《西藥專業(yè)知識(shí)一》6章

全國(guó)執(zhí)業(yè)藥師考試《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》主講人：魏倩第6章、生物藥劑學(xué)第一節(jié)、藥物體內(nèi)過程基礎(chǔ)知識(shí)第二節(jié)、藥物的胃腸道吸收第三節(jié)、藥物的非胃腸道吸收第四節(jié)、藥物的分布、代謝和排泄第6章生物藥劑學(xué)第一節(jié)藥物體內(nèi)過程基礎(chǔ)知識(shí)知識(shí)點(diǎn)一：藥物從吸收到消除的過程知識(shí)點(diǎn)二：藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)知識(shí)點(diǎn)一、藥物從吸收到消除的過程大綱要求：藥物吸收、分布、代謝、排泄、轉(zhuǎn)運(yùn)、處置、消除的定義和意義知識(shí)點(diǎn)一、藥物從吸收到消除的過程吸收：藥物進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射等血管內(nèi)給藥方式?jīng)]有吸收過程。分布：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。代謝：藥物在吸收過程或進(jìn)人體循環(huán)后，受體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。排泄：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。知識(shí)點(diǎn)一、藥物從吸收到消除的過程轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物的吸收、分布和排泄過程處置：分布、代謝和排泄過程總和消除：代謝與排泄過程合稱吸收過程決定藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度與量，分布過程影響藥物是否能及時(shí)到達(dá)與疾病相關(guān)的組織和器官，代謝與排泄過程關(guān)系到藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間。藥物的體內(nèi)過程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度，進(jìn)而影響療效。知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)大綱要求：1.生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)2.藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜的結(jié)構(gòu)生物膜主要由類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類所組成。生物膜性質(zhì)：不對(duì)稱性、流動(dòng)性和半透性知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（二）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是物質(zhì)從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域的轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，轉(zhuǎn)運(yùn)過程不需要載體，不消耗能量。膜對(duì)通過的物質(zhì)無(wú)特殊選擇性，不受共存的其他物質(zhì)的影響，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括濾過和簡(jiǎn)單擴(kuò)散。知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(1)濾過：細(xì)胞膜上存在膜孔，大多數(shù)膜孔孔徑約0.4nm，腎小球與毛細(xì)血管內(nèi)皮的細(xì)胞膜孔徑較大。水溶性的小分子物質(zhì)依靠膜兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓通過孔道，如藥物通過腎小球膜的濾過過程。(2)簡(jiǎn)單擴(kuò)散：生物膜為類脂雙分子層，所以解離度小、脂溶性大的藥物易吸收。但脂溶性太強(qiáng)時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)亦會(huì)減少。藥物的擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)藥物的濃度梯度、藥物的脂水分配系數(shù)及藥物在膜內(nèi)的擴(kuò)散速度。藥物大多數(shù)以這種方式通過生物膜。知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2．載體轉(zhuǎn)運(yùn)由載體介導(dǎo)有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散兩種方式(1)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有如下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③轉(zhuǎn)運(yùn)速度與載體量有關(guān)，往往可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象；知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)⑤受抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥具有結(jié)構(gòu)特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，維生素B12在回腸末端部位吸收。一些生命必需物質(zhì)（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機(jī)酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型化合物等，能通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(2)易化擴(kuò)散：又稱中介轉(zhuǎn)運(yùn)，具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征：對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競(jìng)爭(zhēng)性抑制；也有飽和現(xiàn)象。與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不同之處在于：易化擴(kuò)散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速率大大超過被動(dòng)擴(kuò)散。在小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血腦屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中，單糖類和氨基酸等高極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。知識(shí)點(diǎn)二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)3．膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)攝取液體稱為胞飲，攝取的是微?；虼蠓肿游镔|(zhì)稱吞噬，大分子物質(zhì)從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外稱為胞吐。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是蛋白質(zhì)和多肽的重要吸收方式，并且有一定的部位特異性（如蛋白質(zhì)在小腸下段的吸收最為明顯）。微粒給藥系統(tǒng)可通過吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞。第二節(jié)、藥物的胃腸道吸收知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素大綱要求：1.胃腸道的生理環(huán)境2.循環(huán)系統(tǒng)的生理因素3.食物對(duì)藥物吸收的影響4.特殊人群的藥物吸收特點(diǎn)知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素一、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道主要包括胃、小腸和大腸三部分胃液含以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%~0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。胃黏膜表面雖然有許多褶壁，但由于缺乏絨毛，故吸收面積有限，除一些弱酸性藥物有較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收較差。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，小腸黏膜面上分布有許多環(huán)狀褶皺，并有大量指狀突起的絨毛，擁有很大的表面積。十二指腸具有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，有利于維持藥物和血液的濃度差。小腸液的pH約5-7，是弱堿性藥物吸收的理想環(huán)境。藥物可以通過被動(dòng)擴(kuò)散途徑吸收，小腸也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素大腸是由盲腸、結(jié)腸和直腸組成。黏膜上沒有絨毛，有效吸收表面積比小腸小得多，藥物吸收也差。結(jié)腸是治療結(jié)腸疾病的釋藥部位，多肽類藥物可以結(jié)腸作為口服的吸收部位。直腸血管豐富，是栓劑給藥的吸收部位。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素二、影響藥物吸收的生理因素1.

胃腸液的成分和性質(zhì)胃液的pH約為1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。水和食物會(huì)影響胃液pH，空腹時(shí)胃液pH約為0.9~1.5,進(jìn)食后pH可上升到3.0~5.0左右。疾病也會(huì)影響胃液的pH。小腸的pH通常為5~7，有利于弱堿性藥物的吸收。大腸黏膜分泌的腸液的pH約為8.3~8.4。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行吸收的，一般不受消化道pH變化的影響。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素胃腸液中含有膽鹽，能增加難溶性藥物的溶解，提高藥物的藥物吸收速率和程度。同時(shí)可與一些藥物形成難溶性鹽，降低藥物吸收，例如新霉素、制霉菌素和多黏菌素E口服不吸收，治療腸道疾病。胃腸道黏液中含有的黏蛋白可與藥物結(jié)合，影響藥物吸收。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素2．胃腸道運(yùn)動(dòng)(1)胃腸道蠕動(dòng)：胃蠕動(dòng)使食物和藥物充分混合，同時(shí)有分散和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，同時(shí)將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素腸的運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加已溶解的藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，藥物吸收愈好。腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)的患者對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物和對(duì)溶解極慢的藥物的消化道吸收差。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素(2)胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。1)胃排空速率快：①主要在胃吸收的藥物吸收會(huì)減少，例如水楊酸鹽；②主要在腸道吸收的藥物吸收會(huì)加快或增多，如阿司匹林、地西泮、左旋多巴等；③在胃內(nèi)易破壞的藥物破壞減少，吸收增加，如紅霉素、左旋多巴；知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素④作用點(diǎn)在胃的藥物，作用時(shí)間會(huì)縮短，療效可能下降，如氫氧化鋁凝膠、三硅酸鎂、胃蛋白酶、硫糖鋁等；⑤需要胃內(nèi)溶解的藥物和某些難以溶解的藥物吸收會(huì)減少，例如螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪等；⑥在腸道特定部位吸收的藥物，由于入腸過快，縮短它們?cè)谀c中特定部位的吸收時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致吸收減少。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素2)胃排空速率慢則相反，需立即產(chǎn)生作用的藥物，如止痛藥，胃排空延遲會(huì)影響藥效的及時(shí)發(fā)揮。胃排空緩慢亦將延遲腸溶制劑療效的出現(xiàn)。對(duì)需在十二指腸通過載體轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主動(dòng)吸收的藥物，如核黃素等，由于胃排空緩慢，核黃素連續(xù)不斷緩慢地通過十二指腸，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不易產(chǎn)生飽和，使吸收增多。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素3)胃排空速率隨胃內(nèi)容物體積的增大而增大。當(dāng)胃中充滿內(nèi)容物時(shí)，對(duì)胃壁產(chǎn)生較大的壓力，胃所產(chǎn)生的張力也大，因而促進(jìn)胃排空。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素4)影響胃排空速率的因素：①食物的物理性狀和化學(xué)組成。稀的軟體食物胃排空速率快。糖類的排空時(shí)間較蛋白質(zhì)為短，蛋白質(zhì)又較脂肪為短，混合食物由胃全部排空通常需要4~6小時(shí)。②胃內(nèi)容物的黏度、滲透壓也會(huì)影響胃排空速度，隨著內(nèi)容物的黏度和滲透壓增高，胃排空速率減小，胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素③服藥時(shí)飲用大量水，可促進(jìn)胃排空而有利于藥物的吸收。例如口服阿司匹林時(shí)飲水量由75ml增加至150ml，吸收速度亦增加一倍。因?yàn)樵黾语嬎?，胃?nèi)容物體積增大和滲透壓降低，加快了胃排空速率，進(jìn)入小腸后藥物的稀溶液可與腸壁充分接觸，也有利于藥物的吸收。④一些藥物能影響胃排空速率，如抗膽堿藥普羅本辛、麻醉藥嗎啡、解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、β-腎上腺素能藥異丙腎上腺素等能減小胃排空速率，而β受體阻滯劑普萘洛爾能增加胃排空速率。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素3.循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)胃腸道吸收的藥物通過門靜脈，進(jìn)入肝臟繼而進(jìn)入體循環(huán)。藥物吸收通過胃腸道黏膜時(shí)，可能被黏膜中的酶代謝。進(jìn)入肝臟后，亦可能被肝臟豐富的酶系統(tǒng)代謝。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“首過代謝”或“首過效應(yīng)”。藥物的首過效應(yīng)越大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也越小，藥效受到明顯的影響。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素在胃的吸收中，血流量可影響胃的吸收速度，服藥同時(shí)飲酒，藥物吸收量可能增加。但在小腸中不顯著，因?yàn)樾∧c黏膜有充足的血流量。一些油脂或結(jié)構(gòu)與脂肪類似的藥物及大分子藥物，較易進(jìn)入沒有基膜的毛細(xì)淋巴管，通過淋巴液進(jìn)入全身循環(huán)。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首過效應(yīng)的影響。食物中的脂肪能加速淋巴液流動(dòng)，使藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素4.食物①食物消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸道內(nèi)的體液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢；②增加胃腸道內(nèi)容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，使藥物吸收變慢；③延長(zhǎng)胃排空時(shí)間；④食物（特別是脂肪）促進(jìn)膽汁分泌，增加難溶性藥物的吸收；⑤改變胃腸道pH，影響弱酸弱堿性藥物吸收；⑥與藥物產(chǎn)生物理或化學(xué)相互作用，影響吸收。食物通過影響胃排空，提高一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素5.胃腸道代謝作用胃液中含有胃蛋白酶，小腸中含有胰腺分泌的脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶。胃蛋白酶和胰蛋白酶可降解多肽與蛋白類藥物，使它們口服無(wú)效。結(jié)構(gòu)與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)類似的藥物，如核苷類與脂肪酸類對(duì)這些酶也較敏感。脂肪酶會(huì)影響以脂肪或蠟類為基質(zhì)的制劑中藥物的釋放。結(jié)腸中分布豐富的菌群，所分泌的酶類影響結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)中藥物的釋放。知識(shí)點(diǎn)一、影響吸收的生理因素6．疾病因素疾病可造成生理功能紊亂而影響藥物的吸收。疾病引起的胃腸道pH的改變會(huì)干擾藥物吸收。胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、部分或全部胃切除、肝臟疾病等都影響藥物從消化道吸收。此外，孕婦、兒童、老年人等特殊人群也存在如胃酸分泌改變、甲狀腺功能變化等，從而影響藥物經(jīng)胃腸道吸收。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素大綱要求：藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物吸收的影響知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素（一）影響藥物吸收的物理化學(xué)因素1．脂溶性和解離度消化道吸收部位的藥物分子型比例是由吸收部位的pH和藥物本身的pKa決定的（具體見“第二章，第一節(jié)，二、藥物的酸堿性、解離度和pKa對(duì)藥效的影響”）。pKa>3.0的酸及pKa<7.8的堿容易吸收。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素2.溶出速度固體藥物制劑必須經(jīng)崩解，藥物溶解釋放后才可能被吸收。崩解度不能反映固體制劑崩解成小顆粒后的溶出速度。對(duì)一些難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物，其吸收過程往往受藥物溶出速度所限制，溶出速度成為影響藥物吸收的主要原因。溶出速度能直接影響藥物起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，比崩解度更能反映出制劑質(zhì)量的本質(zhì)。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素溶出速度的理論是基于Noyes-Whitney的擴(kuò)散溶解理論。即：dC/dt=DS（Cs-C）/h式中D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S為固體藥物的表面積，Cs為藥物的溶解度，C為t時(shí)間時(shí)藥物濃度，h為擴(kuò)散層的厚度。增加藥物顆粒的表面積和溶解度可增加藥物的溶出速率。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素(1)粒子大?。核幬镱w粒的表面積與顆粒直徑成反比。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加快。因此，可采用藥物微粉化技術(shù)。如研磨、機(jī)械粉碎、氣流粉碎或制成固體分散體等。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素對(duì)水溶性或弱堿性藥物，增加比表面積沒有多大的價(jià)值，因?yàn)槿鯄A性藥物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影響。對(duì)胃液中不穩(wěn)定的藥物如埃索美拉唑鎂、胰酶等，粒子直徑越小越易分解，反而降低其療效，故不宜應(yīng)用微粉化技術(shù)來(lái)增加藥物溶出速度。對(duì)胃有刺激性的藥物如非甾體抗炎藥物，雖然微粉化能提高吸收，為避免對(duì)胃腸引起強(qiáng)的刺激性，也不宜用過細(xì)的粉末制備口服制劑。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素(2)濕潤(rùn)性：疏水性藥物接觸角大，表面難以被水潤(rùn)濕，有效溶出表面積小，影響藥物的溶出。設(shè)計(jì)制劑時(shí)往往加入表面活性劑促進(jìn)粉末表面的潤(rùn)濕，提高藥物的溶出。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素(3)多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無(wú)定型。一般穩(wěn)定型的結(jié)晶熵值最小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢；無(wú)定型卻與此相反，但易于轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型。亞穩(wěn)定型介于上述二者之間。亞穩(wěn)定型可以逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，但這種轉(zhuǎn)變速度比較緩慢，在常溫下較穩(wěn)定，有利于制劑的制備。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素具有多晶型的藥物制成混懸劑，貯存中可能會(huì)發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。加入高分子材料增加分散介質(zhì)黏度或加入物質(zhì)吸附在結(jié)晶上，可以阻滯或延緩晶型的轉(zhuǎn)變，如甲基纖維素、聚氧乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠等都有延緩作用。加入聚山梨酯80等表面活性劑，吸附在結(jié)晶表面，干擾新晶核的形成，延緩晶型的轉(zhuǎn)變。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素(4)溶劑化物：某種藥物帶有溶劑而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。溶劑為水則稱為水合物，不帶水的稱為無(wú)水物。多數(shù)情況下在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物<無(wú)水物<有機(jī)溶劑化物的順序增加。如氨芐西林無(wú)水物比水合物的溶解度大，在30℃時(shí)無(wú)水物的溶解度為12mg/ml，三水物的溶解度為8mg/ml，在體內(nèi)也是無(wú)水物的血藥濃度比水合物高。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素(5)提高溶出速度的方法：粉末納米化、使用表面活性劑、成鹽或親水性前體藥物、固體分散體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物等方法。制成鹽可增加藥物的溶解度，也可增加難溶性藥物的吸收。如降血糖藥甲苯磺丁脲的鈉鹽有較大的溶解度，因此顯效快。如灰黃霉素的聚乙烯吡咯烷酮固體分散體的溶出速度為灰黃霉素微晶的7~11倍。知識(shí)點(diǎn)二、影響吸收的藥物因素3．藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性利用包衣技術(shù)能防止胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失效。制成藥物的衍生物或前體藥物能提高藥物在胃腸道的穩(wěn)定性。如青霉素水解半衰期與pH有關(guān)，pH為1時(shí)半衰期是33秒鐘，pH為2時(shí)約4分鐘，它的吸收受胃液pH和胃內(nèi)滯留時(shí)間的影響很大。氨芐西林在pH為1時(shí)的半衰期為5小時(shí)，即使在胃酸中也遠(yuǎn)比青霉素穩(wěn)定，因此它可口服給藥。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素大綱要求：藥物劑型與制劑因素對(duì)藥物吸收的影響知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素1．劑型對(duì)藥物吸收的影響劑型不同，藥物用藥部位及吸收途徑可能不一樣。不同口服劑型，藥物從制劑中的釋放速度不同，其吸收的速度和程度也往往相差很大。一般認(rèn)為口服劑型藥物的生物利用度的順序?yàn)椋喝芤簞?gt;混懸劑>膠囊劑>片劑>包衣片。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(1)溶液型制劑：口服溶液型制劑藥物的吸收比口服其他制劑快而完全，生物利用度高。影響溶液中藥物吸收的因素有：溶液的黏度、滲透壓、絡(luò)合物的形成、膠團(tuán)的增溶作用及化學(xué)穩(wěn)定性等。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(2)乳劑：乳劑能使油相高度分散，有利于藥物的溶解和吸收。某些藥物乳劑的吸收較混懸劑為快。乳劑中含有的乳化劑，還具有改善胃腸黏膜的性能，從而促進(jìn)藥物吸收。乳劑中的油脂可以促進(jìn)膽汁分泌，有助于難溶性藥物的溶解和吸收。油脂性物質(zhì)可通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，有利于提高抗腫瘤藥物的治療效果。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(3)混懸劑：混懸劑中的難溶性藥物在胃腸道中的吸收比溶液劑慢，但比膠囊劑、片劑、丸劑等同體制劑的吸收要好。水混懸液中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速度、脂水分配系數(shù)。水混懸液分散性優(yōu)于片劑和膠囊劑，藥物在吸收部位有大的表面積。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素影響混懸劑生物利用度的因素有藥物顆粒大小、晶型、分散溶劑種類、附加劑、黏度等?；鞈覄┲须y溶性藥物顆粒的粒徑在0.1mm~1mm時(shí)，其吸收速度受到溶出速度的限制。微粉化可減小顆粒的粒徑，增加藥物的溶出速度。多晶型藥物的混懸劑在貯藏過程中，可能發(fā)生晶型改變。在貯存時(shí)間內(nèi)無(wú)定型或亞穩(wěn)定型藥物會(huì)緩慢自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型晶型的藥物，從而改變其生物利用度。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(4)散劑：散劑容易分散，比表面積大，服用后不經(jīng)過崩解和分散過程，生物利用度比其他固體制劑好。影響散劑中藥物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速度、藥物和稀釋劑或其他成分之間的相互作用、貯存條件等。散劑吸濕性與風(fēng)化性較顯著。吸濕后的散劑會(huì)發(fā)生變化，如失去流動(dòng)性，結(jié)塊等物理變化，變色、分解或效價(jià)降低等化學(xué)變化，因而影響藥物的有效性。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(5)膠囊劑：膠囊劑的藥物吸收優(yōu)于片劑。硬膠囊殼對(duì)藥物的釋放有10~20分鐘延緩作用。膠囊中的藥物顆粒未受到?jīng)_壓，口服后藥物顆粒直接分散于胃腸液中，藥物溶于胃腸液的速率比片劑大。影響膠囊劑吸收的劑型因素有藥物顆粒大小、晶型、附加劑的選擇、藥物和附加劑間的相互作用、膠囊的保存時(shí)間和條件等。貯藏的相對(duì)濕度對(duì)膠囊的崩解性有較大的影響。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(6)片劑：影響片劑中藥物吸收的劑型因素有藥物顆粒的大小、晶型、pKa、脂溶性、片劑的崩解度及溶出等。片劑輔料和工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等影響片劑的崩解、溶出過程。片劑中藥物的釋放有崩解過程，片劑崩解后碎成粗粒，有效表面積增加，為藥物的溶出創(chuàng)造了條件。因此片劑崩解快慢，崩碎后顆粒的大小會(huì)影響藥物療效。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素2.制劑處方對(duì)藥物吸收的影響主要有主藥和輔料的理化性質(zhì)及其相互作用等。(1)液體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響①增黏劑：通常藥物的溶出度和擴(kuò)散速度與黏度呈反比關(guān)系，因而制劑的黏度往往會(huì)影響藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素②絡(luò)合物與絡(luò)合作用：絡(luò)合物形成、吸附作用以及膠團(tuán)相互作用能使藥物在吸收部位的濃度減小。絡(luò)合作用是可逆的，藥物與絡(luò)合物間存在平衡。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素③吸附劑與吸附作用：物理吸附作用包括從溶液中將到“活性”固體的表面，溶液中藥物與被吸附藥物間常藥物分子除去并轉(zhuǎn)移存在著平衡關(guān)系。但是化學(xué)吸附是不可逆的。許多藥用輔料可能具“活性”固體表面或吸附劑的作用，因而可能影響藥物的吸收。吸附物的解離趨勢(shì)大，可能只影響藥物的吸收快慢，而不影響藥物的吸收總量。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素④表面活性劑：除能降低表面張力外，還有形成膠團(tuán)增溶作用。當(dāng)表面活性劑濃度達(dá)到臨界膠束濃度以上時(shí)，由于形成膠團(tuán)使溶液中游離的藥物濃度降低，可使藥物吸收速度變小。當(dāng)膠團(tuán)中的藥物能迅速分配到溶液中，轉(zhuǎn)變成游離藥物，則藥物的吸收不受影響。另外，表面活性劑能溶解消化道上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)，改變通透性，能影響藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(2)固體制劑中的藥物和輔料的理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響①藥物顆粒大?。簻p小藥物粒徑可加快溶出速率和吸收。有些難溶性或溶解慢的藥物用微粉化原料制成制劑可以產(chǎn)生較快或更完全吸收。②固體制劑輔料：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素③制劑包衣：包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收。一些腸溶衣片的療效與胃腸道pH及在胃中的滯留時(shí)間有關(guān)。由于胃液的pH及片劑在胃中滯留時(shí)間在個(gè)體間變動(dòng)很大，因此腸溶衣制劑血藥濃度的個(gè)體差異可能也大。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(3)制劑制備工藝對(duì)藥物吸收的影響片劑制備過程比較復(fù)雜，影響療效的因素很多，各個(gè)制備工藝都可能影響藥物的吸收。如原輔料混合方法、制粒操作和顆粒質(zhì)量、壓片時(shí)的壓力等不同，能引起藥物溶出速度的差異。因而，即使崩解度相同的片劑，其溶出速度和生物利用度也可產(chǎn)生很大的差別。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素3.生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)與制劑設(shè)計(jì)(1)I型藥物的溶解度和滲透性均較大，藥物的吸收通常是很好的，只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無(wú)生物利用度問題，易于制成口服制劑。(2)Ⅱ型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，可通過增加溶解度和溶出速度的方法，改善藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)三、影響吸收的劑型因素(3)Ⅲ型藥物有較低的滲透性，生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程?？赏ㄟ^增加藥物的脂溶性來(lái)改善藥物的滲透性，或選用滲透促進(jìn)劑及合適的微粒給藥系統(tǒng)增加藥物的吸收。(4)Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，可考慮采用微粒給藥系統(tǒng)靶向給藥，或制備前體藥物改善藥物溶解度或（和）滲透性。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收大綱要求：1.注射途徑與吸收的關(guān)系2.影響注射給藥吸收的因素知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收（一）給藥部位與吸收途徑口服不吸收、在胃腸道降解、首過效應(yīng)大、胃腸道刺激性大、急救用藥或不能吞咽的患者采用注射給藥。注射途徑有靜脈、肌內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等。注射途徑不同，藥物的分散狀態(tài)及吸收的快慢不同。除關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及局部麻醉藥外，注射給藥一般產(chǎn)生全身作用。靜脈注射藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過程，生物利用度為100%。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收肌內(nèi)注射有吸收過程，藥物經(jīng)結(jié)締組織擴(kuò)散，再由毛細(xì)血管和淋巴吸收進(jìn)入血液循環(huán)。肌內(nèi)注射可以是溶液劑、混懸劑或乳劑，所用溶劑有水、復(fù)合溶劑或油等，容量一般為2~5ml。長(zhǎng)效注射劑常是油溶液或混懸劑，注射后在局部形成儲(chǔ)庫(kù)，緩慢釋放藥物達(dá)到長(zhǎng)效目的。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收皮下注射的吸收較肌內(nèi)注射慢，因皮下組織血管較少及血流速度比肌肉組織慢。一些需延長(zhǎng)作用時(shí)間的藥物可采用皮下注射，如治療糖尿病的胰島素。植入劑常植入皮下。皮內(nèi)注射是將藥物注射到真皮中，此部位血管稀且小，吸收差，只用于診斷與過敏試驗(yàn)，注射量在0.2ml以內(nèi)。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收動(dòng)脈內(nèi)注射將藥物或診斷藥直接輸入靶組織或器官。如抗腫瘤藥經(jīng)動(dòng)脈作區(qū)域性滴注，用于腫瘤治療，可提高療效和降低毒性。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收（二）影響注射給藥吸收的因素注射部位的生理因素、藥物理化性質(zhì)、制劑處方1.注射部位的生理因素：血管外注射時(shí)，注射部位的血流狀態(tài)影響藥物的吸收快慢，血流豐富部位藥物吸收快。三角肌、大腿外側(cè)、臀部的血流量依次減小，吸收速度也依次減慢。肌內(nèi)或皮下注射后，注射部位的按摩與熱敷亦能促進(jìn)藥物的吸收。運(yùn)動(dòng)使肌肉血管擴(kuò)張，使血流加快，藥物吸收加快。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收2.藥物的理化性質(zhì)：分子量很大的藥物難以通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞膜和毛細(xì)血管壁的細(xì)孔，只能以淋巴系統(tǒng)為主要吸收途徑。淋巴液的流速亦會(huì)影響水溶性大分子藥物或油溶媒注射液的吸收。3.制劑處方：混懸型注射液中藥物的溶解度可能是藥物吸收的限速因素，非水溶劑注射液的溶劑被吸收或遇水性組織液析出沉淀時(shí)，藥物的溶解度亦可能是影響吸收的主要因素。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收當(dāng)藥物與體液中的蛋白質(zhì)產(chǎn)生吸附或結(jié)合作用后，擴(kuò)散通過生物膜的游離藥物濃度降低。藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合可能是可逆的平衡過程，當(dāng)藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速率小于藥物擴(kuò)散通過生物膜的速率時(shí)，蛋白結(jié)合能顯著影響藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)一、注射部位的吸收各種注射劑中藥物的釋放速率按以下次序排列：水溶液>水混懸液>油溶液>O/W型乳劑>W/O型乳劑>油混懸液。油為溶劑的注射劑注射后，溶劑與組織液不相溶，在注射部位形成儲(chǔ)庫(kù)。藥物的溶解度與脂水分配系數(shù)影響藥物從油相向水性組織液的分配過程，從而影響藥物的吸收。混懸型注射劑中藥物的結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小等因素影響藥物吸收的快慢，助懸劑增加黏度，延緩藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收大綱要求：1.肺部吸收的特點(diǎn)2.影響肺部藥物吸收的因素知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收吸入給藥能產(chǎn)生局部或全身治療作用，劑型有吸入氣霧劑、供霧化用的液體制劑和吸入粉霧劑等。呼吸道的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，藥物到達(dá)作用或吸收部位的影響因素較多。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收（一）呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理人體的呼吸器官由鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管及肺泡囊組成。肺泡腔是氣體交換和藥物吸收的部位。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過效應(yīng)的影響。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收（二）影響肺部藥物吸收的因素1.生理因素①上呼吸道氣管壁上的纖毛運(yùn)動(dòng)可使停留在該部位的異物在幾小時(shí)內(nèi)被排出。呼吸道越往下，纖毛運(yùn)動(dòng)越弱。在無(wú)纖毛的肺泡，粒子停留時(shí)間可達(dá)24小時(shí)以上。藥物到達(dá)肺深部的比例越大，被纖毛運(yùn)動(dòng)清除的量越小。病理狀況下上呼吸道的黏液分泌、纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，使粒子的停留時(shí)間延長(zhǎng)。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收②呼吸道的直徑影響藥物粒子到達(dá)的部位。藥物粒子向肺深部運(yùn)動(dòng)中，隨著支氣管分支增加，易因撞擊等原因而被截留。支氣管病變的患者，腔道往往較正常人窄，更易截留藥物。不同治療目的的藥物，要求達(dá)到不同部位。支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)激素類治療哮喘的藥物，要求到達(dá)下呼吸道。一些抗生素藥物，如頭孢類抗生素和抗病毒藥如利巴韋林，希望在上呼吸道感染部位停留。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收③呼吸道黏膜中的代謝酶，如磷酸酯酶和肽酶。藥物可能在肺部上皮組織被代謝，從而失去活性，因而酶代謝亦是肺部藥物吸收的屏障因素之一④此外，患者對(duì)吸入性藥物噴霧藥械的使用方法，不能熟練使用氣霧劑的患者，比如閥門的撳壓與吸氣不同步，藥物大部分停留在咽喉部。一般快而短的吸氣使藥物粒子停留在氣管部位，而細(xì)而長(zhǎng)的吸氣可使藥物到達(dá)深部如肺泡等部位。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收2．藥物的理化性質(zhì)①呼吸道上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物的脂溶性（脂水分配系數(shù)）影響藥物的吸收。②小分子藥物吸收快，大分子藥物吸收相對(duì)慢。分子量小于1000時(shí)，分子量對(duì)吸收速率的影響不明顯。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收③肺部給藥時(shí)，藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位，大于10mm的粒子沉積于氣管中，2~10mm的粒子可到達(dá)支氣管與細(xì)支氣管，2-3mm的粒子可到達(dá)肺泡。粒徑太小的粒子不能停留在呼吸道，容易通過呼氣排出。④藥物的吸濕性影響粉末吸入劑的吸收，吸濕性強(qiáng)的藥物，在呼吸道運(yùn)行時(shí)由于環(huán)境的濕度，使它易在上呼吸道截留。知識(shí)點(diǎn)二、肺部吸收3．制劑因素制劑的處方組成、吸入裝置的結(jié)構(gòu)影響藥物霧?；蛄Ｗ哟笮『托再|(zhì)、粒子的噴出速度等，因而影響藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收大綱要求：1.鼻腔黏膜的生理環(huán)境與影響藥物吸收的因素2.口腔黏膜的生理環(huán)境與影響藥物吸收的因素3.眼部的生理環(huán)境與影響藥物吸收的因素知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收一、鼻腔給藥（一）鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面分布著一層具纖毛的柱狀上皮細(xì)胞，藥物滲透性能高，吸收快。鼻腔表面覆蓋著一層黏液，在纖毛的擺動(dòng)作用下，黏液逐漸向鼻腔后方運(yùn)動(dòng)，最終或通過鼻咽管被吞咽進(jìn)入胃部，或被排除出體外，起到清除異物和保護(hù)機(jī)體的作用。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收不溶性粒子可能被纖毛運(yùn)動(dòng)清除。以溶解狀態(tài)存在的藥物，能迅速通過黏膜表面被鼻腔吸收進(jìn)入體循環(huán)。成人鼻腔分泌物的正常pH為5.5-6.5，含有多種酶類。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收（二）影響鼻黏膜吸收的因素1.生理因素鼻黏膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種吸收途徑。其中以脂質(zhì)途徑為主，但許多親水性藥物或離子型藥物可從水性孔道吸收。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收鼻黏膜極薄而且毛細(xì)血管豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首過效應(yīng)及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經(jīng)鼻黏膜給藥，生物利用度與靜脈給藥相當(dāng)。但鼻腔的血液循環(huán)和分泌機(jī)制對(duì)外界影響如外界溫度、濕度變化或病理狀況均很敏感，如鼻腔息肉、慢性鼻炎引起的鼻甲肥大能夠降低鼻腔吸收，萎縮性鼻炎、嚴(yán)重血管舒縮性鼻炎、過敏性鼻炎、感冒也能降低鼻腔吸收。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收鼻黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)的清除作用可能縮短藥物在鼻腔吸收部位的滯留時(shí)間，影響藥物的生物利用度。有些藥物對(duì)鼻黏膜纖毛具有嚴(yán)重毒性，對(duì)纖毛運(yùn)動(dòng)有不可逆的抑制作用。防腐劑和吸收促進(jìn)劑如去氧膽酸鈉也可影響纖毛的正常運(yùn)動(dòng)。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收2.劑型因素鼻黏膜給藥采用溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑以及吸入劑等，發(fā)揮局部或全身治療作用。鼻腔氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔中的彌散度和分布面較廣泛，療效一般優(yōu)于其他劑型。溶液劑在鼻腔中擴(kuò)散速度較快，分布面積較大，藥效也優(yōu)于其他液體藥劑。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收混懸劑的作用與其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置與時(shí)間有關(guān)。大于50um的粒子一進(jìn)入鼻腔即沉積，不能達(dá)到鼻黏膜主要吸收部位，小于2um的粒子又可能被氣流帶入肺部。凝膠劑和生物黏附性微球因黏性較大，能降低鼻腔纖毛的清除作用，延長(zhǎng)與鼻黏膜接觸時(shí)間，改善藥物的吸收。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收吸收促進(jìn)劑可增加多肽蛋白質(zhì)類藥物的鼻黏膜穿透作用。良好的鼻黏膜吸收促進(jìn)劑應(yīng)該對(duì)鼻黏膜刺激性小、促進(jìn)作用強(qiáng)、對(duì)鼻纖毛功能影響小、無(wú)毒副作用。表面活性劑和膽酸鹽能夠增大藥物的鼻黏膜滲透能力。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收二、口腔黏膜給藥（一）口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理口腔黏膜給藥可發(fā)揮局部或全身治療作用，口腔黏膜吸收能夠避免胃腸道中的酶解和酸解作用，也可避開肝臟的首過效應(yīng)。局部作用劑型多為溶液型或混懸型漱口劑、氣霧劑、膜劑，全身作用常采用舌下片、黏附片、貼片等劑型。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收（二）影響口腔黏膜吸收的因素口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)具有分布區(qū)域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同?？谇火つぷ鳛槿碛盟幫緩街饕割a黏膜吸收和舌下黏膜吸收。頰黏膜和舌下黏膜上皮血流量較大，有利于藥物全身吸收。許多口服首過效應(yīng)強(qiáng)或在胃腸道中易降解的藥物，如甾體激素和硝酸甘油舌下給藥能顯著提高生物利用度。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收舌下給藥的主要缺點(diǎn)是易受唾液沖洗作用影響，保留時(shí)間短。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜受口腔中唾液沖洗作用影響小，保持時(shí)間長(zhǎng)，有利于多肽、蛋白質(zhì)類藥物吸收，有利于控釋制劑的釋放。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收藥物可以通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間兩種途徑透過口腔黏膜。親脂性藥物分配系數(shù)大，膜滲透系數(shù)較高，透過脂質(zhì)膜吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數(shù)小，只能通過細(xì)胞間親水性孔道，滲透速度較低，吸收較慢。頰黏膜滲透性能相對(duì)較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑，常用的吸收促進(jìn)劑有：金屬離子螯合劑，脂肪酸，膽酸鹽，表面活性劑等。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收三、眼部給藥眼部給藥主要用于發(fā)揮局部治療作用，如縮瞳、散瞳、降低眼壓、抗感染。常用制劑有各類滅菌的水溶液、水混懸液、油溶液、油混懸液、眼膏和眼用膜劑等。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收（一）眼部藥物吸收途徑1.角膜滲透眼局部用藥的有效吸收途徑，藥物主要被局部血管網(wǎng)攝取，發(fā)揮局部作用。2.結(jié)膜滲透藥物經(jīng)結(jié)膜吸收，并經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)運(yùn)至眼球后部，球結(jié)膜和鞏膜的滲透性能比角膜強(qiáng)，藥物在吸收過程中可經(jīng)結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入體循環(huán)。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收（二）影響眼部吸收的因素1.角膜的通透性大多數(shù)眼用藥物，需要透過角膜進(jìn)入房水發(fā)揮作用。角膜組織類似脂質(zhì)-水-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收角膜上皮對(duì)于大多數(shù)親水性藥物是擴(kuò)散限速屏障，親脂性很高的藥物又難以透過實(shí)質(zhì)層，因此藥物分子需具有適宜的親水親油性才容易透過角膜。角膜上皮層是一個(gè)有效的屏障，損傷的角膜使得藥物通透性增大，可能造成局部過高濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收2.制劑角膜前流失眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素。滴眼劑滴眼后只有一部分藥物能透過角膜進(jìn)入眼內(nèi)部。液體劑型滴入結(jié)膜囊中保留時(shí)間為4-10分鐘。降低藥物流失方法有增加制劑黏度，減少給藥體積和應(yīng)用軟膏、膜劑等劑型。應(yīng)用甲基纖維素和聚乙烯醇等親水性高分子材料增加水溶液黏度，可以延長(zhǎng)保留時(shí)間，減少流失。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收混懸型滴眼劑中的藥物微粒在結(jié)膜囊內(nèi)，能不斷地溶解提供藥物透入角膜，因而能夠產(chǎn)生較高的藥物濃度?；鞈乙褐械牧Ｗ哟笮∈怯绊懰幬镂盏闹匾蛩?，粒度過大可引起眼部刺激、流淚、藥物易于流失。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收眼膏和膜劑與角膜接觸時(shí)間都比水溶液長(zhǎng)，作用也延長(zhǎng)。眼膏可能的缺點(diǎn)是，如果藥物在油脂性基質(zhì)中的溶解度大于角膜上皮層，藥物就不容易進(jìn)入角膜內(nèi)，另外油脂性基質(zhì)不易與淚液混合，因而妨礙藥物的吸收。一般眼膏的吸收慢于水溶液及水混懸液。眼用膜劑在結(jié)膜囊內(nèi)被淚液緩慢溶解，形成黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延長(zhǎng)接觸時(shí)間，維持較長(zhǎng)的藥效。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收3.藥物理化性質(zhì)脂溶性藥物容易經(jīng)角膜滲透吸收，親水性藥物及多肽蛋白質(zhì)類藥物不易通過角膜，因而主要通過結(jié)膜途徑吸收。親水性藥物的滲透系數(shù)與其分子量相關(guān)，分子量增大，滲透系數(shù)降低。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收4.制劑的pH和滲透壓眼用藥物大多是有機(jī)弱堿形成的水溶性鹽，pH常調(diào)節(jié)至弱酸性，滴入結(jié)膜囊中有可能刺激淚液分泌，造成藥物流失。如為了提高藥物的分子型濃度和增加角膜滲透速度，弱堿性藥物滴眼劑的pH應(yīng)適當(dāng)調(diào)高。滴眼液pH在中性時(shí)刺激性小，淚液分泌少，所以不論解離型或分子型藥物，在pH中性附近吸收都增加。知識(shí)點(diǎn)三、黏膜吸收正常眼能耐受相當(dāng)于0.8%-1.2%NaCl溶液的滲透壓。高滲溶液容易導(dǎo)致淚液分泌增加，從而使藥物損失的比例提高，影響其生物利用度。等滲和低滲溶液對(duì)流淚無(wú)明顯影響，但低滲溶液易引發(fā)角膜組織膨脹而引起疼痛。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收大綱要求：1.皮膚吸收的特點(diǎn)2.影響藥物經(jīng)皮滲透吸收的因素知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收皮膚給藥常用于皮膚疾患的治療或起保護(hù)皮膚的作用。大部分藥物經(jīng)皮滲透速度很小，只能起到皮膚局部的治療作用。當(dāng)藥物治療劑量小，經(jīng)皮滲透速度大時(shí)，有可能產(chǎn)生全身治療作用或副作用。皮膚給藥無(wú)論起局部還是作為全身給藥的途徑，藥物均需通過皮膚外層的屏障進(jìn)入皮膚。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收（一）皮膚結(jié)構(gòu)與生理1.皮膚的結(jié)構(gòu)皮膚由表皮、真皮和皮下組織組成。表皮由內(nèi)向外可分為基底層、棘層、顆粒層、透明層和角質(zhì)層，最外層的角質(zhì)層是由死亡的角化細(xì)胞組成，約為12-20層。角質(zhì)層細(xì)胞富含類脂，是皮膚屏障的主要所在部位。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收表皮中除角質(zhì)層外，其他四層合稱為活性表皮，厚度為50-100mm?；钚员砥ぶ泻忻?，能降解通過皮膚的藥物。表皮下方為真皮，由結(jié)締組織構(gòu)成，毛發(fā)、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮膚附屬器存在于其中，并有豐富的血管和神經(jīng)。真皮的上部存在毛細(xì)血管系統(tǒng)，藥物滲透到達(dá)真皮會(huì)很快地被吸收。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收2.藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收藥物滲透通過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)的主要途徑是通過角質(zhì)層和活性表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，即表皮途徑。藥物可以穿過角質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮，也可以通過角質(zhì)層細(xì)胞間隙到達(dá)活性表皮。由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，藥物分子主要由細(xì)胞間隙擴(kuò)散通過角質(zhì)層。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收皮膚的附屬器毛囊、皮脂腺和汗腺是藥物通過皮膚的另一條途徑。藥物通過皮膚附屬器的速度比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積約為0.1%，因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。離子型藥物及水溶性大分子藥物難以通過富含類脂的角質(zhì)層，則附屬器途徑顯得重要。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收（二）影響藥物經(jīng)皮滲透的因素1.生理因素皮膚的滲透性存在著個(gè)體差異，年齡、性別、用藥部位和皮膚的狀態(tài)都可能引起皮膚滲透性的差異。不同個(gè)體相同解剖部位、同一個(gè)體不同身體部位的滲透性均有差異，這種滲透性的差異主要是由于角質(zhì)層厚度及附屬器密度不同引起。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收身體各部位皮膚滲透性的大小為陰囊>耳后>腋窩區(qū)>頭皮>手臂>腿部>胸部。當(dāng)皮膚上覆蓋薄膜或軟膏，妨礙水分蒸發(fā)，汗在皮膚內(nèi)積蓄，使角質(zhì)層水化。水化的角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收活性表皮內(nèi)存在代謝酶，能代謝經(jīng)滲透通過皮膚的藥物?？珊铣蓾B透速率大的前體藥物增加滲透速率。藥物在經(jīng)皮吸收過程中可能與角質(zhì)層的角蛋白發(fā)生結(jié)合或吸附，或者親脂性藥物溶解在角質(zhì)層內(nèi)形成高濃度，這些因素都可能引起藥物在皮膚內(nèi)產(chǎn)生蓄積。蓄積作用有利于皮膚疾病的治療。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收皮膚破損或燙傷時(shí)，角質(zhì)層破壞，藥物易滲透皮膚，大面積燒傷患者的局部用藥應(yīng)考慮藥物吸收后的全身反應(yīng)。皮膚病變時(shí)，如牛皮癬、濕疹及一些皮膚炎癥都會(huì)引起皮膚滲透性的改變。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收2.劑型因素脂溶性大的藥物，即脂水分配系數(shù)大的藥物容易分配進(jìn)入角質(zhì)層，因而透皮速率大；藥物分子體積大，通過角質(zhì)層的擴(kuò)散系數(shù)??；低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過皮膚；分子型藥物容易滲透通過皮膚，而離子型藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層困難，其透皮速率小。知識(shí)點(diǎn)四、皮膚吸收劑型能影響藥物的釋放性能，藥物從給藥系統(tǒng)中容易釋放，則有利于藥物的經(jīng)皮滲透。不同劑型或同一劑型不同的處方組成，藥物的透皮速率可能有很大的不同。第四節(jié)、藥物的分布、代謝和排泄知識(shí)點(diǎn)一、藥物分布知識(shí)點(diǎn)二、藥物代謝知識(shí)點(diǎn)三、藥物排泄知識(shí)點(diǎn)一、藥物分布大綱要求：1.藥物的分布及其影響因素2.藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)3.血腦屏障及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制4.胎盤屏障及胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制知識(shí)點(diǎn)一、藥物分布藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織的過程。藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。藥物向組織的分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。知識(shí)點(diǎn)一、藥物分布（一）、影響分布的因素分為藥物的理化因素及機(jī)體的生理學(xué)、解剖學(xué)因素1．藥物與組織的親和力藥物的脂溶性、分子量、解離度、結(jié)構(gòu)式以及與蛋白質(zhì)結(jié)合能力等理化性質(zhì)顯著影響藥物的體內(nèi)分布。藥物分布可逆，當(dāng)藥物與組織的親和性很強(qiáng)時(shí)，藥物從該組織中返回血液循環(huán)的速度比進(jìn)入該組織的速度慢，連續(xù)應(yīng)用時(shí)該組織中的藥物濃度逐漸升高，這種現(xiàn)象稱為蓄積。知識(shí)點(diǎn)一、藥物分布2.血液循環(huán)系統(tǒng)血液循環(huán)好、血流量大的器官與組織，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度快，轉(zhuǎn)運(yùn)量大，反之藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢，轉(zhuǎn)運(yùn)量小。毛細(xì)血管壁是具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，大多數(shù)藥物通過被動(dòng)擴(kuò)散透過毛細(xì)血管壁