醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)-章6-臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

DesignofClinicTrial我國SARS疫苗研究臨床試驗(yàn)揭秘

疫苗研制（一）研究目的：評價(jià)疫苗的安全性評價(jià)疫苗免疫原性（二）研究對象：實(shí)行自愿報(bào)名、知情同意、遵從入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；共篩選受試者36人，為21～40歲的健康成人

（三）研究方法：隨機(jī)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)12名受試者接種16SU試驗(yàn)疫苗，12名受試者接種32SU試驗(yàn)疫苗，12名受試者接種對照疫苗。受試者一共接種兩針疫苗，中間間隔28天。定期接受隨訪和相關(guān)的血、尿、胸片以及血清抗體的檢查。

（四）研究結(jié)果之一：

36位受試者均未出現(xiàn)異常反應(yīng)。試驗(yàn)組24人中曾有5人出現(xiàn)輕微反應(yīng)——腹瀉（對照組12人中有2人也出現(xiàn)了腹瀉，兩組的發(fā)生率沒有明顯差別）；還有1例曾在接種后12小時(shí)一過性地出現(xiàn)了37.4℃的低熱，但很快恢復(fù)正常。（四）研究結(jié)果之二：試驗(yàn)組中有2例在接種后的第14天即產(chǎn)生了SARS抗體，第35天已經(jīng)有超過50％的受試者出現(xiàn)了抗體，第42天血清抗體檢測陽性率則達(dá)到了100％，試驗(yàn)結(jié)果令人滿意。（五）研究結(jié)論：我國首創(chuàng)的SARS疫苗一期臨床實(shí)驗(yàn)安全可靠！臨床研究(clinicstudy)觀察性研究如：評價(jià)低劑量aspirin和vitaminE對婦女心血管疾病和腫瘤的危險(xiǎn)和益處干預(yù)性研究10NIH分類預(yù)防試驗(yàn)（藥物，維生素，疫苗，礦物質(zhì)以及生活方式）篩選試驗(yàn)診斷試驗(yàn)治療試驗(yàn)生活質(zhì)量試驗(yàn)11臨床科研設(shè)計(jì)分類分類設(shè)計(jì)方案病因研究隨機(jī)對照試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究、病例對照研究臨床療效評估隨機(jī)對照試驗(yàn)、自身前后對照、交叉研究診斷試驗(yàn)評估與標(biāo)準(zhǔn)診斷（金指標(biāo)）相對照預(yù)后和自然病程評估隊(duì)列研究疾病在人群中的定量分布橫斷面研究特殊病例描述和介紹病例報(bào)告、病例分析131.1實(shí)驗(yàn)(介入)的概念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是指將來自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，研究者對實(shí)驗(yàn)組施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)病（或死亡）情況或健康狀況有無差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。來自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組，研究對象進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M的機(jī)會(huì)均等，從而提高兩組的可比性或均衡性設(shè)立對照，同分析性調(diào)查141.臨床試驗(yàn)clinicaltrial在醫(yī)院或其他醫(yī)療環(huán)境下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。接受處理或某種預(yù)防措施的基本單位與個(gè)體分組試驗(yàn)一樣是個(gè)人，但不同的是個(gè)體分組試驗(yàn)研究對象是尚未患所研究疾病的個(gè)體，而臨床試驗(yàn)的研究對象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于對某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)和評價(jià)。臨床試驗(yàn)研究對象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無效無效有效對照組

有效162.1臨床實(shí)驗(yàn)（ClinicTrial）按實(shí)驗(yàn)方法，運(yùn)用隨機(jī)分配的原則將試驗(yàn)對象（患者）分為試驗(yàn)組和對照組，給前者某種治療措施，不給后者這些措施或給以安慰劑或常規(guī)治療，經(jīng)過一段時(shí)間后觀察兩組的臨床過程及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等指標(biāo)，從而評價(jià)干預(yù)措施的效果。目的是評價(jià)臨床治療、預(yù)防措施的效果和病因研究。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)randomizedcontroltestRCT應(yīng)用最廣泛182.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)暴露疾病干預(yù)結(jié)局通常一次實(shí)驗(yàn)只解決一個(gè)問題。不同的研究目的新藥（設(shè)備）不同的劑量已有藥物針對新的疾病類型與“金標(biāo)準(zhǔn)”“標(biāo)準(zhǔn)療法”比較兩種藥物或者設(shè)備的相互比較19202.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)干預(yù)措施：藥物、療法、手段性質(zhì)、強(qiáng)度和實(shí)施方法212.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)試驗(yàn)必須證實(shí)確屬對人體無害研究對象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應(yīng)排除222.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)選擇研究對象的主要原則代表性診斷標(biāo)準(zhǔn)其他要點(diǎn)設(shè)立對照組232.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)研究因素的有效率和研究疾病的發(fā)生率以往研究結(jié)果預(yù)試驗(yàn)I型錯(cuò)誤(a)的概率II型錯(cuò)誤(b)的概率單雙側(cè)檢驗(yàn)分組數(shù)量=0.01所需樣本量大于=0.05=0.10所需樣本量大于=0.20單側(cè)檢驗(yàn)所需樣本量比雙側(cè)檢驗(yàn)少分組數(shù)量越多所需樣本量越大臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

非連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：所謂非連續(xù)變量是指計(jì)數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：HIV病毒負(fù)荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計(jì)量資料

σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差；d：為兩組主要評價(jià)指標(biāo)均值之差

262.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)觀察期限：藥物預(yù)防試驗(yàn)慢性病試驗(yàn)結(jié)局變量：發(fā)病率、死亡率、傷殘率等相關(guān)性特異性客觀性真實(shí)性和可靠性272.2臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)明確實(shí)驗(yàn)研究目的確定研究因素選擇研究對象估計(jì)樣本含量確定實(shí)驗(yàn)結(jié)局和觀察主要評價(jià)指標(biāo)計(jì)數(shù)指標(biāo)評價(jià)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…評價(jià)預(yù)防措施抗體陽性率保護(hù)率效果指數(shù)發(fā)病率感染率…計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…效應(yīng)指標(biāo)28有效率（effectiverate）

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

保護(hù)率

（protectiverate，PR）

治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù)29資料的整理30中間結(jié)局變量慢性非傳染性疾病評價(jià)指標(biāo)常用人群知識、態(tài)度、行為的改變行為危險(xiǎn)因素的變化生存質(zhì)量的變化干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評價(jià)31美國人群中血清膽固醇升高和吸煙（均為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素）很普遍，確定高危人群就必須對人群進(jìn)行詳細(xì)的篩查。這樣做不但費(fèi)用高，而且需要人群的大力配合。在這種情況下，就應(yīng)該采取針對整個(gè)人群的干預(yù)措施以降低危險(xiǎn)因子的暴露（危險(xiǎn)因子可通過現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)）。通過降低人群對危險(xiǎn)因子的暴露，就可以降低人群中疾病的發(fā)病率。由于非傳染性疾病的潛伏期常以年計(jì)，因此社區(qū)試驗(yàn)經(jīng)常用中間結(jié)局的指標(biāo)來評估危險(xiǎn)因素暴露水平是否降低。2.3臨床試驗(yàn)分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)獲得初步的功效，毒性和藥物動(dòng)力學(xué)信息322.3臨床試驗(yàn)分期Phase0微劑量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受與代謝PhaseIIRCT，20-300療效與安全性IIA評價(jià)需要的劑量IIB評價(jià)某種劑量的功效PhaseIIIRCT，多中心試驗(yàn)300-3000PhaseIV上市后監(jiān)測試驗(yàn)：藥物警戒33343.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對照盲法隨機(jī)化的概念包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：隨機(jī)抽樣，是指每個(gè)個(gè)體都有同等的機(jī)會(huì)被抽取作為研究對象；隨機(jī)分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。353.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對照盲法隨機(jī)化分組：是將研究對象隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組，使每個(gè)研究對象都有同等機(jī)會(huì)被分配到各組中去，以平衡兩組中已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚。363.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對照盲法分組原則嚴(yán)格的隨機(jī)化分組兩組的均衡性要好兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、標(biāo)準(zhǔn)和措施應(yīng)一致研究者對兩組的重視程度應(yīng)一致隨機(jī)分組方法簡單隨機(jī)分組分層隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組373.臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則隨機(jī)化對照盲法目的是為了比較。