益——單藥控制不佳的T2DM患者的優(yōu)選聯(lián)合基于病理生理的起始聯(lián)合治療方案生活方式+三藥聯(lián)合:

TZDMetGLP-1HBA1c<6.0%DeFronzoInzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3~6個(gè)月內(nèi)不能達(dá)標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑或胰島素。（E）藥物選擇應(yīng)以患者為中心。包括有效性、花費(fèi)、潛在的副作用、對(duì)體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者的喜好。（E）2013ADA-EASD最新指南:及時(shí)聯(lián)合策略內(nèi)容聯(lián)合治療——必然之選(起始之選?)MET（二甲雙胍）或AGI（ɑ-糖苷酶抑制劑）聯(lián)合亞莫利?——機(jī)制互補(bǔ)MET或AGI聯(lián)合亞莫利?——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié)MET等單藥治療無(wú)法長(zhǎng)期控制血糖67890246810隨機(jī)分組后的時(shí)間（年）平均HbA1c（%）UKPDS研究MET飲食EASD/ADA、中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)UKPDS34.Lancet.1998;352(9131):854-65.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì),主編.中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）.InzucchiSE,etal.Diabetologia2012;55(6):1577-96.6.5單藥滴定歷史:磺脲類與二甲雙胍UKPDS49研究肥胖患者9年隨訪結(jié)果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)112413P<0.0010102030飲食磺脲雙胍TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-12.

高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認(rèn)識(shí)不斷加深:

“胰島素缺乏+抵抗”到“八重奏”RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加復(fù)雜局面應(yīng)對(duì)策略：聯(lián)合作戰(zhàn)糖尿病是一類十分復(fù)雜的疾病糖尿病針對(duì)不同發(fā)病機(jī)制同時(shí)用藥2010中國(guó)2型糖尿病防治指南：盡早聯(lián)合治療聯(lián)合治療的原則和目的中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),主編.中國(guó)成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí).口服降糖藥.見(jiàn):徐曼音等.主編.糖尿病學(xué).第2版.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010;313.聯(lián)合治療的目的：

提高療效

改善胰島素抵抗改善胰島β細(xì)胞功能減少不良反應(yīng)降低病死率

聯(lián)合治療的原則：機(jī)制互補(bǔ)原則價(jià)效原則亞莫利?第三代磺脲類藥物

雙重作用機(jī)制亞莫利?獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合、迅速解離

亞莫利?與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.亞莫利?生理性促胰島素分泌DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41.一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利?對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利?和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、1、10、100μmol/L亞莫利?對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和亞莫利?的反應(yīng)葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?濃度(μmol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒(méi)有隨著亞莫利?濃度的增加而顯著增加亞莫利?血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺亞莫利?雙重作用機(jī)制—改善胰島素抵抗亞莫利?通過(guò)誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，提高其在細(xì)胞膜上的表達(dá)，增強(qiáng)外周肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，改善抵抗MüellerＧ,etal.MolecularMedicine2000;6(11):907-33亞莫利?通過(guò)胰外作用旁路激活胰島素受體后途徑亞莫利?通過(guò)旁路激活胰島素受體后途徑，發(fā)揮胰外作用聯(lián)合治療——必然之選MET或AGI聯(lián)合亞莫利?——機(jī)制互補(bǔ)MET或AGI聯(lián)合亞莫利?——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié)內(nèi)容權(quán)威指南推薦的與二甲雙胍聯(lián)合的首選OAD促泌增敏,雙重作用機(jī)制,與二甲雙胍機(jī)制互補(bǔ)全面、強(qiáng)效降糖,降糖達(dá)標(biāo)率更高更多安全獲益：低血糖少，體重控制，心血管保護(hù)；全因死亡更少亞莫利?與二甲雙胍聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)亞莫利?1-6mgqd+MET850mgtidMET850mgtid+安慰劑MET聯(lián)合亞莫利?，全面降糖效果更顯著CharpentierG,etal.DiabeticMedicine2001;18(10):828-34.HbA1c自基線的變化(%)血糖自基線的變化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0

0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8－2.4*0.8－2.6*1.1－0.74*0.07HbA1cFPGPPG*兩組相比：P<0.001一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的研究372例MET單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者隨機(jī)接受MET＋安慰劑(75例)、亞莫利?＋安慰劑(150例)或

亞莫利?＋MET(147例)治療，共20周與單用MET相比，MET聯(lián)合亞莫利?顯著降低PPG、FPG和HbA1c，全面有效控制血糖水平MET聯(lián)合亞莫利?

更有效改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能一項(xiàng)前瞻性研究，70名T2DM患者，患者糖尿病病程不超過(guò)10年，HbA1c>8%、空腹血糖>126mg/dL,餐后血糖>140mg/dL，診斷后未接受治療或磺脲類單藥治療隨機(jī)分成3組，評(píng)估3種抗糖尿病治療方案對(duì)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的作用

Bermúdez-PirelaVJ,etal.AmJTher.2007;14(2):194-202.-22-27.8?-20.4108.9164.5?89.350100150200-100-500自基線的變化率（%）MET+亞莫利?組與其他二組相比：*P<0.01；?P>0.05MET(500mgtid)+生活方式干預(yù)(n=29)生活方式干預(yù)(n=9)空腹胰島素HOMA-βMET聯(lián)合亞莫利?治療，顯著降低HOMA-IR，改善胰島素抵抗；同時(shí)，空腹胰島素水平和HOMA-β水平與生活方式干涉組和單獨(dú)MET治療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異-52.4-65.3*-46.9HOMA-IRMET(500mgtid)+亞莫利?0.5mgqd)+生活方式干預(yù)(n=21)MET聯(lián)合亞莫利?，低血糖發(fā)生少González-OrtizM,etal.JDiabetesComplications.2009;23(6):376-9.姚曄.格列美脲聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對(duì)2型糖尿病療效分析.藥物與臨床2012;2(2):145-146.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的12個(gè)月臨床試驗(yàn)。152名入組前3個(gè)月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營(yíng)養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：MET1000mg+亞莫利?2mg或+格列苯脲10mg治療輕/中度低血糖事件發(fā)生率（%）28.917.1格列苯脲+MET亞莫利?+MET一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的12個(gè)月臨床研究。123例新診T2DM患者，隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組(n=63)亞莫利?+MET；對(duì)照組(n=60)格列齊特+MET較聯(lián)合格列苯脲或聯(lián)合格列齊特相比，MET聯(lián)合亞莫利?治療的低血糖發(fā)生更少與格列齊特+MET相比：p<0.05*低血糖事件發(fā)生率（%）與格列苯脲+MET相比：p<0.05*亞莫利?＋MET組未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件亞莫利?對(duì)體重影響更小多中心、對(duì)照、回顧性觀察研究，納入802例之前未接受過(guò)藥物治療的T2DM患者受試者在入組期間接受初始劑量的亞莫利?或格列苯脲治療主要終點(diǎn)：觀察受試者治療12個(gè)月后體重和BMI的變化MartinS,etal.Diabetologia.2003;46(12):1611-7.

-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2符合方案人群分析（n=520）