從腎脾論治強(qiáng)直性脊柱炎研究進(jìn)展

從腎脾論治強(qiáng)直性脊柱炎研究進(jìn)展邱型豐，何曉瑾

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京210029

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）是以中軸關(guān)節(jié)炎癥為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，主要累及脊柱關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)及其鄰近軟組織，如肌腱、韌帶等。典型臨床表現(xiàn)為脊柱和骶髂關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，最終發(fā)展為骨性強(qiáng)直與關(guān)節(jié)畸形[1]。本病病因目前尚不明確，多數(shù)認(rèn)為與遺傳、環(huán)境及自身免疫等因素相關(guān)。近年來有較多研究認(rèn)為腸道生態(tài)失調(diào)亦是AS發(fā)病的重要因素[2]。本病尚無根治方法，西醫(yī)以藥物治療為主，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制劑等，但均存在一定的局限性，如療效欠佳、不良反應(yīng)多及價(jià)格昂貴等，臨床應(yīng)用受到限制。根據(jù)AS臨床特征，其可歸屬中醫(yī)學(xué)“大僂”“腎痹”“骨痹”“龜背風(fēng)”等范疇，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)[3]。然“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故治療AS需重視扶助臟腑正氣，其中又以腎脾最為關(guān)鍵，因其二臟分別為先天之本、后天之本。近年來，從腎脾論治AS療效確切，優(yōu)勢(shì)明顯，現(xiàn)將其理論、臨床和實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1理論基礎(chǔ)

1.1強(qiáng)直性脊柱炎與腎的相關(guān)性

AS臨床表現(xiàn)為腰背部疼痛、脊柱僵硬甚至強(qiáng)直。脊柱為人體督脈循行所過，督脈總督一身陽氣，為“陽脈之海”。《難經(jīng)·二十九難》有“督之為病，脊強(qiáng)而厥”，若督脈空虛，陽氣不充，衛(wèi)外不固，則脊背失于溫養(yǎng)，邪氣易侵，最終發(fā)展為“脊強(qiáng)而厥”的病癥。督脈與腎臟聯(lián)系密切，《素問·骨空論篇》載督脈“貫脊屬腎”，《外經(jīng)微言》曰：“任督脈通于腎，傷任督未有不傷腎者?！蹦I主骨生髓，又為腰之府，腎精虧虛，腰府失養(yǎng)，督脈亦虛，進(jìn)而導(dǎo)致腰背部疼痛和脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)不利。因此，“腎虛督虧”多被認(rèn)為是AS發(fā)病的根本原因。如《素問·痹論篇》云：“骨痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于腎……腎痹者，善脹，尻以代踵，脊以代頭?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“凡人之腰痛，皆脊梁處作痛，此實(shí)督脈主之……腎虛者，其督脈必虛，是以腰疼?！苯箻涞耓4]根據(jù)《素問·生氣通天論篇》“陽氣者……開闔不得，寒氣從之，乃生大僂”，將AS歸入“大僂”中探討，認(rèn)為腎督陽虛是本病內(nèi)因，寒邪入侵為外因，內(nèi)外合邪乃致本病。彭江云認(rèn)為AS以“陽虛邪湊”為病機(jī)，腎虛督寒致風(fēng)寒濕熱等邪氣乘虛侵襲，使氣血不通，阻于督脈而成本病[5]。王慶國(guó)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)本病以腎督為本，腎虛日久、腰府失養(yǎng)則不榮而痛，寒、濕、熱、痰、瘀等實(shí)邪阻滯督脈經(jīng)絡(luò)則不通而痛，故而虛實(shí)夾雜[6]。沈丕安創(chuàng)新性提出“七邪+腎虛”觀點(diǎn)，認(rèn)為AS病機(jī)之本在“腎陰虛衰，精血虛損”，又以“風(fēng)寒濕熱瘀痰毒”為致病因素[7]。因此，文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)均表明AS與腎密切相關(guān)，腎虛督虧是AS的主要病機(jī)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為AS的病理變化以成骨性改變和溶骨性骨破壞為特征，涉及骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜調(diào)控[8]。而腎在體合骨，腎精能充養(yǎng)骨髓，使筋骨強(qiáng)勁有力，據(jù)此能進(jìn)一步構(gòu)建AS與腎的聯(lián)系。

1.2強(qiáng)直性脊柱炎與脾的相關(guān)性

脾為后天之本，氣血生化之源。脾氣健運(yùn)，氣血化生充足，營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，機(jī)體免疫力較強(qiáng)，《金匱要略》有“脾旺不受邪”。脾氣虧虛，一方面氣血不足，營(yíng)衛(wèi)失和，不能固護(hù)機(jī)體，外邪乘虛而入；另一方面脾虛濕濁內(nèi)生，阻礙氣血運(yùn)行，又與外濕相合，纏綿難去，日久痰瘀互結(jié)，痹阻經(jīng)脈，流注脊柱關(guān)節(jié)，乃成本病。熊根飛等[9]認(rèn)為脾功能異常貫穿AS發(fā)展始末。汪洋等[10]認(rèn)為AS關(guān)節(jié)腫脹、骨髓水腫等表現(xiàn)主要病機(jī)在于脾虛濕盛，濕盛則腫，而形體消瘦、肌肉萎縮等表現(xiàn)源于脾氣不能“散精”以輸送水谷精微至四肢，如《素問·太陰陽明論篇》“脾病則四肢不用……筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”。此外，近年有研究發(fā)現(xiàn)，約70%AS患者有亞臨床腸道炎癥，AS與炎癥性腸?。↖BD）亦具有明顯相關(guān)性[11]。同時(shí)，有大量證據(jù)表明AS患者腸道菌群發(fā)生改變，通過破壞腸道屏障、刺激炎癥因子釋放等影響AS發(fā)生發(fā)展[12]。胃腸道中部分細(xì)菌，如肺炎克雷伯菌等可加重AS自身免疫，而益生菌則有助于改善AS病情[13-14]。因此，必須重視腸道生態(tài)環(huán)境失衡在AS發(fā)病中的作用。臨床AS患者常表現(xiàn)出納差、腹脹、大便失調(diào)等癥狀，與中醫(yī)“脾虛”癥狀相同。馮文林等[15]認(rèn)為腸道菌群對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、代謝和免疫的影響正是中醫(yī)脾臟功能的生物學(xué)內(nèi)涵。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究間接佐證了AS與中醫(yī)脾的相關(guān)性。

1.3腎與脾的相關(guān)性

腎與脾分別為先、后天之本，在生理與病理上相互影響，其關(guān)系首先表現(xiàn)為二者之間互促互助。腎所藏先天之精需要脾所運(yùn)后天水谷之精的補(bǔ)充培育；脾氣之健運(yùn)又依賴腎中元陰元陽的資助和促進(jìn)。《傅青主女科》指出“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生”。若脾氣虛弱，脾精不充，失于運(yùn)化，一方面會(huì)導(dǎo)致腎失所養(yǎng)，精氣匱乏；另一方面，濕濁內(nèi)生又會(huì)克伐腎水，所謂“腎受土克”，繼而影響其蒸化、代謝等功能。“脾病則下流土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地，是陰氣重疊，此陰盛陽虛之證”（《脾胃論》），反映了脾病及腎的傳變關(guān)系。反之，腎陽虛則脾失溫煦，腎陰虛則脾失濡潤(rùn)，腎水泛濫亦能侮土，進(jìn)一步加重脾虛。由此可見，腎與脾休戚與共，緊密相關(guān)。吳克亮等[16]指出，腎主骨，脾主肉，脾腎皆與筋骨相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨骼與肌肉同起源于中胚層，通過力學(xué)作用相互影響，且擁有相似的內(nèi)分泌途徑[17]。骨骼肌肉共生共存的關(guān)系詮釋了中醫(yī)腎脾的相關(guān)性。此外，“腸-關(guān)節(jié)軸”被認(rèn)為參與AS發(fā)病[18]，中醫(yī)認(rèn)為關(guān)節(jié)與腎相關(guān)，腸道功能的正常發(fā)揮依賴脾的運(yùn)化。謝國(guó)倩等[19]在此基礎(chǔ)上提出腎虛督虧是AS致病之本，脾虛濕盛是其發(fā)病關(guān)鍵，二者形成“腎-脾軸”的關(guān)聯(lián)關(guān)系。因此，臨床治療AS需兼顧腎脾二臟，協(xié)調(diào)其相互之間的作用。

2臨床研究

2.1從腎論治強(qiáng)直性脊柱炎

《景岳全書·雜證謨·腰痛》有“腰為腎之府，腎與膀胱為表里，故在經(jīng)則屬太陽，在臟則屬腎氣，而又為沖任督帶之要會(huì)。所以凡腰痛病者，多由真陰之不足，最宜以培補(bǔ)腎氣為主”，不僅闡釋了腰痛之病機(jī)與腎、督、膀胱經(jīng)等相關(guān)，更指出其主要治法在于“培補(bǔ)腎氣”。臨床上調(diào)補(bǔ)腎臟已成為治療AS的重要方法，可分為溫補(bǔ)腎陽、滋養(yǎng)腎陰、陰陽并補(bǔ)等。閻小萍重視培補(bǔ)腎督陽氣，在補(bǔ)腎強(qiáng)督的基礎(chǔ)上創(chuàng)新性運(yùn)用“綜合強(qiáng)化序貫法”與“五連環(huán)法”治療AS，取得滿意療效[20]。朱良春根據(jù)張景岳“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽”理論自擬培補(bǔ)腎陽湯（仙茅、紫河車、淫羊藿、枸杞子、山藥、甘草），在溫補(bǔ)腎陽同時(shí)佐以滋養(yǎng)腎陰，使陰生陽長(zhǎng)[21]。汪悅強(qiáng)調(diào)扶正同時(shí)應(yīng)兼顧祛邪，根據(jù)病情疾緩，急則補(bǔ)腎強(qiáng)督稍佐祛寒除濕，藥用鹿角片、麻黃、桂枝、淫羊藿和巴戟天等；緩則益腎填精佐以通絡(luò)，常選用陽和湯聯(lián)合獨(dú)活寄生湯加減，稍佐桂枝、川芎等散寒活血之品[22]。田元生重視腎虛骨空、督脈瘀滯在AS發(fā)病中的重要意義，以補(bǔ)腎祛瘀通督灸法治療AS[23]。秦松林等[24]總結(jié)各醫(yī)家治療經(jīng)驗(yàn)，歸納了從腎論治AS四大治法：①補(bǔ)腎強(qiáng)脊，祛寒除濕；②溫腎補(bǔ)脾，蠲痹止痛；③滋陰養(yǎng)腎，寒溫并??；④益腎填髓，化瘀解毒。

大量臨床試驗(yàn)表明，從腎論治AS具有良好療效。程青青等[25]用烏頭湯治療腎虛督寒型AS觀察組患者30例，對(duì)照組予美洛昔康片，結(jié)果觀察組國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)估組織（ASAS）40達(dá)標(biāo)率為33.33%，明顯優(yōu)于對(duì)照組6.67%。潘峰等[26]將60例腎虛督寒證AS患者分為試驗(yàn)組32例和對(duì)照組28例，試驗(yàn)組口服補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂湯（骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、熟地黃、淫羊藿、羌活、狗脊、鹿角霜、獨(dú)活等），對(duì)照組口服塞來昔布膠囊，結(jié)果試驗(yàn)組Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、脊柱痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分改善情況較對(duì)照組更優(yōu)，患者癥狀緩解明顯，且無明顯不良反應(yīng)。朱笑夏等[27]采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照將120例腎虛督寒證AS患者分為中藥組和西藥組，每組60例，中藥組服用補(bǔ)腎舒脊顆粒（狗脊、鹿角、骨碎補(bǔ)、桂枝、杜仲、秦艽、羌活等），西藥組服用塞來昔布膠囊，最終每組各完成50例，治療24周時(shí)，中藥組C反應(yīng)蛋白（CRP）、脊柱痛評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分與同期西藥組相比改善更明顯，中醫(yī)證候療效總有效率高于西藥組，達(dá)到ASAS20的例數(shù)亦多于西藥組（P＜0.05）。

2.2從脾論治強(qiáng)直性脊柱炎

脾虛作為AS的重要病機(jī)，已被許多醫(yī)家重視并將健脾作為治療AS的重要方法。張皖東用四君子湯加減治療AS，常用茯苓、麩炒白術(shù)、黃芪、黨參、炒山藥、雞血藤、丹參、炙甘草等，共奏健脾益氣、活血通絡(luò)之功[28]。劉健認(rèn)為脾虛濕盛是AS重要致病因素，據(jù)此確立健脾化濕、溫腎暖脾、清熱舒脾三法治療AS，常用薏苡仁、山藥、茯苓、附子、白花蛇舌草等，并善用大黃治療以腹?jié)M、納差為主要表現(xiàn)的脾虛夾實(shí)證[29]。王莘智認(rèn)為在AS治療過程中，補(bǔ)虛或祛邪均與脾胃相關(guān)，應(yīng)以“健脾祛濕”貫穿治療始終，常用柴芩溫膽湯、四妙散、小建中湯、黃芪建中湯等[30]。

臨床試驗(yàn)亦顯示，從脾論治AS能有效改善患者癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。方妍妍等[31]應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)，健脾化濕清熱通絡(luò)藥可以改善活動(dòng)期AS患者血小板參數(shù)，降低AS患者炎癥指標(biāo)并調(diào)節(jié)其免疫指標(biāo)。萬磊等[32]將40例AS患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各20例，觀察組予新風(fēng)膠囊（黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤）+沙利度胺，對(duì)照組予沙利度胺，結(jié)果顯示，新風(fēng)膠囊能明顯改善患者ASAS20，同時(shí)改善患者巴氏AS計(jì)量指數(shù)（BASMI）、巴氏AS功能指數(shù)（BASFI）和巴氏AS健康綜合指數(shù)（BAS-G），減輕患者炎癥反應(yīng)。余棟等[33]將50例AS患者分為觀察組和對(duì)照組各25例，對(duì)照組服用柳氮磺砒啶腸溶片，觀察組實(shí)施中醫(yī)健脾單元療法（新風(fēng)膠囊+中醫(yī)辨證治療+中藥外治），結(jié)果顯示觀察組總有效率為92.00%，顯著高于對(duì)照組68.00%，且血清骨代謝指標(biāo)骨鈣素（BGP）和抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）水平顯著下降。陳婷婷[34]發(fā)現(xiàn)加減升陽益胃湯對(duì)西藥（沙利度胺和雙氯芬酸鈉緩釋膠囊）治療AS具有減毒增效作用。

2.3從腎脾同調(diào)論治強(qiáng)直性脊柱炎

由于腎與脾具有密切相關(guān)性，臨床中AS存在腎病及脾、脾病及腎2種病位傳變關(guān)系，最后形成腎脾共病。部分醫(yī)家據(jù)此以腎脾同調(diào)法治療AS，取得滿意療效。劉健認(rèn)為腎督虧虛、脾虛濕盛為AS發(fā)病根本，治療當(dāng)以補(bǔ)腎強(qiáng)督、健脾化濕為原則，選用桑寄生、菟絲子、杜仲、薏苡仁、茯苓、山藥等，使后天充足，先天得資[35]。馬武開認(rèn)為在治療AS時(shí)不可拘泥于一臟一腑，應(yīng)當(dāng)重視腎與脾的相互影響，常用薏苡仁、淫羊藿、肉豆蔻、制附片、大棗等健脾益氣、補(bǔ)腎助陽[36]。

王瑞瑞等[37]將60例腎虛督虧、脾病濕困型AS患者隨機(jī)分為2組各30例，治療組予溫腎健脾定脊湯（鹿角片、巴戟天、獨(dú)活、桑寄生、威靈仙、防風(fēng)、白術(shù)等），對(duì)照組予塞來昔布膠囊，療程均為3個(gè)月，結(jié)果顯示治療組總有效率為100.0%，顯著優(yōu)于對(duì)照組83.3%，且治療組中醫(yī)證候積分、西醫(yī)癥情指標(biāo)改善程度優(yōu)于同期對(duì)照組。傅衛(wèi)燕等[38]將70例AS患者采用盲選法分為觀察組（溫腎健脾定脊湯+針灸）和對(duì)照組（柳氮磺吡啶），治療3個(gè)月后，觀察組BASDAI、BASMI評(píng)分及紅細(xì)胞沉降率、CRP、IgA、基質(zhì)金屬蛋白酶-3等水平均低于對(duì)照組。谷慧敏等[39]用敦復(fù)湯加減治療脾腎陽虛型AS患者69例，發(fā)現(xiàn)與服用雙氯芬酸鈉緩釋片西藥組73例相比，中藥組不僅療效明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。以上結(jié)果表明從腎脾同調(diào)論治AS療效肯定。

3基礎(chǔ)研究

3.1從腎論治強(qiáng)直性脊柱炎實(shí)驗(yàn)研究

AS病理機(jī)制涉及免疫失調(diào)、骨破壞與骨形成等多個(gè)方面。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥如淫羊藿、杜仲等對(duì)骨代謝的多條信號(hào)通路具有良好調(diào)控作用。邱冬妮[40]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方通過破骨細(xì)胞通路及Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路作用于AS，既可對(duì)AS骨破壞起抑制作用，也能抑制成骨細(xì)胞過度分化，避免局部異位骨化。易浩等[41]利用脂多糖刺激RAW264.7細(xì)胞構(gòu)建體外炎癥模型，分別觀察補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方和塞來昔布對(duì)該模型的影響，結(jié)果表明補(bǔ)腎強(qiáng)督治僂方具有顯著抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，其機(jī)制包括抑制巨噬細(xì)胞M1型極化、調(diào)節(jié)IL-23/IL-17并抑制炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6等表達(dá)。該方主要成分川續(xù)斷皂苷Ⅵ還有抑制MC3T3-E1細(xì)胞成骨分化相關(guān)因子、堿性磷酸酶活性和礦化功能作用[42]。辛昊洋[43]用獨(dú)附方（制川烏、獨(dú)活、白附子、杜仲、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、川牛膝、黃芪等）治療AS療效滿意，藥理研究顯示烏頭堿是其抗炎止痛的有效成分，能夠通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸降低機(jī)體IL-1α、IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子水平。獨(dú)活寄生湯也是治療AS的常用方劑，其主要成分如槲皮素、山柰酚、柚皮素、漢黃芩素等具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、預(yù)防骨質(zhì)疏松等作用[44]。綜上，從腎論治AS可以通過多途徑、多通路發(fā)揮改善病情的作用。

3.2從脾論治強(qiáng)直性脊柱炎實(shí)驗(yàn)研究

方妍妍等[45]分離AS患者外周血單核細(xì)胞并通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊具有類AMD3100（CXCR4抑制劑）樣作用，能夠抑制VEGFA/SDF-1/CXCR4通路表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，抑制AS患者血小板活化。汪四海等[46]認(rèn)為中醫(yī)健脾單元療法減輕AS臨床癥狀、改善相關(guān)指標(biāo)的機(jī)制主要為調(diào)節(jié)血清BGP和TRACP水平，糾正