MDR-NGB耐藥與舒普深(2014版)

針對(duì)MDR-GNB抗生素選擇與使用策略的思考

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉進(jìn)我國(guó)醫(yī)院細(xì)菌檢出率排名2012年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布細(xì)菌株數(shù)％細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌1415327.19拉烏爾菌屬1210.43克雷伯菌屬962118.49其他嗜血桿菌1020.23不動(dòng)桿菌屬873916.79多源菌屬970.20銅綠假單胞菌727013.97志賀菌屬810.19腸桿菌屬30315.82產(chǎn)堿桿菌500.16嗜麥芽窄食單胞菌21564.14叢毛單胞菌400.10變形桿菌屬15653.01普羅威登菌屬370.08沙雷菌屬9971.92羅爾斯頓菌屬260.07流感嗜血桿菌9601.84奈瑟菌屬210.05沙門菌屬6391.23黃桿菌屬160.04伯克霍爾德菌屬6081.17博特菌屬150.03檸檬酸桿菌屬5961.15氣單胞菌屬110.03其他假單胞菌4640.89金桿菌屬50.02摩根菌屬2980.57其他1000.01莫拉菌屬2240.4合計(jì)52043100.076%2013年浙醫(yī)二院臨床分離細(xì)菌排名表2013年我院不同病區(qū)菌株分離排名我院大部分科室能分離到的GNB主要是

肺克、大腸、銅綠、不動(dòng)核心菌（corepathogen）當(dāng)前，全球MDR菌檢呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)檢出率(%)時(shí)間(年)隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，MDR菌引起的感染或醫(yī)院感染呈逐年上升趨勢(shì)檢出率(%)N=921例我國(guó)由MDR菌感染檢出率

同樣呈逐年上升趨勢(shì)AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.時(shí)間(年)P=0.02不恰當(dāng)抗菌治療方案恰當(dāng)抗菌治療方案患者相關(guān)的存活概率隨訪時(shí)間(天)

針對(duì)MDR菌感染

不恰當(dāng)治療方案顯著增加患者死亡率A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.腸桿菌科細(xì)菌肺克大腸社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌>70%AntimicrobAgentsChemother.2013Jan;50(1):374-8.革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌50%-60%CHINET2010-2012腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.當(dāng)今社區(qū)ESBLs發(fā)生率顯著增高P<0.001大腸桿菌SMART2002~2012中國(guó)北京協(xié)和感染論壇（待發(fā)表）產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素注重危險(xiǎn)因素評(píng)估醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危險(xiǎn)因素評(píng)估當(dāng)今對(duì)MDR腸桿菌科臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類酶抑制劑復(fù)合劑頭孢他啶、頭孢吡肟頭霉素類氨基糖苷類氟喹諾酮類替加環(huán)素NDM-1182013年我院大腸埃希菌耐藥情況

碳青霉烯

BL/BLIs

氨基糖苷類

頭霉素類

3、4代頭孢

氟喹諾酮類

可取得一定療效，但一般不作為首選

碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，

在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青

霉烯類抗菌藥物。

大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無確切臨床研究證明。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs

細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染

的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者，

不宜作為首選藥物。

在已上市的β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢

哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。

當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量

β內(nèi)酰胺酶時(shí)，β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制

劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83碳青霉烯

vsBL/BLIs的死亡率（目標(biāo)治療）VardakasK,etal.JAntimicrobChemother2012;67:2793其他抗菌藥物

氨基糖苷類可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥

之一。

喹諾酮類可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度尿路

感染。

頭霉素類抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。

青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素

類、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2對(duì)CRE抗生素治療的選擇CRE≈XDR2013年我院耐藥肺克排名

碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)因素JInfectControl.2013Feb;41(2)180-2.風(fēng)險(xiǎn)因素OR值95%CIP值腎功能不全2.4(0.8-6.9)0.11入住ICU2.5(0.9-7.0)0.10意識(shí)障礙2.9(0.8-10.4)0.11居住在長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)3.2(0.9-11.5)0.0490天內(nèi)用過碳青霉烯類等抗生素3.4(0.7-15.4)0.02伴有糖尿病4.0(1.1-14.7)0.03入院時(shí)，基礎(chǔ)功能差4.1(0.9-18.5)0.07伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病5.6(1.7-18.1)0.004“碳青霉烯暴露”（CarbapenemExposure）

既往90天內(nèi)使用過如下碳青霉烯類抗生素等：亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南研究發(fā)現(xiàn)，“碳青霉烯暴露”是帶來醫(yī)院生態(tài)、個(gè)體生態(tài)

改變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9感染學(xué)界當(dāng)今加強(qiáng)關(guān)注既往使用過碳青霉烯的患者≥5d碳青霉烯暴露對(duì)患者個(gè)體生態(tài)影響（10年前）影響患者與菌群的平衡的破壞腸道菌群口咽部菌群皮膚菌群陰道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114碳青霉烯暴露后對(duì)個(gè)體生態(tài)的影響（10年后）患者菌群失衡導(dǎo)致疾?。ㄈ缍馗腥荆┖Y選誘導(dǎo)出高耐藥的菌種如CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）、CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌）、SM（嗜麥芽窄食單胞菌）這些高耐藥細(xì)菌定植，感染，播散，帶來嚴(yán)重的危害這10年來耐藥變遷正說明了這一點(diǎn)耐藥新時(shí)代：細(xì)菌發(fā)生了改變，治療方案也應(yīng)因順作出調(diào)整，

策略性保護(hù)性使用碳青霉烯類。ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.碳青霉烯與腸桿菌：幸運(yùn)和不幸最后的防線幸運(yùn)的是：大部分菌株仍保持對(duì)碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽(yáng)西下?ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.策略性保護(hù)性使用碳青霉烯類讓一部分菌先耐藥起來，先耐藥的菌帶動(dòng)后耐藥的菌，終極達(dá)到共同耐藥SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259替加環(huán)素多粘菌素E與多粘菌素磷霉素氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星）碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、多立培南）環(huán)丙沙星氨曲南利福平CRE有效的抗菌藥物聯(lián)合用藥主要藥物兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合1.替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

替加環(huán)素+氨基糖苷類

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+磷霉素

替加環(huán)素+多粘菌素2.多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類

多粘菌素+磷霉素3.其他聯(lián)合：

磷霉素+氨基糖苷類

頭孢他啶或頭孢吡肟+阿莫西林克拉維酸

氨曲南+氨基糖苷類厄他培南+多立培南替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類治療CRE感染的聯(lián)合方案—2014中國(guó)XDR感染診治專家共識(shí)

征求意見稿

NDM-1的治療選擇耐藥的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于抗生素的研發(fā)ClinicalInfectiousDiseases2013;56(9):1310–8！？

ARB（antibiotic-resistantbacteria

）MDM-1≈PDR非發(fā)酵菌抗菌藥物適應(yīng)人群亞胺培南美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢三嗪重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選中和部分重癥、有ESBLs高危因素患者

碳青霉烯類有效后的替換非ESBLs高危因素、社區(qū)非重癥患者CRE：替加環(huán)素

±碳青霉烯類、氨基糖苷類

磷霉素、黏菌素3.0q8~6h改變頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)ESBLs的用藥策略部分替代碳青霉烯類碳青霉烯有效后的替換減少CRAB、CRE、CRPA篩選壓

提高用藥頻率合適充足劑量，獲得更高臨床療效對(duì)腸桿菌科感染抗生素的選擇非發(fā)酵菌MDR銅綠假單胞菌感染高危因素MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析參數(shù)MDR銅綠假單胞菌(n=40)對(duì)照組(n=212)OR(95%CI)P值化療13(32.5)26(12.2)3.44(1.43–7.93)0.001皮質(zhì)激素治療19(47.5)27(12.7)6.19(2.74–13.80)<0.001中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/mm38(20)5(2.3)10.35(2.74–42.18)<0.001外科引流14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001全身營(yíng)養(yǎng)14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001住院時(shí)間41±2320±29——<0.001中心靜脈插管35(87.5)45(21.2)25.97(9.25–88.40)<0.001機(jī)械通氣21(52.5)22(10.3)9.54(4.14–21.84)<0.001經(jīng)鼻胃管14(35)27(12.7)3.68(1.56–8.34)<0.001尿路插管24(60)56(26.4)4.17(1.95–9.02)<0.001既往接受抗菌治療31(77.5)83(39.1)5.35(2.32–13.36)<0.001Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究。病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；在評(píng)估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后。MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素參數(shù)非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值鮑曼不動(dòng)桿菌定植4(16)11(45.8)4.42(1.17-16.92)0.02感染前住院時(shí)間3(0-50)15.5(0-94)1.04(1.002-1.08)0.008入住ICU3(12)9(37.5)4.40(1.02-18.99)0.04既往使用抗菌藥物14(56)24(100)——<0.001抗菌藥物數(shù)量2(1-6)4.5(2-9)1.89(1.16-3.07)0.003經(jīng)鼻胃管6(24)16(66.7)6.33(1.81-22.11)0.003中心靜脈插管3(12)17(70.8)17.81(4.00-79.28)<0.001機(jī)械通氣4(16)14(58.3)7.35(1.92-28.1