人衛(wèi)第8版 第十二章 生物化學與分子生物學 查錫良 藥立波主編 第十二章 物質(zhì)代謝的整合與調(diào)節(jié)

第十二章物質(zhì)代謝的整合與調(diào)節(jié)MetabolicIntegration&Regulation物質(zhì)代謝的特點TheSpecialtyofMetabolism第一節(jié)一、體內(nèi)各種物質(zhì)代謝過程互相聯(lián)系形成一個整體

糖類

脂類蛋白質(zhì)水

無機鹽維生素各種物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。

消化吸收中間代謝廢物排泄

體內(nèi)各種物質(zhì)的代謝不是孤立進行的，是同時的，相互聯(lián)系，相互轉(zhuǎn)變，相互依存，構(gòu)成統(tǒng)一的整體。糖、脂能AA合成代謝分解代謝蛋白整體性例：（E,H）二、機體物質(zhì)代謝不斷受到精細調(diào)節(jié)機體有精細的調(diào)節(jié)機制，調(diào)節(jié)代謝的強度、方向和速度內(nèi)外環(huán)境不斷變化影響機體代謝適應(yīng)環(huán)境的變化三、各組織、器官物質(zhì)代謝各具特色結(jié)構(gòu)不同酶系的種類、含量不同不同的組織、器官代謝途徑不同、功能各異四、體內(nèi)各種代謝物均具有共同的代謝池例如：各種組織

消化吸收的糖

肝糖原分解糖異生血糖五、ATP是機體儲存能量和消耗能量的共同形式營養(yǎng)物分解釋放能量ADP+PiATP直接供能六、NADPH提供合成代謝所需的還原當量例如：乙酰CoANADPH+H+脂酸、膽固醇

磷酸戊糖途徑氧化反應(yīng)還原反應(yīng)物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系MetabolicInterrelationships第二節(jié)一、各種能量物質(zhì)的代謝相互聯(lián)系相互制約三大營養(yǎng)素各自代謝途徑共同中間產(chǎn)物共同代謝途徑糖脂肪蛋白質(zhì)乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大營養(yǎng)素可在體內(nèi)氧化供能。從能量供應(yīng)的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，機體優(yōu)先利用燃料的次序是糖原（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白質(zhì)。供能以糖及脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。

饑餓時：

肝糖原分解，肌糖原分解

肝糖異生，蛋白質(zhì)分解

以脂酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解明顯降低1~2天3~4周脂肪分解增強ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質(zhì)的降解。糖分解被抑制磷酸果糖激酶-1被抑制(糖分解代謝關(guān)鍵酶之一)例如：糖分解增強ATP↑脂酸合成增加，分解抑制

抑制異檸檬酸脫氫酶（三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶）檸檬酸堆積，透出線粒體

激活乙酰CoA羧化酶（脂酸合成關(guān)鍵酶）二、糖、脂和蛋白質(zhì)代謝通過中間代謝物而相互聯(lián)系

糖、脂、蛋白質(zhì)和核酸通過共同的中間代謝物、檸檬酸循環(huán)、生物氧化等彼此聯(lián)系且相互轉(zhuǎn)變。一種物質(zhì)代謝障礙可引起其他物質(zhì)代謝的紊亂。（一）葡萄糖可轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?/p>

1.攝入的糖量超過能量消耗時：葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原儲存（肝、肌肉）2.脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘侵嵋阴oA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、腎、腸磷酸-甘油葡萄糖3.脂肪的分解代謝受糖代謝的影響?zhàn)囸I、糖供應(yīng)不足或糖代謝障礙時：高酮血癥草酰乙酸相對不足糖不足脂肪大量動員酮體生成增加氧化受阻（二）葡萄糖與大部分氨基酸可以相互轉(zhuǎn)變例如：丙氨酸丙酮酸脫氨基糖異生葡萄糖1.大部分氨基酸脫氨基后，生成相應(yīng)的α-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘牵ㄉ被岢猓?.糖代謝的中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸氨基酸乙酰CoA脂肪1.蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?.氨基酸可作為合成磷脂的原料絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）氨基酸可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N脂質(zhì)但脂質(zhì)幾乎不能轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?/p>

——

但不能說，脂類可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途徑丙酮?/p>

其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被幔ㄋ模┮恍┌被?、磷酸戊糖是合成核苷酸的原?.氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳單位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第三節(jié)肝臟是物質(zhì)代謝的核心器官1、有肝動脈及門靜脈雙重血供2、有肝靜脈和膽道兩大輸出系統(tǒng)3、有豐富的血竇，血流緩慢4、細胞內(nèi)酶種類多、含量大，有些是肝特有作用：一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應(yīng)。（一）肝內(nèi)生成的葡糖-6-磷酸是糖代謝的樞紐G（補充血糖）G-6-PF-6-P（進入酵解途徑）G-1-PGn（合成糖原）UDPG6-磷酸葡萄糖內(nèi)酯（進入磷酸戊糖途徑）

葡糖醛酸（進入葡糖醛酸途徑）其他單糖脂肪（二）肝是糖異生的主要場所不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹狀態(tài)：二、肝在脂質(zhì)代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。（一）肝在脂質(zhì)消化吸收中具有重要作用

肝細胞合成和分泌的膽汁酸，是脂質(zhì)消化吸收必不可少的物質(zhì)。厭油膩、脂肪瀉等肝功能下降膽道阻塞飽食后合成甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他組織器官攝取與利用；饑餓時，肝脂肪酸β-氧化產(chǎn)生的大量乙酰輔酶A有兩條去路，一是徹底氧化供能，二是生成酮體。合成分泌的apoCⅡ是毛細血管內(nèi)皮細胞LPL的激活劑。（二）肝是甘油三酯和脂肪酸代謝的中樞器官（三）肝是維持機體膽固醇平衡的主要器官肝是合成膽固醇最活躍的器官，是血漿膽固醇的主要來源；膽汁酸的生成是肝降解膽固醇的最重要途徑；肝也是體內(nèi)膽固醇的主要排泄器官；（四）肝是血漿磷脂的主要來源體內(nèi)大多數(shù)組織都能合成磷脂，但肝合成最活躍。肝可利用糖及某些氨基酸合成磷脂，是血液中磷脂的主要來源。三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S（一）肝合成多數(shù)血漿蛋白質(zhì)肝細胞的一個重要功能是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（清蛋白、凝血因子、載脂蛋白）；肝還是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。（二）肝內(nèi)氨基酸代謝十分活躍催化氨基酸轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、轉(zhuǎn)甲基、脫羧基等反應(yīng)的酶類十分豐富分解氨基酸、合成非必需氨基酸利用一些氨基酸合成各種含氮化合物，如嘌呤類衍生物、嘧啶類衍生物、肌酸、乙醇胺、膽堿等。（三）肝是機體解“氨毒”的主要器官合成尿素：氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶只存在于肝細胞線粒體。肝臟是機體合成尿素的特異器官。四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝（一）肝在脂溶性維生素吸收和血液運輸中具有重要作用膽汁酸——脂溶性維生素A、D、E和K吸收視黃醇結(jié)合蛋白——結(jié)合運輸視黃醇維生素D結(jié)合蛋白——結(jié)合運輸維生素D（二）肝儲存多種維生素儲存維生素A、E、K及B12，富含維生素B1、B2、B6、泛酸和葉酸。（三）肝參與多數(shù)維生素的轉(zhuǎn)化胡蘿卜素——維生素A維生素PP——NAD+和NADP+泛酸——輔酶A維生素B1——焦磷酸硫胺素維生素D3——25-羥維生素D3五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用肝外重要組織器官的物質(zhì)代謝特點及聯(lián)系CharacteristicandInterconnectionofMetabolisminExtra-hepaticTissue/Organ第四節(jié)正常優(yōu)先以脂酸為燃料產(chǎn)生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮體等能源物質(zhì)提供。

一、心肌優(yōu)先利用脂肪酸氧化分解供能

（一）心肌可利用多種營養(yǎng)物質(zhì)及其代謝中間產(chǎn)物為能源（二）心肌細胞分解營養(yǎng)物質(zhì)供能方式以有氧氧化為主脂肪酸葡萄糖乳酸酮體心肌細胞富含LDH1、肌紅蛋白、細胞色素及線粒體。二、腦主要利用葡萄糖供能且耗氧量大（一）葡萄糖和酮體是腦的主要能量物質(zhì)（二）腦耗氧量高達全身耗氧總量的四分之一（三）腦具有特異的氨基酸及其代謝調(diào)節(jié)機制葡萄糖為主要能源，每天消耗約100g。不能利用脂酸，葡萄糖供應(yīng)不足時，利用酮體。合成、儲存肌糖原和磷酸肌酸；通常以脂酸氧化為主要供能方式；劇烈運動時，以糖酵解為主。三、骨骼肌主要氧化脂肪酸，強烈運動產(chǎn)生大量乳酸（一）不同類型骨骼肌產(chǎn)能方式不同直接能源：ATP磷酸肌酸：可快速轉(zhuǎn)移能量，生成ATP靜息狀態(tài)：以有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮體為主劇烈運動：糖無氧酵解供能大大增加乳酸循環(huán)：整合糖異生與肌糖酵解途徑紅?。汉哪芏啵缓〖t蛋白及細胞色素體系，具有較強氧化磷酸化能力。白?。汉哪苌伲饕拷徒夤┠?。（二）骨骼肌適應(yīng)不同耗能狀態(tài)選擇不同能源四、糖酵解是成熟紅細胞的供能主要途徑成熟紅細胞沒有線粒體，不能進行營養(yǎng)物質(zhì)的有氧氧化，不能利用脂肪酸和其他非糖物質(zhì)作為能源。葡萄糖酵解是其主要能量來源。

五、脂肪組織是儲存和釋放能量的重要場所（一）機體將從膳食中攝取的能量主要儲存于脂肪組織膳食脂肪：以CM形式運輸至脂肪組織儲存。膳食糖：主要運輸至肝轉(zhuǎn)化成脂肪，以VLDL形式運輸至脂肪組織儲存。部分在脂肪細胞轉(zhuǎn)化為脂肪儲存。經(jīng)LDL水解攝取，合成脂肪（二）饑餓時主要靠分解儲存于脂肪組織的脂肪供能饑餓脂解激素↑HSL↑脂肪動員↑脂肪酸甘油酮體肝氧化供能腎髓質(zhì)無線粒體，主要由糖酵解供能；腎皮質(zhì)主要由脂酸、酮體有氧氧化供能。一般情況下，腎糖異生只有肝糖異生葡萄糖量的10%。長期饑餓（5~6周），腎糖異生可達每天40g，與肝糖異生的量幾乎相等。

六、腎能進行糖異生和酮體生成物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的主要方式ThemainwayforRegulationofMetabolism第五節(jié)代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通過細胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對酶的活性及含量進行調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)稱為原始調(diào)節(jié)或細胞水平代謝調(diào)節(jié)。單細胞生物高等生物——

三級水平代謝調(diào)節(jié)細胞水平代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在進化過程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對其他細胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)對靶細胞直接發(fā)生影響，或通過某些激素的分泌來調(diào)節(jié)某些細胞的代謝及功能，并通過各種激素的互相協(xié)調(diào)而對機體代謝進行綜合調(diào)節(jié)。

一、細胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性?細胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。?細胞內(nèi)酶呈隔離分布。?代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶(keyenzyme)的活性決定。?代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。代謝途徑有關(guān)酶類常常組成多酶體系，分布于細胞的某一區(qū)域。（一）各種代謝酶在細胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)的亞細胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)多酶體系分布多酶體系分布DNA及RNA合成細胞核糖酵解胞液蛋白質(zhì)合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，胞液戊糖磷酸途徑胞液糖原合成胞液糖異生胞液脂肪酸合成胞液脂肪酸β氧化線粒體膽固醇合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，胞液多種水解酶溶酶體磷脂合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)檸檬酸循環(huán)線粒體血紅素合成胞液，線粒體氧化磷酸化線粒體尿素合成胞液，線粒體主要代謝途徑(多酶體系)在細胞內(nèi)的分布

乙酰CoAFA合成酶系

FA無意義循環(huán)例：ATP脂酰CoAβ-[O]乙酰CoA線粒體胞液6有氧氧化糖不足糖充足Glc酶隔離分布的意義:提高同一代謝途徑酶促反應(yīng)速率。使各種代謝途徑互不干擾，彼此協(xié)調(diào)，有利于調(diào)節(jié)物對各途徑的特異調(diào)節(jié)。（二）關(guān)鍵酶活性決定整個代謝途徑的速度和方向※關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)特點：①常常催化一條代謝途徑的第一步反應(yīng)或分支點上的反應(yīng)，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。②常催化單向反應(yīng)或非平衡反應(yīng)，其活性能決定整個代謝途徑的方向。③酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑調(diào)節(jié)?！P(guān)鍵酶（keyenzymes）

代謝過程中具有調(diào)節(jié)作用的酶。代謝途徑關(guān)鍵酶糖原降解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶糖有氧氧化丙酮酸脫氫酶系檸檬酸合酶異檸檬酸脫氫酶糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖雙磷酸酶-1脂肪酸合成乙酰輔酶A羧化酶膽固醇合成HMG輔酶A還原酶某些重要代謝途徑的關(guān)鍵酶①快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結(jié)構(gòu)）②遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量）數(shù)秒、數(shù)分鐘改變單個酶分子的催化能力數(shù)小時、幾天調(diào)節(jié)酶的合成與降解速度別構(gòu)調(diào)節(jié)

(allostericregulation)化學修飾調(diào)節(jié)

(chemicalmodification)※調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性（酶分子結(jié)構(gòu)改變或酶含量改變）是細胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。（三）別構(gòu)調(diào)節(jié)通過別構(gòu)效應(yīng)改變關(guān)鍵酶活性別構(gòu)調(diào)節(jié)是生物界普遍存在的代謝調(diào)節(jié)方式

一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結(jié)合，改變酶蛋白分子構(gòu)象、從而改變酶活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)(allostericregulation)

。被調(diào)節(jié)的酶稱為變構(gòu)酶或別構(gòu)酶(allostericenzyme)。使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)的物質(zhì)，稱為變構(gòu)效應(yīng)劑(allostericeffector)

。?變構(gòu)激活劑

allostericeffector

——引起酶活性增加的變構(gòu)效應(yīng)劑。?變構(gòu)抑制劑

allostericeffector

——引起酶活性降低的變構(gòu)效應(yīng)劑。代謝途徑變構(gòu)酶變構(gòu)激活劑變構(gòu)抑制劑糖酵解己糖激酶AMP、ADP、FDP、PiG-6-P磷酸果糖激酶-1FDP檸檬酸丙酮酸激酶ATP，乙酰CoA三羧酸循環(huán)檸檬酸合酶AMPATP，長鏈脂酰CoA異檸檬酸脫氫酶AMP，ADPATP糖異生丙酮酸羧化酶乙酰CoA，ATPAMP糖原分解磷酸化酶bAMP，G-1-P，PiATP，G-6-P脂酸合成乙酰輔酶A羧化酶檸檬酸，異檸檬酸長鏈脂酰CoA氨基酸代謝谷氨酸脫氫酶ADP，亮氨酸，蛋氨酸GTP，ATP，NADH嘌呤合成谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶AMP，GMP嘧啶合成天冬氨酸轉(zhuǎn)甲酰酶CTP，UTP核酸合成脫氧胸苷激酶dCTP，dATPdTTP一些代謝途徑中的變構(gòu)酶及其變構(gòu)效應(yīng)劑2.別構(gòu)效應(yīng)劑通過改變酶分子構(gòu)象改變酶活性別構(gòu)酶催化亞基調(diào)節(jié)亞基別構(gòu)效應(yīng)劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物別構(gòu)效應(yīng)劑+酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構(gòu)象改變酶的活性改變（激活或抑制）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化※別構(gòu)效應(yīng)的機制有兩種：（1）調(diào)節(jié)亞基含有一個“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亞基結(jié)合底物，抑制酶活性；效應(yīng)劑結(jié)合調(diào)節(jié)亞基導致“假底物”序列構(gòu)象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如cAMP激活PKA。（2）別構(gòu)效應(yīng)劑與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，能引起酶分子三級和/或四級結(jié)構(gòu)在“T”構(gòu)象（緊密態(tài)、無活性／低活性）與“R”構(gòu)象（松弛態(tài)、有活性／高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調(diào)節(jié)Hb。3.別構(gòu)調(diào)節(jié)使一種物質(zhì)的代謝與相應(yīng)的代謝需求和相關(guān)物質(zhì)的代謝協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)相應(yīng)代謝的強度、方向，以協(xié)調(diào)相關(guān)代謝、滿足相應(yīng)代謝需求別構(gòu)效應(yīng)劑（底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物）細胞內(nèi)濃度的改變（反映相關(guān)代謝途徑的強度和相應(yīng)的代謝需求）關(guān)鍵酶構(gòu)象改變，影響酶活性①

代謝終產(chǎn)物反饋抑制(feedbackinhibition)

反應(yīng)途徑中的酶，使代謝物不致生成過多。乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長鏈脂酰CoA

②變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費。ATP可別構(gòu)抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和檸檬酸合酶，從而抑制糖酵解、有氧氧化和檸檬酸循環(huán)，使ATP合成減少。③變構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)。（四）化學修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性1.酶促共價修飾有多種形式酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalentmod