滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展

滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展

藥物的劑量和給藥間隔對于維持藥物在體內(nèi)的濃度，確保療效，對于減少藥物的毒副作用也非常重要。而患者對某些需長期且頻繁服用的藥物的順應(yīng)性會大大降低,故限制了這些藥物的臨床應(yīng)用,若將其制備成控釋型藥物傳遞系統(tǒng),則既可增加藥物的療效,又可減少服用次數(shù),有利于提高患者的順應(yīng)性。目前,在眾多的控釋制劑中,滲透泵控釋制劑是控釋效果最為理想的一種以零級釋藥為特征、膜內(nèi)外滲透壓差為釋藥動力的新型藥物傳遞系統(tǒng),其釋藥行為受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動和食物的影響較小,體內(nèi)外釋藥行為的相關(guān)性良好,而且能夠在較長時間內(nèi)維持恒速釋藥,從而可減少用藥頻次,減小血藥濃度的波動,降低藥物的毒副作用,提高用藥的安全性和有效性。此外,滲透泵制劑易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),現(xiàn)已成為國內(nèi)外緩控釋制劑的研究熱點。自1955年Rose和Nelson首次將滲透泵原理運用于藥物傳遞系統(tǒng)而制備出首個植入型滲透泵制劑以來,滲透泵制劑研究取得了長足發(fā)展。如今,藥學(xué)工作者通過對滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)和釋藥機制的不斷創(chuàng)新、改進(jìn),開發(fā)出各種類型的滲透泵制劑,如推挽式滲透泵制劑、初級滲透泵制劑以及夾芯式滲透泵制劑,滲透泵制劑的研究已日趨成熟,現(xiàn)已有多種滲透泵制劑產(chǎn)品上市(見表1)。近來,Ghosh等還介紹了目前較為熱門的液體滲透泵制劑、脂質(zhì)體滲透泵制劑、脈沖釋藥式滲透泵制劑等的研究進(jìn)展。滲透泵控釋制劑一般為片劑,主要由活性藥物、滲透活性物質(zhì)、促滲聚合物、半透膜包衣材料(包括致孔劑、增塑劑及成膜材料)和其他填充材料組成,其控釋原理主要是利用滲透壓效應(yīng),即在水性環(huán)境中水分通過半透膜進(jìn)入片芯內(nèi)部,溶解片芯中的藥物和滲透活性物質(zhì),形成滲透壓差很高的飽和溶液,從而使藥物隨水分一起從釋藥小孔恒速釋出。影響滲透泵控釋制劑中藥物釋放的主要因素有藥物溶解度、半透膜的厚度和孔徑/孔隙度、膜內(nèi)外滲透壓差、助推層材料和助懸劑的性質(zhì)以及包衣液中致孔劑和增塑劑的用量等。滲透泵制劑最初設(shè)計用于水溶性藥物(溶解度至少達(dá)50～100g·L-1),這主要是由滲透泵原理所決定的,水溶性藥物本身易溶于水,其在制劑中溶解后可形成一定的滲透壓,有利于藥物的釋放,目前研究得較為成熟的是用于具中等溶解度(50～300g·L-1)的藥物的滲透泵制劑。有研究表明,由高通量藥物篩選而獲得的活性物質(zhì)中約有40%是水難溶性的。而難溶性藥物由于水溶性差,影響其活性,難以用于臨床,因此研究與開發(fā)難溶性藥物滲透泵控釋制劑的意義重大。目前,難溶性藥物滲透泵制劑的主要類型有推挽式、單室單層型和夾芯式,其中推挽式滲透泵制劑是目前可實現(xiàn)難溶性藥物恒速、持久緩釋的較為理想的一種新劑型。1ppop的分組與釋放。在藥物的鋪設(shè)與放推挽式滲透泵制劑(PPOP,又稱雙層滲透泵制劑)由含藥層、助推層和半透膜組成,在水性環(huán)境中外界水分經(jīng)過半透膜進(jìn)入含藥層和助推層后,使含藥層水化形成含藥混懸液,而助推層中高分子吸水膨脹,推動含藥混懸液經(jīng)小孔釋出。目前難溶性藥物滲透泵制劑中研究得最為成熟的即是PPOP,這種雙層片芯的滲透泵由于助推層的作用,能更好地控制難溶性藥物的釋放,使其更接近恒速并完全釋放。對于半衰期為1～12h、治療指數(shù)為2～4、溶解度小于50g·L-1、刺激性較大、需長期服用的藥物宜考慮制成PPOP。PPOP的釋藥速率主要與釋藥孔徑、膜厚度、膜內(nèi)外壓力差、混懸液黏度以及藥物含量有關(guān)。1.1相對分子質(zhì)量的優(yōu)化含藥層主要由活性藥物、促滲聚合物、滲透活性物質(zhì)以及其他可提高藥物溶解度的表面活性劑或酸堿調(diào)節(jié)劑等組成。其中,滲透活性物質(zhì)可產(chǎn)生高滲透壓,這是滲透泵制劑釋藥的基本動力,且恒定的滲透壓是藥物恒速釋放的前提,常用的滲透活性物質(zhì)有乳糖、葡萄糖、甘露醇、氯化鈉等;為改善難溶性藥物的溶解性,可在處方中加入酸堿助溶劑、環(huán)糊精、表面活性劑等,或合成溶解性能較好的前體藥物;促滲聚合物則作為助懸劑,可使藥物在含藥層水性環(huán)境中以混懸液的形式存在,繼而在助推層的作用下釋出,常用的促滲聚合物有聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等。不同相對分子質(zhì)量的促滲聚合物的黏度差異較大,而黏度大小可影響其在含藥層中的助懸效果,所以在含藥層處方中應(yīng)選用適宜相對分子質(zhì)量的促滲聚合物。顏廷旭等在四逆散雙層滲透泵控釋片片芯含藥層中試用不同相對分子質(zhì)量的PEO作為助懸劑,結(jié)果,體外釋藥試驗發(fā)現(xiàn),不同相對分子質(zhì)量的PEO對藥物釋放的影響存在顯著差異:選用PEO-N10(Mr=1×105)時,可致前期藥物釋放較快;而選擇PEO-N12K(Mr=1×106)時,則藥物釋放遲緩,且釋藥不完全;而用中等相對分子質(zhì)量的PEO-N750(Mr=3×105)作為助懸劑時,制劑的釋藥速率適宜,釋藥完全。該研究小組還考察了含藥層中乳糖、甘露醇和氯化鈉等不同滲透活性物質(zhì)對制劑體外釋藥行為的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),氯化鈉的使用可致制劑中藥物釋放更接近零級動力學(xué)過程,而以十二烷基硫酸鈉(SDS)作為增溶劑,能提高四逆散中某些難溶性有效成分的溶解度。因此,該研究小組最終得到的此滲透泵控釋片優(yōu)化處方是:含藥層中主藥、PEO-N750、氯化鈉、SDS和硬脂酸的用量分別為343.5、100、30、10和10mg,助推層中PEO-WSR303和氯化鈉的用量分別為100和30mg。由此處方制得的滲透泵控釋片每片質(zhì)量為623.5mg,體外釋放實驗表明,其在12h內(nèi)呈現(xiàn)零級釋藥特性。1.2ccmc-na有許多難溶性藥物的滲透泵制劑會因后期滲透壓降低而導(dǎo)致藥物釋放動力不足,即使加入大量的促滲劑和助懸劑也無法達(dá)到完全釋放。為了解決這個問題,研究者們在制備含藥層的同時增加了助推層,利用助推層中高分子材料吸水膨脹的特性,為含藥層提供推力,將含藥混懸液推出片芯,以達(dá)到持續(xù)釋放的目的。助推層主要由膨脹性高分子材料、滲透活性物質(zhì)、潤滑劑、色素等組成,其中膨脹劑一般選用相對分子質(zhì)量為300×105～800×105的PEO或交聯(lián)羧甲基纖維鈉(CCMC-Na),也可將其與HPMC合用而起助推作用。Enkhtogtokh等在助推層中采用相對分子質(zhì)量為1×106的PEO和HPMCE5作為膨脹劑(兩者占助推層總質(zhì)量的90%),并與氯化鈉(5%)、硬脂酸鎂(1%)、氧化鐵(4%)混合,成功制備了硝苯地平雙層滲透泵片。由于PEO和HPMCE5具有持久的水合能力,故在片劑中可促使藥物持續(xù)釋放,實現(xiàn)藥物24h零級釋放。將此硝苯地平滲透泵控釋片和普通片分別單劑量經(jīng)口給予家兔,結(jié)果,兩者在家兔體內(nèi)的Cmax分別為(0.299±0.035)和(0.452±0.038)mg·L-1,tmax分別為(12.05±0.28)和(5.98±0.47)h,滲透泵片相對于普通片的相對生物利用度為(119.5±7.2)%?？梢?滲透泵片可降低硝苯地平的Cmax值,顯著延長其Tmax,提高藥物的生物利用度。Ketjinda等采用殼聚糖(CS)-丙烯酸(PAA)共聚物作為助推層膨脹劑,制備非洛地平推挽式滲透泵片,并考察了具不同配比的CS-PAA共聚物和不同類型增塑劑對藥物釋放的影響。結(jié)果,體外釋放實驗發(fā)現(xiàn),在增塑劑不變的情況下,制劑中藥物的釋放速率隨著共聚物中CS比例的增加而加快,而通過改變增塑劑的種類和用量可不同程度地延長制劑的零級釋藥時間,如選用質(zhì)量比分別為1∶2、1∶1和2∶1的增塑劑PEG400與共聚物時,制劑可實現(xiàn)12h釋藥,而選用質(zhì)量比分別為1∶2、1∶1和2∶1的增塑劑癸二酸二丁酯與共聚物時,均能使制劑釋藥時間延長至24h。1.3難溶性載體藥物制劑滲透泵片一般均需在片芯表面包裹半透膜,半透膜主要由成膜材料、致孔劑和增塑劑組成,在水性環(huán)境中水分經(jīng)過半透膜進(jìn)入片芯溶解或水化內(nèi)容物,致使藥物經(jīng)釋藥小孔釋出。激光打孔是常用的半透膜打孔方法,但采用該方法打孔,可能會導(dǎo)致膜灼燒而使打出的孔徑不一,且所打孔數(shù)有限,制劑口服后經(jīng)胃腸道時其孔道易被堵塞而導(dǎo)致無規(guī)則釋藥或釋藥不完全。為了解決這一難題,研究人員采用非對稱膜技術(shù),先將包衣膜制成微孔型膜再打孔,這樣便能更好地控制藥物的釋放。非對稱膜主要是利用包衣成膜材料中加入的水溶性小分子(致孔劑)處于水性環(huán)境中時易溶解而在膜上形成孔隙,實現(xiàn)原位致孔,具有高的滲透性,可致使藥物釋放速率加快,更適用于難溶性藥物制劑。常用的非對稱膜材料有醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素或它們的混合物,常用致孔劑有丙三醇、山梨醇、二甲亞砜、PVP和聚乙二醇(PEG)以及其他水溶性小分子,常用增塑劑是鄰苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯和PEG等。Malaterre等制備了可同時釋放難溶性藥物依拉地平和可溶性藥物氯苯那敏的雙層滲透泵片,體外釋放實驗發(fā)現(xiàn),當(dāng)載藥量提高至20%～30%時,藥物以凝膠狀或混懸液的形式釋出,其釋放行為與藥物的性質(zhì)無關(guān);除了受藥物本身特性的影響外,藥物釋放行為的其他主要影響因素依次是PEG消除速率[用對數(shù)值表示ln(kPEG)]、氯化鈉用量、PEO相對分子質(zhì)量以及片芯表面積。這說明膜的滲透性和片芯中滲透活性物質(zhì)的用量對藥物的控釋起關(guān)鍵作用。此外,通過電子顯微電鏡觀察發(fā)現(xiàn),當(dāng)膜材料中PEG與CA的質(zhì)量比大于1∶3時,形成的膜上可見均勻分布的20～50nm小孔,進(jìn)一步證實了致孔劑的原位致孔作用。該項實驗研究表明,這種雙層滲透泵片可實現(xiàn)兩種溶解性不同的藥物同時完全釋放。筆者所在課題組也對難溶性藥物的推挽式滲透泵制劑進(jìn)行了研究:選用卡維地洛作為模型藥物,通過單因素考察確定了含藥層助懸劑PEO的用量為75mg,助推層材料選用PEO75mg和HPMC30mg;在此基礎(chǔ)上,以致孔劑PEG400、增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯以及促滲劑氯化鈉的用量為考察因素,采用中心復(fù)合效應(yīng)面法進(jìn)行處方優(yōu)化,結(jié)果,所得優(yōu)選處方能實現(xiàn)16h內(nèi)零級釋藥。家兔體內(nèi)藥動學(xué)實驗顯示,該卡維地洛滲透泵制劑和市售普通片的Cmax分別為55.44和187.53μg·mL-1,tmax分別為8.5和1h,滲透泵制劑相對于普通片的相對生物利用度為106.91%?？梢?滲透泵片能顯著延長卡維地洛的Tmax,降低其Cmax值。目前,本課題組正致力于將卡維地洛制備成固體分散體,以提高卡維地洛在水中的溶解度,進(jìn)而將其制備成工藝較簡單的單室單層型滲透泵制劑,而上述對雙層滲透泵片的研究將為這項研究后期工作提供參考和依據(jù)。2滲透泵制劑的制備工藝難溶性藥物推挽式滲透泵制劑的制備工藝復(fù)雜,需要帶有含藥層識別功能的打孔設(shè)備,生產(chǎn)成本較高。為了簡化工藝、降低成本、提高藥物的溶解度和膜通透性,國內(nèi)外學(xué)者在高分子促滲聚合物的使用以及改進(jìn)包衣膜成分等方面對滲透泵制劑進(jìn)行了大量的研究,使難溶性藥物適合于制備成單室單層型滲透泵制劑。對于單室單層型滲透泵制劑,可采用常規(guī)方法壓制片芯,無需確定打孔面,制備工藝簡單,更易于實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn),是目前滲透泵制劑的研究熱點。但由于難溶性藥物不能形成均一的溶液,在片芯中難以形成較高的濃度和滲透壓,無法維持適宜的釋藥速率,因此不能簡單地按滲透泵釋藥原理制備難溶性藥物的單室單層型滲透泵制劑。2.1片芯生產(chǎn)工藝2.1.1制備成固體分散體方法一,在藥物中加入酸堿性助溶劑。許多難溶性藥物的溶解度具有pH依賴性,其在中性水環(huán)境中難溶,但可與酸堿反應(yīng)而提高溶解度,因此此類藥物可通過加入酸堿助溶劑而制備成單室單層滲透泵制劑。馬銳等以枸櫞酸為助溶劑,使得難溶性藥物鹽酸尼卡地平的溶解度從7.90g·L-1提高到約80g·L-1,使其適于制備成簡單的單層滲透泵制劑。該研究小組將質(zhì)量比為1∶1的枸櫞酸和乳糖分別作為滲透活性物質(zhì)和輔助滲透活性物質(zhì),與主藥混合均勻,濕法制粒,壓制片芯,用以丙酮-乙醇(95∶5)為溶劑的CA與PEG-1500(CA用量的0.7%)的混合溶液包衣(包衣增重6%),激光單面打孔(孔徑為0.4mm),體外釋放實驗結(jié)果表明,制得的滲透泵制劑基本可實現(xiàn)零級釋藥,且24h內(nèi)累計釋藥量達(dá)95%以上。方法二,將藥物制成固體分散體。固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中而形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng),可提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度,降低藥物的毒副作用,是制備緩控釋藥物制劑的常用技術(shù)之一,也已成為制備難溶性藥物滲透泵制劑的一種有效方法。劉輝等采用超臨界流體技術(shù)制備了布地奈德-PEON750(1∶10)固體分散體,并以此作為片芯材料,通過優(yōu)化處方,制得布地奈德固體分散體增溶型單層滲透泵片,其中片芯含固體分散體99mg、氯化鈉200mg、微粉硅膠/微晶纖維素預(yù)混輔料(SMCC)150mg和硬脂酸鎂1mg,包衣膜含CA6mg和PEG4002.4mg。體外釋放實驗顯示,該制劑可在12h內(nèi)近乎恒速釋藥。吳敏等采用熔融法將巖白菜素和PEG6000按質(zhì)量比1∶4制成固體分散體,使巖白菜素的溶解度從1.615g·L-1提高到3.786g·L-1,然后將此固體分散體與甘露醇、PEO等輔料混合壓片并包衣,其中甘露醇用量為20%,而作為助懸劑的相對分子質(zhì)量為35×105和55×105(1∶1)的PEO用量則占片芯質(zhì)量的3.5%。體外釋放實驗顯示,由此處方制得的滲透泵片12h累積釋藥達(dá)到90%以上。方法三,將藥物與β-環(huán)糊精(β-CD)制成包合物。難溶性藥物與β-CD形成包合物后,可使藥物高度分散,能顯著提高其溶解度、穩(wěn)定性及生物利用度,因此,研究者們將包合物引入滲透泵控釋制劑的開發(fā)中。Sotthivirat等將磺丁基醚-β-環(huán)糊精[(SBE)7M-β-CD]與潑尼松龍按1∶2摩爾比制成包合物,再將此包合物66.5g、潑尼松龍5.5g和微晶纖維素(MCC)128g混合,以濕法制粒,壓制片芯,然后以醋酸丁酸纖維素為包衣材料,枸櫞酸三乙酯為增塑劑(18.2%),蔗糖為致孔劑(21.2%),制得滲透泵片。體外釋放實驗發(fā)現(xiàn),該滲透泵制劑中76%的藥物是以滲透機制釋放。劉洪等采用飽和水溶液法將摩爾比為1∶1的巖白菜素與β-CD制成包合物,然后按處方量將此包合物與PEO、甘露醇等輔料混合壓制成單層片芯,再以CA為包衣材料,PEG1500為致孔劑,制得滲透泵片。體外釋放實驗顯示,該滲透泵系統(tǒng)的溶出速率接近零級釋藥(r=0.9897)。2.1.2最佳配方的確定高分子促滲聚合物可作為助懸劑,在片芯中吸水溶脹后能使難溶性藥物形成混懸液并釋出。目前,難溶性藥物單室單層型滲透泵制劑中最常用的高分子促滲聚合物是PEO、阿拉伯膠、PVP、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)等。辛偉等采用CMC-Na作為助懸劑,甘露醇和乳糖為滲透活性物質(zhì),10%酒石酸為酸性助溶劑,制得鹽酸青藤堿單室滲透泵控釋片,其中,片芯處方為鹽酸青藤堿24.0g、甘露醇40.0g、乳糖28.0g、CMC-Na1.1g、酒石酸10.8g以及3.0g的PVPK30,包衣材料為醋酸纖維素,致孔劑為PEG4000。體外實驗顯示,該單室滲透泵控釋片可持續(xù)釋藥16h,藥物釋放曲線符合零級釋藥模型。王娟等采用熔融法,將泊洛沙姆188與藥物西羅莫司按質(zhì)量比10∶1制得固體分散體,并對助懸劑PEO的相對分子質(zhì)量和用量、滲透活性物質(zhì)的種類和用量以及包衣液中PEG400的用量進(jìn)行優(yōu)化,最終確定最佳處方為:片芯由藥物固體分散體(含藥物9%)1.10g、PEO3.00g、氯化鈉7.00g和硬脂酸鎂0.07g組成,包衣液由CA1.20g、PEG4000.14g和丙酮-水(95∶5)100mL組成,衣膜增重12mg。體外實驗顯示,由此處方制得的西羅莫司單層高分子滲透泵控釋片呈顯著的體外零級釋放特征。2.2增塑劑和致孔劑用量對藥物釋放的影響采用微孔型滲透泵片技術(shù),控制包衣膜的孔隙率和厚度,可為改善包衣膜的通透性,實現(xiàn)藥物控釋。Prakash等以模型藥物茶堿的24h釋放百分量為考察指標(biāo),對滲透泵片包衣處方中的變量進(jìn)行多元分析,發(fā)現(xiàn)不同類型的增塑劑和致孔劑對藥物釋放的影響有顯著差別,故考察了制劑中不同類型的增塑劑(PEG400和三乙酸甘油酯)和致孔劑(PVP和山梨醇)在不同用量時對藥物釋放的影響。結(jié)果顯示,制劑釋藥速度隨PEG400用量的增加而加快,隨三乙酸甘油酯用量增大而降低,且隨著致孔劑用量的增加而提高,其中PVP對藥物釋放速率的提高作用較山梨醇更明顯。體外實驗顯示,以PEG400為增塑劑、PVP為致孔劑、乙基纖維素為包衣材料(溶劑為乙醇)等優(yōu)化處方,制得的茶堿單層滲透泵片在24h內(nèi)釋藥達(dá)98.2%以上。3個藥物層各噴裝片的制備夾芯式滲透泵制劑主要由兩個含藥層、1個助推層和包衣膜組成,其中,兩個含藥層夾著1個助推層組成片芯,包衣后在兩個藥物層各打1個孔,包衣膜可控制水進(jìn)入片芯的速度,而進(jìn)入片芯的水可使助推層體積膨脹,推動液化的藥物從釋藥孔釋出。而且,在夾芯滲透泵片的制備過程中避免了雙層滲透泵片制備過程中需對含藥層進(jìn)行辨認(rèn)的過程,使工藝有所簡化。此外,夾芯滲透泵制劑由于其獨特的結(jié)構(gòu),有利于同步控制不同溶解特性或不同作用機制的藥物的釋放,適用于復(fù)方制劑的制備。3.1滲透泵片制備為零級釋藥在研究難溶性藥物夾芯滲透泵制劑的片芯處方工藝時,首先需考慮解決藥物的溶解性問題,用于提高藥物溶解性的方法除“2.1.1”節(jié)所述外,也可通過加入高分子助懸劑等手段。劉龍孝等以硝苯吡啶為模型藥物,先將該固體藥物進(jìn)行深層粉碎至平均直徑約為15μm的微粒,再用相對分子質(zhì)量為3×105的PEO作為夾芯滲透泵片含藥層的助懸劑,而用相對分子質(zhì)量為8×106的PEO作為助推層的膨脹劑,并經(jīng)處方優(yōu)化,制得硝苯吡啶夾芯滲透泵片,且其兩個含藥層側(cè)面各打有1個0.5mm的釋藥孔。體外釋放實驗顯示,該滲透泵片能在24h內(nèi)勻速釋藥;且釋藥孔孔徑在0.50～1.40mm范圍時,其釋放曲線與市售雙層滲透泵片的釋放曲線基本重合,釋藥速率分別為0.88～1.22和0.86～1.18mg·h-1;而與市售常規(guī)膠囊相比,該夾芯滲透泵片的釋藥速率波動較小?？梢?該夾芯滲透泵片可達(dá)到控制藥物勻速釋放的目的,且由于打孔時無需辨認(rèn)藥物層,其制備工藝得以簡化。Kumaravelrajan等選用相對分子質(zhì)量為6×105的PEO作為含藥層助懸劑,相對分子質(zhì)量為8×106的PEO作為助推層膨脹劑,制得硝苯地平(NP)和美托洛爾(MP)分處不同含藥層的夾芯滲透泵片,并通過對片芯、釋藥孔孔徑、增塑劑、包衣膜厚度等進(jìn)行優(yōu)化,得到最佳處方:NP或MP含藥層分別由NP22mg或MP53mg、PEO60mg、氯化鉀30mg和MCC20mg組成,助推層由PEO60mg、氯化鉀40mg、MCC10mg組成,釋藥孔孔徑為550μm,包衣材料中PEG用量為CA的20%,包衣增重8%。體外實驗顯示,由此處方制得的夾芯滲透泵片在16h內(nèi)達(dá)到零級釋藥;與NP膠囊和MP膠囊相比,該夾芯滲透泵片中兩藥在24h內(nèi)的釋放接近恒速,其中NP在2～20h內(nèi)每小時釋放量維持在4.46%～4.15%范圍,MP在2～16h內(nèi)每小時釋放量達(dá)5.16%～4.97%,而兩藥的膠囊劑最初釋放率都很高,隨后逐漸降至零,其釋放曲線尖銳且波動較大,NP和MP膠囊在24h內(nèi)的釋放率波動范圍分別為0.55%～5.11%和1.21%～11.31%。3.2復(fù)方制劑的優(yōu)化在夾芯滲透泵片的制備過程中,常采用雙面打孔結(jié)合控制包衣膜通透性的方法來實現(xiàn)藥物的控釋。對于兩個含藥層所含藥物相同的夾芯滲透泵制劑,一般采取雙面打相同孔徑的釋藥孔,而對于兩個含藥層所含藥