藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）

〔GCP〕各期臨床試驗方案設(shè)計要點II期；臨床試驗方案應(yīng)包括依次進展的三局部，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗方案。I期臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：⑴首頁；⑵試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名〔INN〕、構(gòu)造式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理爭論結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果；⑶爭論目的；⑷試驗樣品，包括樣品名稱、號、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報告單；⑸受試者選擇，包括志愿受試者來源、人選標(biāo)準(zhǔn)、排解標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書；⑺工期試驗方案、病例報告表〔CRFs〕及知情同意書應(yīng)報送醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批準(zhǔn)后才能開頭I期臨床試驗⑻試驗設(shè)計與爭論方法〔要點見后〕；⑼觀看指標(biāo)〔見后〕；⑽數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析；⑾總結(jié)報告；⑿末頁。單次給藥耐受性試驗設(shè)計與爭論方法要點①一般承受無比照開放試驗，必要時設(shè)勸慰劑比照組進展隨機雙官比照試驗。②最小初試劑量按Blackwell改進法計算并參考同類藥物臨床用量進展估算〔1998：298〕。③最大劑量組確實定〔相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限〕。④劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開頭逐組進展試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開頭下一個劑量，每人只承受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進展劑量遞增連續(xù)試驗。⑤方案設(shè)計時需對試驗藥物可能消滅的不良反響有充分的生疏和估量，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。⑥與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表〔Case Reportforms,CRFs〕、流程圖〔Chart〕與各項觀看指標(biāo)。單次給藥藥代動力學(xué)試驗設(shè)計與爭論方法要點①劑量選擇選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應(yīng)與預(yù)備進展臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3②受試者選擇選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名安康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。③試驗設(shè)計承受三向穿插拉丁方設(shè)計。全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別承受不同劑量的試驗藥，3次試驗后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的挨次承受過高、中、低三個劑量，57~105三向穿插拉丁方方案隨機分組第一次試驗劑量其次次試驗劑量第三次試驗劑量第一組低中高其次組中高低第三組高低中④生物樣本選擇適宜的分別測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)具體寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠與出廠日期。⑤藥代動力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法·準(zhǔn)確度〔Precision〕：CV%應(yīng)<10%，最好<5%?！ぶ貜?fù)性〔Reproducibility〕：CV%應(yīng)<10%?！れ`敏度〔Sensitivity〕：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能到達準(zhǔn)確度考核要求?！せ厥章省睷ecovery〕：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣70%?！ぬ禺愋浴睸pecificity〕：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。·相關(guān)系數(shù)〔CorrelationCoefficient〕：應(yīng)用兩種方法測定時，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。SDA⑦藥代動力學(xué)爭論總結(jié)報告應(yīng)供給·爭論設(shè)計與爭論方法。·測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果?！っ棵茉囌呓o藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時曲線圖?！λ盟幋鷦恿W(xué)參數(shù)進展分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。2.3.1.3連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗設(shè)計與爭論方法要點①受試者選擇8~10名安康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項安康檢查觀看工程同單次給藥耐受性試驗。242472〔第四天〕及給藥7天后〔第八天即停藥后24小時〕進展全部檢查，檢查工程與觀看時間點應(yīng)符合審評要求〔包括國內(nèi)、國際〕。③全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，承受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時進標(biāo)準(zhǔn)1次或2次，間隔127Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計要求Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下根本原則與指導(dǎo)原則①《赫爾辛基宣言》②我國《藥審批方法》?！端帉徟椒ā酚?98571公布施行，1998年修訂，修訂后的《藥審批方法》于1999年3月12日經(jīng)國家藥品監(jiān)視治理局〔SDA〕審議批準(zhǔn)并于1999年5月1日公布施行。③我國GCP指導(dǎo)原則。我國《藥品臨床試驗治理標(biāo)準(zhǔn)》〔試行〕于1998年3月2日公布施行。1999年SDA組織專家進展修訂，修SDA④WHO的GCP1993年WHO的GCP指導(dǎo)原則草案廣泛征求意見，1993年11月在WHO1995年正式公布于WHO刊物中?！睺heUseofEssentialDrugs.TechRepSerNo.850,1995:97〕⑤ICH-GCP指導(dǎo)原則。進展國外一類藥〔特別是ICH成員國的一類藥〕臨床試驗時，除執(zhí)行我國各項指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚ICH-GCP⑥我國《藥〔西藥〕臨床爭論指導(dǎo)原則》。各類藥臨床試驗中各項技術(shù)要求至少要到達該藥臨床爭論指導(dǎo)原則中規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面考慮要點①臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾點。·赫爾辛基宣言倫理原則。·GCP指導(dǎo)原則?！DA注冊要求。②臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認(rèn)真評估試驗的利益與風(fēng)險。③確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。④臨床試驗方案〔Protocol〕、病例報告表〔CRFs〕與受試者知情同意書〔InformedConsentForm〕均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。⑤治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書。⑥參與試驗的醫(yī)生應(yīng)時刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)。⑦每個參與試驗的爭論人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。⑧臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量把握系統(tǒng)。Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計中科技方面考慮要求⑴試驗方案設(shè)計時應(yīng)充分考慮到GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)科技方面的規(guī)定；應(yīng)符合《藥臨床爭論指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技SDA《藥審批方法》中規(guī)定的注冊要求。⑵應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀看療效與不良反響的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正?；蛱貏e的標(biāo)準(zhǔn)。⑶Ⅱ期試驗必需設(shè)比照組進展盲法隨機比照試驗，常承受雙盲隨機平行比照試驗〔Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial〕。雙盲法試驗申辦者需供給外觀、色香味均需全都的試驗藥與比照藥，并只標(biāo)明A藥B藥，試驗者與受試者均不知A藥與B藥何者為試驗藥。如制備A、B兩藥無區(qū)分確有困難時，可承受雙盲雙模擬法〔Double-Blind,DoubleDummyTechnique〕，即同時制備與A藥全都的勸慰劑〔C〕，和與B藥全都的勸慰劑〔D〕，兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服A+D，另一組服B+C，兩組之間所服藥物的我觀與色香味均無區(qū)分。⑷Ⅱ期臨床病例數(shù)估量〔AssessmentofTrialSize〕。·各期臨床試驗病例數(shù)需符合SDA規(guī)定要求，Ⅱ期試驗按規(guī)定需進展100100例共計200例?！ひ罁?jù)試驗需要，按統(tǒng)計學(xué)要求估算試驗例數(shù)。如試驗藥療效明顯超過比照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于比照藥具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，可按2.2.3.2⑸病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)〔InclusionCriteria〕、病例排解標(biāo)準(zhǔn)〔ExclusionCriteria〕與病例退出標(biāo)準(zhǔn)〔WithdrawalCriteria〕。依據(jù)不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。⑹劑量與給藥方法〔DosageandAdministration〕。⑺療效評價〔AssessmentofEfficacy〕4級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈〔Cure〕、顯效〔MarkedlyImprovement〕、進步〔Improvement〕、無效〔Failure〕?！踩龜?shù)+顯效例數(shù)〕/可供評價療效總例數(shù)×100=總有效率〔%〕⑻不良反響評價〔EvaluationofAdverseDrugReactions〕?！っ咳沼^看并記錄全部不良大事〔AdverseEvent〕。·嚴(yán)格執(zhí)行嚴(yán)峻不良大事報告制度。嚴(yán)峻不良大事為：死亡、威逼生命、致殘或喪失〔局部喪失〕生活力氣、需住院治療、延長住院時間、導(dǎo)致先天畸形。覺察嚴(yán)峻不良事悠揚需在24小時內(nèi)報告申辦者與主要爭論者，并馬上報告?zhèn)惱砦瘑T會與當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)視治理部門?！げ涣即笫屡c試驗藥的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)〔表6〕表6不良大事與試驗藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)57級評定確定有關(guān)確定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)很可能無關(guān)確定無關(guān)可能無關(guān)確定無關(guān)無法評定⑼病人依從性〔PatientCompliance〕。門診病例很難滿足依從性要求，試驗設(shè)計時應(yīng)盡量削減門診病例入選比例。對入選門診病例應(yīng)實行必要措施以提高其依從性。⑽病例報告表〔CaseReportForms,CRFs〕。病例報告表的設(shè)計面與試驗方案設(shè)計全都，應(yīng)到達完整、準(zhǔn)確、簡明、清楚等要求。⑾數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析〔 DataManagementandStatisticalAnalysis〕。應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要到達統(tǒng)計學(xué)要求。⑿總結(jié)報告〔FinalReport〕。試驗設(shè)計時應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗結(jié)果比較包括：各種記分、評分的標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例根底資料比較應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)顯著差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反響率比較；兩組不良反響臨床與試驗室轉(zhuǎn)變統(tǒng)計分析，等等。Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計要求SDA在1999年5月1日公布施行的《藥審批方法》中規(guī)定應(yīng)在藥申報生產(chǎn)前完成。在Ⅱ期臨床試驗之后，緊接著進展Ⅲ期臨床試驗。②Ⅲ期臨床試驗病例數(shù)《藥審批方法》規(guī)定，試驗組≥300例，未具體規(guī)定比照組的例數(shù)。可依據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗組100例、設(shè)比照組100例〔1:1〕，試驗組另2002種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗組與比照組各200例〔1:1〕，試驗組別100例不設(shè)比照，進展無比照開放試驗。假設(shè)有條件，試驗組300例全部設(shè)比照固然最好。假設(shè)國家藥品監(jiān)視治理局依據(jù)品種的具體狀況明確規(guī)定了比照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進展比照試驗。小樣本臨床1:1如試驗?zāi)康臑榕卸ㄔ囼炈幨欠耧@著優(yōu)于比照藥，則可按以上2.2.3.2③Ⅲ期臨床試驗中比照試驗的設(shè)計要求。原則上與Ⅱ期盲法隨機比照試驗一樣，但Ⅲ期臨床的比照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進展隨機比照開放試驗〔RandomizedControlledOpenLabeledClinicalTrial〕。某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^看確定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療