病理生理學 應激

第六章應激一、應激的概念第一節(jié)概述應激（stress),

物理學上稱應力，指作用于物體引起物體變形的單位面積的力。

目前認為，應激是機體在受到內(nèi)外環(huán)境因素及社會、心理因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身性適應反應，也稱應激反應（stressresponse)。根據(jù)對機體影響的程度分為：①生理性應激：指應激原不十分強烈且作用時間較短的應激，是機體對輕度和短暫的內(nèi)外環(huán)境變化及社會心理刺激的一種重要防御適應反應(如體育競賽、職業(yè)競爭、考試等)。②病理性應激：指應激原強烈且作用時間持久的應激（如休克、大面積燒傷、過度焦慮、事業(yè)重挫和喪失親人等）。

根據(jù)應激原的性質(zhì)分為：①軀體應激（physicalstress）：由理化因素和生物因素引起。②心理應激（psychologicalstress）：由心理、社會因素引起。

人類應激反應表現(xiàn)在分子、細胞、整體乃至精神等多個水平，體現(xiàn)了生物、心理、社會的整體模式。應激屬于雙刃劍，既抗損傷又能致病。應激經(jīng)歷了從整體到細胞分子水平，從軀體應激到心理應激的研究過程。

WalterCannon(1871～1945)——美國生理心理學家20世紀20~30年代，

Cannon等從動物實驗來研究應激時交感神經(jīng)的興奮，提出高等生物在緊急狀態(tài)下依靠交感神經(jīng)興奮來維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。他稱之為緊急反應（emergencereaction），其代表作有：CannonW:Science，78（2012）：43-48，1933

HansSelye（1907~1982）

——加拿大生理學家20世紀30~40年代，HansSelye研究了實驗動物在創(chuàng)傷、寒冷、高熱及毒物等作用下的變化，指出下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)反應是應激的主要特征，并提出了應激的非特異性反應學說。其代表作有：SelyeH:Nature,138:32,1936.凡能引起應激反應的各種刺激因素稱為應激原。種類：

1.外環(huán)境因素

2.內(nèi)環(huán)境因素

3.心理、社會因素高熱、寒冷、射線、噪聲、強光、低氧、病原微生物及化學毒物等

貧血、休克、器官功能衰竭及酸堿平衡紊亂等

二、應激原（stressor）緊張的工作、不良人際關系、離婚、喪偶、憤怒、恐懼、焦慮等1976年,美國華盛頓大學醫(yī)院精神病專家Holmes等通過對5000多人進行社會調(diào)查和實驗所得資料編制了社會再適應評定量表。LCU—lifechangeunits

(生活變化單位）心理應激與疾病的關系

應激反應強度不單決定于應激原的強度，還與個體對應激情境的認知與評估、心理應對方法、既往適應經(jīng)驗、個性、社會支持等因素有關。第二節(jié)應激的機制一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應與一般適應綜合征二、急性期反應三、細胞反應

一、神經(jīng)內(nèi)分泌反應與一般適應綜合征（一）藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生快速反應

1.中樞整合部位主要位于腦橋藍斑

；

2.中樞效應主要是引起興奮、警覺、緊張、焦慮等情緒反應；

3.外周效應主要表現(xiàn)為血漿中兒茶酚胺濃度的迅速升高。杏仁復合體、海馬、邊緣皮質(zhì)、新皮質(zhì)脊髓側角調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力

主要中樞整合部位中樞效應：引起興奮、警覺、緊張、焦慮等情緒反應

應激時藍斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮去甲腎上腺素（交感神經(jīng)末梢）腎上腺素（腎上腺髓質(zhì)）血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)物質(zhì)代謝血液黏滯度增高心肌收縮性加強,心率增快，外周阻力增加，血液重分布支氣管擴張機體代謝率增強外周效應：兒茶酚胺的升高及其意義①刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和警覺②提高心輸出量和血壓③改善肺泡通氣，提高氧供④保證心、腦和骨骼肌的血供⑤增加能量供給⑥影響其他激素的分泌適應代償意義對機體的不利影響(1)緊張、焦慮、抑郁、憤怒等情緒反應；(2)腹腔內(nèi)臟器官缺血；(3)外周小血管的長期收縮導致血壓升高；(4)血液黏滯度增高，促進血栓形成；⑸心肌耗氧量增加。（二）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）強烈興奮1.結構基礎：下丘腦的室旁核（PVN）、腺垂體、腎上腺皮質(zhì)；2.下丘腦室旁核釋放的CRH產(chǎn)生明顯的中樞效應；3.HPA軸興奮的外周效應主要由糖皮質(zhì)激素（GC）引起。HPA結構基礎室旁核外周效應

應激GC↑CRH↑ACTH↑中樞效應

正常：25~37mg/d應激：≥100mg/d抑郁、焦慮及厭食等情緒行為改變

基本效應Morris水迷宮測量分析系統(tǒng)

GC升高的適應代償意義①促進血糖升高②保證脂肪動員③提高心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性④穩(wěn)定溶酶體膜⑤抑制促炎介質(zhì)的生成和釋放允許作用(1)抑制免疫反應(2)抑制生長發(fā)育

(3)抑制性腺軸

(4)抑制甲狀腺軸

(5)行為改變慢性應激后多種細胞因子及炎癥介質(zhì)生成減少，免疫力下降，易并發(fā)感染。

GC可抑制TRH及TSH的分泌，并阻礙T4在外周轉化為活性更強的T3。

GC促性腺素釋放激素(GnRH)、黃體生成素(LH)的分泌減少，性細胞對上述激素產(chǎn)生抵抗性功能減退，月經(jīng)不調(diào)或停經(jīng)，哺乳期婦女泌乳減少等

GC持續(xù)增高對機體的不利影響抑郁癥、異食癖及自殺傾向

CRH生長激素分泌減少GC靶細胞對胰島素樣生長因子(ICG-1)產(chǎn)生抵抗生長發(fā)育遲緩，傷口愈合不良等腦橋藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元

下丘腦室旁核神經(jīng)元上的α-腎上腺素能受體

CRH釋放增多

啟動HPA軸GC分泌增多提高心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性（三）其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化應激時其他激素變化及其適應代償意義

（四）全身適應綜合征

（generaladaptationsyndrome,GAS）

由HansSelye于30年代提出。指由各種有害因素引起，以神經(jīng)內(nèi)分泌變化為主要特征，具有一定適應代償意義，并導致機體多方面紊亂和損害的非特異反應，又稱全身適應綜合征。所涉及的關鍵器官是腎上腺。警覺期(alarmstage)

抵抗期(resistancestage)衰竭期(exhaustionstage)（1）機體防御機制快速動員,持續(xù)時間短（2）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮為主(1)糖皮質(zhì)激素分泌增多為主

(2)增強機體的抗損傷作用

(3)免疫系統(tǒng)開始受到抑制（1）雖腎上腺皮質(zhì)激素增高，但GC受體數(shù)量和親和力均下降（2）內(nèi)環(huán)境失調(diào)，出現(xiàn)器官衰竭GAS是對應激反應的經(jīng)典描述，體現(xiàn)了應激反應的全身性及非特異性；其主要理論基礎是應激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應；GAS對于應激的描述尚不夠全面，有待補充完善。二、急性期反應（acutephaseresponse,APR）急性期反應蛋白（acutephaseprotein,APP）負急性期反應蛋白感染、炎癥、創(chuàng)傷、燒傷、手術等應激原均能引起人和動物血清中某些蛋白質(zhì)迅速升高，這種反應稱為急性期反應．白蛋白，前白蛋白，運鐵蛋白等分泌型蛋白幾種重要的急性期反應蛋白1.抑制蛋白酶活化2.清除異物和壞死組織3.抑制自由基產(chǎn)生4.其他作用CRP

α1抗胰蛋白酶，α1抗糜蛋白酶及α2巨球蛋白等

APP的生物學功能抗體樣調(diào)理作用激活補體經(jīng)典途徑促進吞噬細胞功能抑制血小板磷脂酶，減少其炎癥介質(zhì)的釋放在損傷的6~8小時內(nèi)，血清CRP量迅速升高，在48～72小時達高峰C－反應蛋白（C-reactiveprotein,CRP）1.抑制蛋白酶活化2.清除異物和壞死組織3.抑制自由基產(chǎn)生4.其他作用銅藍蛋白

血清淀粉樣蛋白A、纖維連接蛋白

APP的生物學功能三、細胞反應（一）熱休克反應與熱休克蛋白（二）冷休克反應與冷休克蛋白（三）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（四）基因毒應激（一）熱休克反應

（heatshockresponse,HSR)

1962年，Ritossa首先發(fā)現(xiàn)當果蠅暴露于熱環(huán)境后，其唾液腺多絲染色體上某些部位出現(xiàn)膨突（puff），提示這些區(qū)域中某些基因的轉錄被激活。

熱休克蛋白

（heatshockproteins,HSPs）

在高溫（熱休克）或其他應激原作用下細胞所誘導生成或合成增加的一組蛋白質(zhì)，又稱應激蛋白(stressproteins,SPs)熱休克蛋白的分類與功能（1）應激原的多樣性（2）存在的廣泛性（3）結構的保守性HSPs的生物學特點HSP的誘導因素NCATP酶結構域基質(zhì)識別結構域傾向于與蛋白質(zhì)的疏水基團結合HSPs的生物學功能幫助蛋白質(zhì)的折疊(folding)、移位(translocation)、復性(renaturation)

和降解(degradation)等。分子伴侶(molecularchaperone)功能：HSEHSPsHSP90HSP70StressorHSF1othersGAAnnTTC

應激時HSP基因誘導表達的調(diào)控機制冷刺激引起的細胞應激反應，稱為冷休克反應（coldshockresponse）或冷應激（coldstress）。細胞在中度冷應激過程中（在哺乳動物通常指25～33℃）所誘導表達的一類蛋白質(zhì)稱冷休克蛋白（coldshockproteins，CSPs），包括CIRP，RBM3和KIAA0058等。（二）冷休克反應與冷休克蛋白指導臨床低溫治療：心臟外科手術中的低溫灌流移植器官的低溫貯藏腦外傷的低溫治療研究意義第三節(jié)代謝和功能變化一、代謝變化分解增加合成減少代謝率明顯升高應激原交感－腎上腺髓質(zhì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)胰島素分泌↓促糖異生促蛋白分解兒茶酚胺↑

糖皮質(zhì)激素

胰高血糖素↑生長激素↑糖原分解↑葡萄糖利用↓脂肪分解↑負氮平衡血糖增高血漿脂肪酸及酮體↑應激時糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝變化應激性糖尿應激性高血糖應激時,由于兒茶酚胺、胰高血糖素、生長激素和GC等促進糖原分解和糖原異生的激素分泌增多和胰島素分泌相對不足引起的高血糖。創(chuàng)傷性糖尿病胰島功能受損或機體組織細胞對胰島素敏感性降低心血管系統(tǒng)主要由交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)介導：

心率↑，心肌收縮力↑，CO↑，

BP↑，血液重分布保證心、腦血液供應心肌缺血、心率失常二、功能變化消化系統(tǒng)典型變化：食欲減退部分病例：食欲增加應激性潰瘍血液系統(tǒng)

急性應激：PT↑、WBC↑、凝血因子↑

慢性應激：貧血免疫系統(tǒng)

機體免疫系統(tǒng)的功能受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)急性應激非特異性免疫反應增強慢性應激機體免疫功能的抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素對免疫功能的影響內(nèi)分泌系統(tǒng)

1.生長發(fā)育遲緩慢性應激：CRH→GH受抑

GC→靶組織對IGF-1產(chǎn)生抵抗性

GC→抑制甲狀腺軸2.性腺軸受抑第四節(jié)應激與疾病應激性疾病:

由應激直接引起的疾病應激相關性疾病:

在應激狀態(tài)下加重或加速發(fā)展的疾病一、應激性潰瘍(stressulcer)

1.概念指在嚴重創(chuàng)傷、感染、休克、腦血管意外等應激狀態(tài)下出現(xiàn)的胃、十二指腸黏膜的糜爛、淺潰瘍、出血。

發(fā)病率>80%；應激性潰瘍患者中發(fā)生出血者為30%~40%；大出血者死亡率>50%

胃鏡圖片——急性胃黏膜病變1.黏膜缺血（基本條件）胃腸黏膜缺血上皮細胞能量不足,碳酸氫鹽和黏液不足胃黏膜屏障破壞胃酸從胃腔順濃度進入黏膜黏膜血流量減少，不能及時將胃酸運走胃酸積聚在黏膜損傷發(fā)生機制2.GC分泌增多抑制胃黏液的合成和分泌使蛋白質(zhì)的分解增加，合成減少，從而使胃上皮細胞更新減慢，再生能力降低，消弱黏膜屏障功能。3.其他因素②十二指腸中的膽汁酸、溶血卵磷脂、胰酶返流入胃，損傷胃黏膜。①酸中毒時胃腸黏膜細胞中HCO3-減少，對黏膜內(nèi)H+的緩沖能力降低；③胃腸黏膜富含黃嘌呤氧化酶，缺血-再灌注時生成大量氧自由基，損傷胃腸黏膜。二、心身疾病以心理社會因素為主要病因或誘因的軀體疾病稱為心身疾病（